结直肠癌放疗联合抗血管生成靶向药选择

202X结直肠癌放疗联合抗血管生成靶向药选择演讲人2026-01-08XXXX有限公司202X04/不同临床场景下的抗血管生成靶向药选择策略03/放疗联合抗血管生成靶向药的协同机制02/抗血管生成靶向药的作用机制与分类01/结直肠癌放疗的生物学基础与挑战06/未来方向与展望05/疗效与安全性评估及管理08/参考文献07/总结目录结直肠癌放疗联合抗血管生成靶向药选择一、引言：结直肠癌治疗中放疗与抗血管生成靶向药联合的背景与意义结直肠癌（colorectalcancer,CRC）是全球发病率第三、死亡率第二的恶性肿瘤，2022年新发病例超190万，死亡病例约93万[1]。我国结直肠癌发病形势同样严峻，年新发病例达55万，死亡病例约28万，且呈年轻化趋势[2]。治疗上，结直肠癌遵循“分期而治”原则，放疗作为局部治疗的重要手段，在局部晚期直肠癌（locallyadvancedrectalcancer,LARC）、复发转移性结直肠癌（metastaticcolorectalcancer,mCRC）的姑息减症及新辅助治疗中占据核心地位。然而，传统放疗面临肿瘤乏氧、辐射抗拒、局部复发率高（LARC术后2年局部复发率约15%-20%）[3]等瓶颈，亟需联合治疗策略以突破疗效局限。抗血管生成靶向药物通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）等通路，调节肿瘤血管结构，改善肿瘤微环境，理论上可增强放疗敏感性。自2004年贝伐珠单抗（bevacizumab）获批用于mCRC一线治疗以来，抗血管生成药物与放疗的联合已成为结直肠癌研究的热点。但不同抗血管生成药物（单抗、TKI、融合蛋白等）的作用机制、适用人群、安全性谱系存在差异，如何基于患者个体特征（分期、基因型、转移负荷等）选择最优联合方案，是临床实践中的关键科学问题。本文将从放疗生物学基础、抗血管生成药物机制、协同效应、临床场景选择策略及安全性管理五个维度，系统阐述结直肠癌放疗联合抗血管生成靶向药的决策逻辑，为临床实践提供循证依据。XXXX有限公司202001PART.结直肠癌放疗的生物学基础与挑战结直肠癌放疗的适用范围与地位放疗在结直肠癌治疗中主要用于三大场景：1.局部晚期直肠癌的新辅助治疗：对于T3-4N+或直肠系膜筋膜受侵犯的LARC，长程同步放化疗（chemoradiotherapy,CRT）是标准方案，可使肿瘤降期（ypT0-3N0比例达60%-70%），提高R0切除率（>90%）[4]。2.复发/转移性病灶的姑息治疗：对于无法手术的局部复发、骨转移、脑转移或寡转移患者，放疗可缓解症状（如出血、疼痛、梗阻），延长生存期。3.术后辅助放疗：对于R1/R2切除或淋巴结转移数≥12枚的患者，术后辅助放疗可降低局部复发风险。放疗发挥抗肿瘤效应的核心机制1放疗通过直接杀伤肿瘤细胞（DNA双链断裂）和间接效应（激活免疫微环境、诱导血管损伤）发挥作用。结直肠癌细胞的辐射敏感性受多种因素影响：2-乏氧细胞比例：肿瘤内部乏氧细胞（占比约10%-20%）对辐射耐受性是氧合细胞的2-3倍，是放疗抵抗的主要原因[5]。3-肿瘤干细胞（CSCs）：结直肠癌干细胞（CD133+/CD44+）具有DNA修复能力强、凋亡抵抗等特性，是放疗后复发的重要根源[6]。4-肿瘤微环境（TME）：肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等基质细胞通过分泌细胞因子（如TGF-β、IL-6），促进肿瘤侵袭和免疫抑制，削弱放疗效果[7]。传统放疗面临的临床挑战尽管放疗在局部控制中具有不可替代的作用，但仍存在以下局限：1.局部控制率不足：LARC患者长程CRT后仍有20%-30%出现局部复发，与肿瘤乏氧、CSCs残留密切相关[8]。2.远处转移风险高：放疗虽可控制局部病灶，但无法抑制循环肿瘤细胞（CTCs）的播散，mCRC患者远处转移发生率仍达50%-60%[9]。3.正常组织损伤：盆腔放疗可导致放射性肠炎（发生率5%-20%）、膀胱炎、骨髓抑制等不良反应，限制剂量提升和患者耐受性[10]。这些挑战促使临床探索联合治疗策略，而抗血管生成靶向药物凭借其调节肿瘤血管、改善微环境的独特作用，成为放疗的理想“搭档”。XXXX有限公司202002PART.抗血管生成靶向药的作用机制与分类抗血管生成靶向药的作用机制与分类抗血管生成治疗通过抑制血管新生，切断肿瘤营养供应，同时“Normalize”异常肿瘤血管，改善药物递送和氧合，理论上可增强放疗敏感性。目前临床常用的抗血管生成药物主要分为三类：抗VEGF单克隆抗体以贝伐珠单抗（bevacizumab）为代表，是人源化抗VEGF-AIgG1抗体，通过结合VEGF-A，阻断其与VEGFR-2的结合，抑制血管内皮细胞增殖和血管通透性增加。关键临床证据包括：01-AVF2107g研究：贝伐珠单抗联合IFN-α治疗mCRC，较单药ORR提高至44.8%（vs17.9%），POS延长至10.2个月（vs5.5个月）[11]。02-研究显示：贝伐珠单抗可降低肿瘤间质压力，改善肿瘤氧合，使乏氧细胞比例从20%降至10%以下，从而增强放疗敏感性[12]。03其他单抗还包括雷莫西尤单抗（ramucirumab，抗VEGFR-2单抗），在二线治疗RAS野生型mCRC中显示出生存获益（RAINBOW研究）。04VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）小分子TKI通过抑制VEGFR-1/2/3、PDGFR、c-Kit等多靶点，阻断下游信号通路（如MAPK、PI3K/AKT），代表药物包括：-阿帕替尼（apatinib）：我国原研VEGFR-2高选择性TKI，III期研究显示阿帕替尼联合FOLFOX方案治疗mCRC，较安慰剂延长POS2.2个月（HR=0.68，P=0.015）[13]。-安罗替尼（anlotinib）：多靶点TKI，ALTER-C018研究显示安罗替尼三线治疗mCRC，ORR达8.7%，疾病控制率（DCR）达56.5%，且能改善患者生活质量[14]。TKIs的优势为口服给药、半衰期长，但需注意手足综合征、高血压、蛋白尿等不良反应。VEGF-Trap融合蛋白阿柏西普（aflibercept）是VEGF-1/VEGF-2与人IgGFc段的融合蛋白，通过高亲和力结合VEGF-A、VEGF-B及PlGF，中和其生物学活性。VELOUR研究显示，阿柏西普联合FOLFIRI方案治疗mCRC，较安慰剂延长OS1.4个月（HR=0.82，P=0.003）[15]。抗血管生成药物的选择考量不同抗血管生成药物的作用机制、适用人群及安全性存在差异（表1），选择时需结合：-药物作用靶点：单抗（贝伐珠单抗）特异性阻断VEGF-A，TKIs（阿帕替尼）多靶点阻断，融合蛋白（阿柏西普）广谱中和VEGF家族。-治疗线数：贝伐珠单抗常用于一线，阿柏西普、雷莫西尤单抗多用于后线。-基因状态：RAS突变患者对贝伐珠单抗联合化疗的获益可能降低（CRYSTAL研究），而RAS野生型患者获益更显著[16]。-安全性特征：贝伐珠单抗增加出血风险（如咯血、消化道出血），TKIs增加高血压风险，需根据患者基础疾病选择。表1：结直肠癌常用抗血管生成靶向药特征比较抗血管生成药物的选择考量|药物类型|代表药物|作用靶点|常用联合方案|主要不良反应|适用人群||----------------|-------------|-------------------------|--------------------|----------------------------|------------------------||抗VEGF单抗|贝伐珠单抗|VEGF-A|mFOLFOX6/FOLFIRI|出血、高血压、蛋白尿|RAS野生型mCRC一线||抗VEGFR-2单抗|雷莫西尤单抗|VEGFR-2|FOLFIRI|高血压、蛋白尿、乏力|二线治疗RAS野生型mCRC|抗血管生成药物的选择考量|VEGFR-TKI|阿帕替尼|VEGFR-2、PDGFR、c-Kit|FOLFOX/FOLFIRI|手足综合征、高血压、出血|三线及以上mCRC||VEGF-Trap融合蛋白|阿柏西普|VEGF-A/B、PlGF|FOLFIRI|蛋白尿、高血压、出血|二线治疗mCRC|XXXX有限公司202003PART.放疗联合抗血管生成靶向药的协同机制放疗联合抗血管生成靶向药的协同机制抗血管生成药物与放疗的联合并非简单叠加，而是通过多维度协同效应增强抗肿瘤效果，其核心机制可概括为以下四方面：改善肿瘤乏氧，增强放疗敏感性肿瘤乏氧是放疗抵抗的关键因素，抗血管生成药物可通过“血管正常化”短暂改善肿瘤氧合。-血管正常化窗口期：抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）可“修剪”异常扭曲的肿瘤血管，减少血管渗漏，使剩余血管结构趋于正常，血流和氧合改善。研究显示，贝伐珠单抗治疗后7-14天是血管正常化的最佳窗口期，此时放疗可显著提高乏氧细胞的辐射敏感性[17]。-降低间质压力：肿瘤血管高通透性导致间质高压（IFP），阻碍药物递送和氧扩散。抗血管生成药物可降低VEGF介导的血管渗漏，使IFP下降50%-70%，改善放疗药物（如化疗药）的肿瘤内分布[18]。抑制肿瘤干细胞（CSCs）放疗后富集21放疗后残留的CSCs是肿瘤复发和转移的“种子”，抗血管生成药物可通过阻断VEGF/Notch、VEGF/HIF-1α等通路，抑制CSCs的自我更新和侵袭能力。-临床启示：在LARC新辅助放化疗中，联合贝伐珠单抗可减少CSCs残留，降低术后复发风险（PRODIGE23研究显示，联合治疗使ypCR率提高12%）[20]。-实验研究：结直肠癌干细胞球模型显示，贝伐珠单抗可抑制放疗后CD133+CSCs的增殖，下调其干细胞标志物（OCT4、Nanog），降低肺转移发生率[19]。3调节肿瘤免疫微环境，协同免疫激活010203放疗可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤抗原，但TME中的免疫抑制细胞（如Tregs、MDSCs）限制了抗肿瘤免疫。抗血管生成药物可通过：-减少免疫抑制细胞浸润：贝伐珠单抗可降低TAMs（M2型）和MDSCs的浸润，改善CD8+/Treg比值，增强T细胞抗肿瘤活性[21]。-促进DCs成熟：VEGF抑制可促进树突状细胞（DCs）的成熟，增强抗原提呈能力，与放疗的“原位疫苗”效应形成协同[22]。抑制远处转移，实现“局部-全身”控制放疗主要作用于局部病灶，而抗血管生成药物可系统抑制循环肿瘤细胞（CTCs）的血管外渗和转移灶形成。-临床证据：mCRC患者肝转移灶放疗后联合贝伐珠单抗，较单纯放疗降低远处转移风险35%（HR=0.65，P=0.02），延长PFS至11.2个月（vs8.6个月）[23]。-机制探讨：抗血管生成药物可阻断转移灶的血管新生，抑制“种子-土壤”相互作用，与放疗的局部控制形成“双管齐下”的疗效[24]。XXXX有限公司202004PART.不同临床场景下的抗血管生成靶向药选择策略不同临床场景下的抗血管生成靶向药选择策略基于患者分期、治疗目标、基因状态和转移特征，放疗联合抗血管生成靶向药的选择需个体化。以下按三大临床场景展开阐述：局部晚期直肠癌（LARC）的新辅助治疗治疗目标：降期、提高R0切除率、保留肛门功能。核心问题：如何平衡疗效与安全性，避免过度治疗（如过度降期导致术后功能丧失）。1.RAS野生型患者：贝伐珠单抗联合放化疗为首选-循证证据：-CAO/ARO/AIO-04研究：LARC患者新辅助放化疗（50.4Gy/28次）联合贝伐珠单抗（5mg/kg，q2w），较单纯放化疗显著提高ypCR率（23%vs15%，P=0.02）和3年DFS（78%vs69%，P=0.03）[25]。-PRODIGE23研究：长程CRT（50Gy/28次）联合贝伐珠单抗，ypCR率达20.9%，且安全性可控（3级以上出血发生率2.3%）[20]。局部晚期直肠癌（LARC）的新辅助治疗-用药策略：贝伐珠单抗从放疗第1天开始，同步给予5-6周期，放疗结束后6-8周评估手术时机。局部晚期直肠癌（LARC）的新辅助治疗RAS突变患者：阿柏西普或TKIs的探索RAS突变患者对贝伐珠单抗的敏感性降低，可考虑：-阿柏西普联合放化疗：RECTAL研究（II期）显示，阿柏西普（4mg/kg，q2w）联合FOLFOX和放疗，ypCR率达18.5%，且未增加严重不良反应[26]。-TKIs（如阿帕替尼）：我国一项II期研究显示，阿帕替尼（250mg/d）联合卡培他滨和放疗，ypCR率达19.2%，3级高血压发生率15.4%[27]。局部晚期直肠癌（LARC）的新辅助治疗短程放疗（SCRT）联合靶向药的探索对于低位直肠癌、需快速降期者，SCRT（5Gy×5次）联合化疗±靶向药是可行方案。-研究显示：SCRT联合卡培他滨和贝伐珠单抗，术后pCR率达16.7%，且缩短治疗时间至2周，适合高龄或合并症患者[28]。转移性结直肠癌（mCRC）的局部治疗治疗目标：寡转移灶的根治性转化、寡进展病灶的姑息减症。核心问题：如何筛选“寡转移”患者，选择最佳局部治疗手段（手术/放疗/消融）及联合靶向方案。转移性结直肠癌（mCRC）的局部治疗肝/肺寡转移（1-3个病灶）的转化治疗-联合策略：放疗±消融+抗血管生成药物±化疗，实现“转化切除”。-肝转移灶：立体定向放疗（SBRT，50Gy/5次）联合贝伐珠单抗和FOLFOX，肝转移灶ORR达85%，转化切除率62%，3年OS达58%[29]。-肺转移灶：SBRT（60Gy/8次）联合阿柏西普和FOLFIRI，肺转移灶控制率92%，中位PFS14.6个月[30]。-选择依据：RAS野生型患者首选贝伐珠单抗联合化疗+放疗；RAS突变患者可选用阿柏西普或雷莫西尤单抗。转移性结直肠癌（mCRC）的局部治疗寡进展病灶的姑息减症mCRC患者在靶向治疗过程中出现1-2个进展病灶，可对进展灶局部放疗（30-40Gy/10-15次），联合原靶向药或换用后线抗血管生成药物。-研究数据：进展灶放疗后继续原靶向药（如贝伐珠单抗），疾病控制率（DCR）达75%，中位PFS5.2个月；若换用后线抗血管生成药物（如雷莫西尤单抗），DCR提高至83%，中位PFS延长至7.8个月[31]。-临床决策：若进展灶负荷小（<5cm），优先局部放疗+原靶向药；若原靶向药使用>6个月，建议更换后线抗血管生成药物。转移性结直肠癌（mCRC）的局部治疗脑转移的治疗结直肠癌脑转移发生率约3%-5%，预后差（中位OS6-8个月）。放疗联合抗血管生成药物是核心策略。-全脑放疗（WBRT）+贝伐珠单抗：WBRT（30Gy/10次）联合贝伐珠单抗（10mg/kg，q2w），较单纯WBRT延长OS至10.2个月（vs7.5个月），且降低放射性脑坏死风险（12%vs25%）[32]。-SBRT+贝伐珠单抗：对于1-3个脑转移灶，SBRT（24-30Gy/3次）联合贝伐珠单抗，局部控制率92%，中位OS14.3个月[33]。-禁忌症：有活动性出血、未控制的高血压或近期脑出血病史者禁用贝伐珠单抗。复发/难治性结直肠癌的局部治疗治疗目标：缓解症状（如出血、梗阻、疼痛），延长生存期。核心问题：如何根据既往治疗史选择抗血管生成药物，避免交叉耐药。1.既往未用过抗血管生成药物：首选贝伐珠单抗对于复发灶（如盆腔复发、腹膜后淋巴结转移），放疗（50-60Gy/25-30次）联合贝伐珠单抗（5mg/kg，q2w）±化疗，可显著缓解症状（疼痛缓解率80%，出血控制率90%），中位OS12.6个月[34]。2.既往用过贝伐珠单抗：换用TKIs或雷莫西尤单抗-阿帕替尼：复发灶放疗（50Gy/25次）联合阿帕替尼（250mg/d），ORR达28.6%，中位PFS5.3个月，3级高血压发生率17.9%[35]。-雷莫西尤单抗：放疗联合雷莫西尤单抗（8mg/kg，q2w），在贝伐珠单抗失败患者中，ORR达18.5%，中位OS9.8个月[36]。复发/难治性结直肠癌的局部治疗多线治疗后寡进展：局部放疗+最佳支持治疗对于ECOGPS评分≥3、无法耐受化疗者，单纯放疗（30Gy/10次）可缓解症状，中位症状缓解时间达6个月，生活质量显著改善[37]。XXXX有限公司202005PART.疗效与安全性评估及管理疗效评估指标放疗联合抗血管生成靶向药的疗效评估需结合局部控制和全身获益：1.局部疗效：采用RECIST1.1标准评估靶病灶变化，对于LARC患者，ypCR（病理完全缓解）是金标准；对于mCRC寡转移灶，局部控制率（LCR）和中位局部无进展生存期（LPFS）更关键。2.全身疗效：评估PFS、OS、DCR等指标，关注远处转移控制情况。3.生物标志物：探索性检测VEGF-A、PlGF、CA19-9、CEA等动态变化，预测治疗反应（如治疗2周后PlGF升高提示血管正常化激活）[38]。安全性管理策略放疗联合抗血管生成药物的不良反应具有叠加性，需重点监测以下问题：安全性管理策略出血风险21-高危因素：中央型肺癌、脑转移、消化道肿瘤侵犯黏膜、抗凝治疗。-处理原则：1级出血（如痰中带血丝）暂停靶向药，2级以上出血（如大咯血、黑便）永久停用，积极止血、输血治疗。-预防措施：治疗前评估出血风险（有咯血、消化道出血史者禁用贝伐珠单抗）；放疗中避免照射大血管；控制血压（<140/90mmHg）。3安全性管理策略放射性损伤叠加03-治疗：1-2级肠炎（腹泻、腹痛）予蒙脱石散、益生菌；3级以上（出血、穿孔）暂停靶向药，予糖皮质激素、营养支持。02-预防：放疗前肠道准备（无渣饮食、肠道清洁）；避免盆腔大剂量分割（单次剂量≤2Gy）。01-放射性肠炎：抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）增加肠黏膜脆弱性，放疗后发生放射性肠炎风险升高（发生率20%-30%）。安全性管理策略高血压-发生率：贝伐珠单抗（15%-20%）、TKIs（30%-40%），阿柏西普（10%-15%）。-管理：治疗前控制血压<130/80mmHg；治疗中每周监测血压，2级高血压（≥160/100mmHg）暂停靶向药，予降压药（如氨氯地平）；3级高血压（≥180/110mmHg）永久停用。安全性管理策略蛋白尿-监测：每次治疗前检测尿常规/24h尿蛋白，24h尿蛋白>1g暂停靶向药，>2g永久停用。生活质量（QoL）评估联合治疗需平衡疗效与QoL，采用EORTCQLQ-C30、QLQ-CR29等量表评估，重点关注疼痛、腹泻、乏力等症状改善情况。研究显示，放疗联合贝伐珠单抗治疗LARC，较单纯放化疗显著改善患者的躯体功能和社会功能（P<0.05）[39]。XXXX有限公司202006PART.未来方向与展望未来方向与展望尽管放疗联合抗血管生成靶向药在结直肠癌治疗中已取得显著进展，但仍面临诸多挑战与机遇：新型抗血管生成药物的探索1.双特异性抗体：如靶向VEGF/ANGPT2（vanucizumab）、PD-1/VEGF（bintrafuspalfa）的双抗，可同时阻断血管新生和免疫抑制，增强放疗协同效应[40]。2.PROAC策略（序贯抗血管生成治疗）：在放疗前短期使用抗血管生成药物（如贝伐珠单抗1-2周期），诱导血管正常化后再放疗，可能进一步改善疗效[41]。生物标志物指导的个体化治疗-影像生物标志物：通过DCE-MRI评估肿瘤血流灌注、DWI评估水分子扩散，预测放疗联合抗血管生成药物的敏感性[42]。-分子生物标志物：探索RAS/BRAF突变、MMR状态、VEGF基因多态性等对联合治疗疗效的预测价值，实现“精准选择”[43]。联合免疫治疗的“三联模式”放疗诱导的免疫原性细胞死亡（ICD）与抗血管生成药物的免疫调节作用可协同增强PD-1/PD-L1抑制剂的疗效。目前多项I/II期研究（如NCT04228424）正在探索“放疗+抗血管生成药物+PD-1抑制剂”三联模式在mCRC中的疗效。特殊人群的治疗优化-老年患者：基于frailty评分调整放疗剂量（如40Gy/20次）和靶向药剂量（贝伐珠单抗7.5mg/kg，q3w），平衡疗效与毒性[44]。-合并基础疾病者：高血压患者优先选择阿柏西普（高血压发生率低）；糖尿病患者慎用TKIs（可能加重血糖波动）[45]。XXXX有限公司202007PART.总结总结结直肠癌放疗联合抗血管生成靶向药的选择是一个多维度、个体化的决策过程，需基于患者分期、基因状态、治疗目标和药物特性综合考量。从机制上看，抗血管生成药物通过改善肿瘤乏氧、抑制干细胞富集、调节免疫微环境和抑制远处转移，与放疗形成“1+1>2”的协同效应；从临床实践看，RAS野生型LARC患者新辅助治疗首选贝伐珠单抗联合放化疗，mCRC寡转移患者可根据病灶部位选择SBRT联合贝伐珠单抗或阿柏西普，复发患者需根据既往治疗史换用TKIs或雷莫西尤单抗；从安全性管理看，需重点监测出血、放射性肠炎、高血压等不良反应，动态调整治疗方案。未来，随着新型抗血管生成药物的研发、生物标志物的突破和免疫联合策略的探索，放疗联合抗血管生成靶向治疗将朝着“更精准、更高效、更安全”的方向发展，为结直肠癌患者带来更多生存获益。作为临床工作者，我们需不断更新循证医学知识，结合患者个体特征，制定最优联合方案，最终实现“延长生存、改善生活质量”的治疗目标。XXXX有限公司202008PART.参考文献参考文献[1]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.Globalcancerstatistics2020:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries[J].CACancerJClin,2021,71(3):209-249.[2]郑荣寿,张思维,孙喜斌,等.2015年中国恶性肿瘤流行情况分析[J].中华肿瘤杂志,2019,41(1):19-28.参考文献[3]Glynne-JonesR,WylezolM,TiretE,etal.Analandrectalcancer:ESMOClinicalPracticeGuidelinesfordiagnosis,treatmentandfollow-up[J].AnnOncol,2021,32(7):871-894.[4]BossetJF,ColletteL,CalaisG,etal.Chemotherapywithpreoperativeradiotherapyinrectalcancer[J].NEnglJMed,2006,355(11):1114-1123.参考文献[5]HorsmanMR,OvergaardJ.Overcominghypoxicresistancetoradiotherapywithhypoxia-directedprodrugs[J].CancerJ,2016,22(3):165-171.[6]ShmelkovSV,StClairR,LydenD,etal.AC133,acellsurfacemarkerforhumanhematopoieticstemcells[J].Blood,2002,100(4):1144-1149.参考文献[7]DePalmaM,LewisCE.Macrophageregulationoftumorresponsestoanticancertherapies[J].CancerCell,2013,23(3):277-286.[8]ValentiniAL,CelliniN,DinapoliN,etal.Localrecurrenceofrectalcancer:CTandMRIimaging[J].RadiolMed,2016,121(1):10-21.参考文献[9]KozuchPS,GrossbardML,BlankeCD.Metastaticcolorectalcancer:systemictherapy[J].Oncologist,2005,10(6):491-505.[10]Hauer-JensenM,DenhamJW,AndreyevHJ.Radiationenteriti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