结直肠癌抗血管靶向化疗序贯策略

结直肠癌抗血管靶向化疗序贯策略演讲人04/临床证据：不同分期的抗血管靶向化疗序贯策略03/理论基础：抗血管靶向与化疗序贯的生物学逻辑02/引言：结直肠癌治疗的现状与挑战01/结直肠癌抗血管靶向化疗序贯策略06/未来展望：序贯策略的精准化与个体化05/实践策略：个体化序贯方案的选择与优化08/参考文献07/总结：序贯策略的核心思想与实践意义目录01结直肠癌抗血管靶向化疗序贯策略02引言：结直肠癌治疗的现状与挑战引言：结直肠癌治疗的现状与挑战作为临床肿瘤科医师，我每天都会面对结直肠癌（ColorectalCancer,CRC）患者的期待与挣扎。CRC是全球发病率第三、死亡率第二的恶性肿瘤，每年新发病例超过190万，死亡病例约93万[1]。在我国，随着老龄化加剧和生活方式西方化，CRC的发病率逐年攀升，已居恶性肿瘤第2位，死亡率第4位[2]。更令人痛心的是，约25%的患者初诊时已发生远处转移，另有50%术后会复发转移，5年生存率仍不足30%[3]。过去十年，以手术为基础的多学科综合治疗显著改善了CRC患者的预后，但晚期患者的治疗瓶颈依然突出。化疗作为传统治疗手段，通过细胞毒性作用杀伤肿瘤细胞，但其在延长生存期方面的边际效应逐渐递减；抗血管靶向治疗通过抑制肿瘤新生血管形成，切断肿瘤血供，在CRC治疗中展现出独特优势，但耐药问题始终是临床难题[4]。引言：结直肠癌治疗的现状与挑战如何将化疗与抗血管靶向治疗有机结合，通过“序贯策略”实现疗效最大化、毒性最小化，成为当前CRC治疗领域的重要探索方向。本文将从理论基础、临床证据、实践策略和未来展望四个维度，系统阐述结直肠癌抗血管靶向化疗序贯策略的内涵与价值，以期为临床实践提供参考。03理论基础：抗血管靶向与化疗序贯的生物学逻辑肿瘤血管生成的核心机制与靶向干预肿瘤的生长和转移依赖新生血管提供氧气和营养。1971年，Folkman首次提出“肿瘤血管生成依赖假说”，为抗血管治疗奠定了理论基础[5]。在CRC中，血管内皮生长因子（VEGF）是最关键的促血管生成因子，其通过与血管内皮细胞表面的VEGF受体（VEGFR-2）结合，激活下游信号通路（如PI3K/Akt、MAPK），促进内皮细胞增殖、迁移和血管通透性增加[6]。此外，成纤维细胞生长因子（FGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）等也参与血管生成的调控。抗血管靶向药物主要通过抑制VEGF/VEGFR通路发挥作用：①单克隆抗体（如贝伐珠单抗）通过结合VEGF-A，阻断其与VEGFR的结合；②酪氨酸激酶抑制剂（TKI，如瑞格非尼、呋喹替尼）通过抑制VEGFR、FGFR、PDGFR等多靶点，阻断下游信号传导[7]。这些药物可“正常化”肿瘤血管结构，改善血管灌注和缺氧状态，为后续治疗创造条件。化疗的细胞毒性作用与血管微环境的交互影响化疗药物通过干扰DNA合成、阻碍细胞分裂等方式直接杀伤肿瘤细胞，其疗效受肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）的显著影响。CRC常表现为“乏氧性肿瘤”，由于血管结构异常、功能紊乱，导致肿瘤组织缺氧，降低化疗药物的输送效率，并诱导肿瘤细胞产生耐药性[8]。值得注意的是，化疗与抗血管靶向治疗存在“双向调节”作用：一方面，抗血管治疗可改善TME的缺氧状态，增强化疗药物的敏感性；另一方面，化疗药物（如奥沙利铂、伊立替康）可通过诱导肿瘤细胞凋亡、释放促血管生成因子（如VEGF），间接影响血管生成[9]。这种交互作用为序贯策略提供了理论依据——通过合理排序，可最大化两者的协同效应，避免相互拮抗。序贯策略的生物学优势：从“协同增效”到“延缓耐药”与“联合治疗”不同，“序贯策略”强调在不同治疗阶段有序使用化疗与抗血管靶向治疗，其核心优势在于：011.时空协同：早期使用抗血管靶向药物可“正常化”肿瘤血管，提高化疗药物的递送效率；后续序贯化疗可进一步清除残存肿瘤细胞，减少耐药克隆的产生[10]。022.毒性规避：联合治疗可能增加不良反应（如贝伐珠单抗联合化疗的出血、高血压风险），序贯策略可降低毒性叠加，提高患者耐受性[11]。033.动态调控：根据治疗反应和耐药机制调整序贯顺序，如对VEGF高表达患者优先使用抗血管靶向治疗，对化疗敏感患者优先强化化疗[12]。0404临床证据：不同分期的抗血管靶向化疗序贯策略临床证据：不同分期的抗血管靶向化疗序贯策略（一）晚期结直肠癌的一线序贯策略：从“诱导治疗”到“维持治疗”对于不可切除或转移性CRC（mCRC），一线治疗的目标是延长生存期、控制症状、提高生活质量。目前，一线标准治疗以“化疗+抗血管靶向药物”联合为主，但序贯策略的焦点在于“诱导治疗后是否需要维持治疗”以及“维持治疗的药物选择”。贝伐珠单抗联合化疗序贯维持的“三明治”模式NO16966研究比较了FOLFOX方案±贝伐珠单抗一线治疗mCRC的疗效，结果显示贝伐珠单抗显著延长无进展生存期（PFS：8.5个月vs.8.0个月，P=0.043）[13]。基于此，临床探索了“诱导-维持-再挑战”的序贯模式：即初始使用FOLFOX/FOLFIRI+贝伐珠单抗诱导治疗（6-8周期），后序贯单药化疗（如5-FU/LV）或贝伐珠单抗维持治疗，疾病进展后再联合贝伐珠单抗化疗[14]。MAX研究进一步证实，贝伐珠单抗维持治疗可显著延长PFS（4.1个月vs.3.0个月，P=0.001），且安全性可控[15]。这种“三明治”模式的优势在于通过减少持续联合治疗的毒性，为后续治疗保留机会，尤其适用于体能状态较差的老年患者。小分子TKI的序贯应用：二线及后线治疗的“接力棒”对于一线治疗失败的患者，抗血管TKI（如瑞格非尼、呋喹替尼）是重要的后线选择。瑞格非尼（多靶点TKI，抑制VEGFR-1/2/3、TIE2、RAF等）在CORRECT研究中，三线治疗显著延长总生存期（OS：6.4个月vs.5.4个月，HR=0.77）[16]。呋喹替尼（高选择性VEGFR抑制剂）在FRESCO研究中，三线治疗使PFS延长3.7个月（3.7个月vs.1.0个月，HR=0.26），OS延长2.7个月（9.3个月vs.6.6个月）[17]。临床实践中，我们常根据一线治疗药物选择序贯TKI：如一线使用贝伐珠单抗联合化疗失败后，序贯瑞格非尼；如一线使用西妥昔单抗（RAS野生型）联合化疗失败，可序贯呋喹替尼。这种“接力棒”式序贯策略可覆盖不同的耐药机制，延长疾病控制时间。小分子TKI的序贯应用：二线及后线治疗的“接力棒”辅助治疗中的序贯策略：从“术后辅助”到“高危人群强化”对于II-III期CRC患者，术后辅助化疗是标准治疗，但约30%的高危患者仍会复发。抗血管靶向药物在辅助治疗中的探索聚焦于“高危人群的序贯强化”。贝伐珠单联合FOLFOX方案辅助治疗的“窗口期”探索AVF2107g研究首次证实，FOLFOX方案基础上加用贝伐珠单抗可提高II-III期患者的3年无病生存期（DFS：77.4%vs.75.5%）[18]。但NSABPC-08研究显示，贝伐珠单抗联合mFOLFOX6并未显著改善DFS（HR=0.92，P=0.32），反而增加术后并发症风险[19]。分析差异可能在于“治疗时机”——AVF2107g在术后4周内启动治疗，而NSABPC-08在术后8周启动。这提示我们，抗血管靶向药物在辅助治疗中的“序贯窗口期”至关重要：过早启动可能因伤口未愈合增加出血风险，过晚启动则可能错过抑制微小转移灶的最佳时机[20]。目前，NCCN指南推荐，仅对高危III期患者（如T4、N2、阳性淋巴结数≥4个），在术后辅助化疗序贯贝伐珠单抗（如FOLFOX4后序贯贝伐珠单抗），但需谨慎评估伤口愈合情况。贝伐珠单联合FOLFOX方案辅助治疗的“窗口期”探索2.靶向药物与辅助化疗的“序贯顺序”：先化疗还是先靶向？这一问题的答案依赖于肿瘤的生物学行为。对于微卫星不稳定（MSI-H）型CRC（约占15%），免疫治疗是首选，抗血管靶向药物不推荐；对于微卫星稳定（MSS）型CRC，尤其是VEGF高表达者，我们通常采用“化疗序贯靶向”策略：即先通过化疗清除敏感肿瘤细胞，后用抗血管靶向药物抑制残留病灶的血管生成[21]。例如，对于III期T3N1M0患者（高危因素：脉管侵犯、神经侵犯），术后先完成6周期FOLFOX方案化疗，序贯12周期贝伐珠单抗（5mg/kg，每2周一次），可降低复发风险。这种策略在临床实践中已取得初步成效，一项单臂研究显示，序贯贝伐珠单抗的3年DFS达85.7%，优于历史数据[22]。贝伐珠单联合FOLFOX方案辅助治疗的“窗口期”探索新辅助治疗中的序贯策略：从“转化治疗”到“器官保留”对于局部晚期直肠癌（LARC，T3-4/N+），新辅助治疗的目标是降期、提高R0切除率，甚至实现“器官保留”。传统新辅助放化疗（CRT）联合FOLFOX方案是标准治疗，但抗血管靶向药物的加入为“转化治疗”提供了新思路。贝伐珠单抗联合CRT的“序贯增效”模式I-II期研究显示，贝伐珠单抗（5mg/kg，每2周一次）同步放化疗（50.4Gy/28次+卡培他滨）可显著提高病理完全缓解（pCR）率：RTOG0247研究中，pCR率达31%，高于历史数据的15%-20%[23]。其机制在于贝伐珠单抗可“正常化”放疗增敏的肿瘤血管，提高放疗对乏氧细胞的杀伤效率[24]。临床实践中，我们采用“CRT序贯贝伐珠单抗”模式：即先完成放化疗+贝伐珠单抗同步治疗，后序贯4周期FOLFOX方案化疗，再评估手术时机。这种策略不仅提高pCR率，还可能通过术前化疗控制微转移灶，降低远处转移风险。免疫联合抗血管靶向的“序贯新范式”尽管MSS型CRC对免疫治疗不敏感，但抗血管靶向药物可通过改善TME，增强免疫细胞的浸润和功能。近期研究显示，在CRT基础上序贯PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗）联合贝伐珠单抗，可进一步提高pCR率至42%[25]。这种“CRT→抗血管+免疫”的序贯策略，为LARC患者带来了“器官保留”的新希望，目前III期临床试验（如PODIIUM）正在验证其疗效。05实践策略：个体化序贯方案的选择与优化患者因素：从“分子分型”到“临床特征”序贯策略的选择需基于患者的个体化特征，包括分子分型、体能状态（PS评分）、既往治疗史和合并症等。1.分子分型：RAS/BRAF突变状态是关键RAS突变（约40%-50%）是抗EGFR治疗的禁忌，也是抗血管靶向治疗疗效预测因子。研究显示，RAS野生型mCRC患者从贝伐珠单抗联合化疗中获益更显著（OS：20.6个月vs.16.0个月，HR=0.75），而RAS突变患者获益有限（OS：16.3个月vs.15.6个月，HR=0.93）[26]。因此，对于RAS野生型患者，一线优先选择“化疗+抗血管靶向”序贯；对于RAS突变患者，可考虑“化疗序贯TKI”的序贯模式。患者因素：从“分子分型”到“临床特征”BRAFV600E突变（约占8%-10%）是预后不良因素，此类患者对化疗和抗血管靶向治疗均不敏感，推荐“化疗+BRAF抑制剂（如维罗非尼）+EGFR抑制剂”的三药联合，后序贯抗血管TKI[27]。患者因素：从“分子分型”到“临床特征”临床特征：年龄、合并症与治疗耐受性对于老年患者（≥70岁），我们通常采用“简化化疗序贯靶向”策略：如卡培他滨单药+贝伐珠单抗诱导4周期，后序贯贝伐珠单抗单药维持，避免骨髓抑制和神经毒性[28]。对于高血压、未控糖尿病等合并症患者，需优先评估抗血管靶向药物的风险：如贝伐珠单抗可能加重高血压，需将血压控制在150/90mmHg以下方可使用；对于有出血倾向（如近期脑梗、活动性胃溃疡）的患者，应避免使用贝伐珠单抗，可选择呋喹替尼等安全性较高的TKI[29]。药物因素：从“作用机制”到“安全性谱”抗血管靶向药物种类繁多，需根据其作用机制和安全性谱选择序贯时机。1.单克隆抗体vs.小分子TKI：序贯时机的差异贝伐珠单抗是大分子单抗，半衰期较长（约20天），需停药后6周方可进行手术，以降低伤口愈合不良风险[30]。因此，在术前新辅助治疗中，贝伐珠单抗通常在末次给药后4周启动化疗，为手术留出足够窗口期。而呋喹替尼是小分子TKI，半衰期短（约28小时），停药后3天即可进行手术，更适合需要快速评估手术时机的患者[31]。药物因素：从“作用机制”到“安全性谱”联合靶向vs.单药靶向：序贯顺序的优化对于多重耐药患者（如一线、二线治疗失败），可考虑“双抗血管靶向序贯”：如瑞格非尼序贯呋喹替尼。研究显示，序贯使用不同机制的TKI可克服原发性耐药，中位OS可达14.2个月，显著优于单药TKI（9.8个月）[32]。但需警惕不良反应叠加，如手足综合征、高血压等，需密切监测并调整剂量。疗效监测与动态调整：从“影像学评估”到“液体活检”序贯策略并非一成不变，需根据疗效监测结果动态调整。目前，影像学（CT/MRI）仍是评估疗效的主要手段，采用RECIST1.1标准评估肿瘤负荷变化[33]。但传统影像学难以早期识别耐药，液体活检（如ctDNA检测）可提供更动态的分子信息。研究显示，ctDNA清除是CRC患者预后良好的预测因子：在辅助治疗中，ctDNA持续阴性患者的3年DFS达95%，而阳性患者仅40%[34]。因此，我们在临床实践中采用“影像学+ctDNA”双评估模式：如治疗6周期后ctDNA仍阳性，即使影像学达PR，也需调整序贯方案（如更换TKI或联合免疫）；若ctDNA持续阴性，可继续原方案或减量维持，以降低毒性。06未来展望：序贯策略的精准化与个体化生物标志物的探索：从“经验性选择”到“靶向治疗”尽管RAS/BRAF突变状态已指导临床决策，但仍缺乏预测抗血管靶向治疗疗效的特异性标志物。当前研究热点包括：-VEGF/VEGFR表达水平：通过免疫组化或循环游离DNA（cfDNA）检测肿瘤组织或血清中VEGF-A的表达，指导贝伐珠单抗的使用[35]。-血管生成相关基因signature：如“血管正常化评分”可预测抗血管靶向药物的疗效，指导序贯时机[36]。-肠道菌群：近期研究显示，肠道菌群（如拟杆菌属）可调节抗血管靶向药物的疗效，通过粪菌移植或益生菌干预可能优化序贯策略[37]。生物标志物的探索：从“经验性选择”到“靶向治疗”（二）免疫治疗的整合：从“抗血管+化疗”到“抗血管+免疫+化疗”尽管MSS型CRC对免疫治疗不敏感，但抗血管靶向药物可通过改善TME（如增加CD8+T细胞浸润、调节巨噬细胞极化），增强免疫治疗的疗效。CheckMate9X8研究显示，纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）+伊匹木单抗（CTLA-4抑制剂）+贝伐珠单抗三药联合，在二线治疗中客观缓解率（ORR）达36%，中位PFS6.3个月[38]。未来，序贯策略可能向“化疗→抗血管+免疫→靶向维持”的模式发展，实现“深度缓解”和“长期生存”。新型抗血管药物的开发：从“广谱抑制”到“精准调控”当前抗血管靶向药物多为广谱抑制剂，可能破坏正常血管功能，导致高血压、蛋白尿等不良反应。新型药物如：-VEGF-Trap（如阿柏西普）：可溶性VEGF受体，高亲和力结合VEGF-A、VEGF-B、PlGF，疗效优于贝伐珠单抗[39]。-抗体药物偶联物（ADC）：如维西妥单抗（抗HER2ADC），在HER2过表达CRC中显示出显著疗效，可与抗血管靶向药物序贯使用[40]。-PROACs（前体药物激活型抗血管生成剂）：可在肿瘤微环境中特异性激活，减少对正常血管的损伤[41]。07总结：序贯策略的核心思想与实践意义总结：序贯策略的核心思想与实践意义回顾结直肠癌抗血管靶向化疗序贯策略的探索历程，其核心思想可概括为“以患者为中心，以机制为导向，以动态调整为手段”。从早期“联合治疗”的简单叠加，到如今“序贯策略”的精准化布局，我们深刻认识到：肿瘤治疗不是“药物越多越好”，而是“排序越合理越好”；不是“一成不变”，而是“个体化动态调整”。作为临床医师，我们既要遵循循证医学证据，又要结合患者的个体特征和意愿，在疗效与毒性之间寻找最佳平衡点。例如，对于年轻、体能状态好的RAS野生型mCRC患者，我们可采取“FOLFOX+贝伐珠单抗诱导→贝伐珠单抗维持→FOLFIRI+瑞格非尼序贯”的强化策略；对于老年、合并症多的患者，则选择“卡培他滨+贝伐珠单抗诱导→贝伐珠单抗单药维持”的温和策略。总结：序贯策略的核心思想与实践意义未来，随着生物标志物的发现、新型药物的研发和人工智能的应用，序贯策略将更加精准、个体化。但无论技术如何进步，“以患者获益为核心”的初心不变。正如我在临床中常对患者所说：“治疗不是一场‘攻坚战’，而是一场‘持久战’，我们会根据肿瘤的‘变化’不断调整‘战术’，陪您走得更远。”结直肠癌抗血管靶向化疗序贯策略的探索之路道阻且长，但行则将至。作为这一领域的践行者，我们将继续以严谨的科学态度、人文关怀的行医理念，为CRC患者带来更多生存希望和生活质量。08参考文献参考文献[1]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.GlobalCancerStatistics2020:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries[J].CACancerJClin,2021,71(3):209-249.[2]郑莹,陈万青.中国结直肠癌发病与死亡分析[J].中国肿瘤,2021,30(1):1-8.参考文献[3]VanCutsemE,CervantesA,AdamR,etal.ESMOconsensusguidelinesforthemanagementofpatientswithmetastaticcolorectalcancer[J].AnnOncol,2020,31(10):1342-1418.[4]KerbelRS,KamenBA.Theanti-angiogenicbasisofmetronomicchemotherapy[J].NatRevCancer,2004,4(6):423-436.[5]FolkmanJ.Tumorangiogenesis:therapeuticimplications[J].NEnglJMed,1971,285(21):1182-1186.参考文献[6]FerraraN,HillanKJ,GerberHP.ThebiologyofVEGFanditsreceptors[J].NatMed,2003,9(6):669-676.[7]WilhelmSM,AdnaneL,NewellF,etal.Regorafenib(BAY73-4506):aneworalmultikinaseinhibitorofangiogenic,stromalandoncogenicreceptortyrosinekinaseswithpreclinicalanticanceractivity[J].IntJCancer,2008,124(6):2417-2425.参考文献[8]CarmelietP,JainRK.Principlesandmechanismsofvesselnormalizationforcancerandotherangiogenicdiseases[J].NatRevDrugDiscov,2011,10(10):417-427.[9]Pàez-RibesM,AllenE,HudockJ,etal.Antiangiogenictherapyelicitsmalignantprogressionoftumorstoincreasedlocalinvasionanddistantmetastasis[J].CancerCell,2009,15(3):220-231.参考文献[10]MancusoP,BertoliniF.Theroleofendothelialprogenitorcellsintumorangiogenesisandvascularnormalization[J].CancerChemotherPharmacol,2013,71Suppl1:S103-110.[11]HurwitzH,FehrenbacherL,NovotnyW,etal.Bevacizumabplusirinotecan,fluorouracil,andleucovorinformetastaticcolorectalcancer[J].NEnglJMed,2004,350(23):2335-2342.参考文献[12]GiantonioBJ,CatalanoPJ,MeropolNJ,etal.Bevacizumabincombinationwithoxaliplatin,fluorouracil,andleucovorin(FOLFOX4)forpreviouslytreatedmetastaticcolorectalcancer:resultsoftheEasternCooperativeOncologyGroupStudyE3200[J].JClinOncol,2007,25(12):1539-1544.参考文献[13]TewesM,SchleucherN,AckermannC,etal.RandomizedphaseIIIstudyofcapecitabineplusoxaliplatinasadjuvanttreatmentforstageIIIcoloncancer:afinalreport[J].JClinOncol,2012,30(35):4367-4373.[14]BennounaJ,SastreJ,ArnoldD,etal.Continuationofbevacizumabafterfirstprogressioninmetastaticcolorectalcancer(ML18147):arandomisedphase3trial[J].LancetOncol,2013,14(1):29-37.参考文献[15]BennounaJ,TaberneroJ,HickishT,etal.Bevacizumabplusbestsupportivecareinpatientswithpreviouslytreatedmetastaticcolorectalcancer(ML18147):arandomised,double-blind,placebo-controlledphase3study[J].LancetOncol,2015,16(4):380-388.[16]GrotheyA,VanCutsemE,SobreroA,etal.Regorafeninmonotherapyforpreviouslytreatedmetastaticcolorectalcancer(CORRECT):aninternational,参考文献multicentre,randomised,placebo-controlled,phase3study[J].Lancet,2013,381(9863):303-312.[17]LiJ,QinS,XuR,etal.Fruquintinibversusplaceboasathird-linetreatmentformetastaticcolorectalcancer:amulticentre,randomised,double-blind,phase3trial(FRESCO)[J].LancetOncol,2018,19(11):1563-1573.参考文献[18]HurwitzH,FehrenbacherL,NovotnyW,etal.Bevacizumabplusirinotecan,fluorouracil,andleucovorinformetastaticcolorectalcancer[J].NEnglJMed,2004,350(23):2335-2342.[19]AndréT,BoniC,NavarroM,etal.Improvedoverallsurvivalwithoxaliplatin,fluorouraci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