缓释制剂释放度体外-体内相关性评价方法

缓释制剂释放度体外-体内相关性评价方法演讲人04/体内药动学参数的获取与吸收曲线计算03/体外释放度测定方法学建立与优化02/缓释制剂释放度IVIR评价的理论基础01/缓释制剂释放度体外-体内相关性评价方法06/IVIR在新药研发与质量控制中的应用05/IVIR模型的建立、验证与评价08/总结与展望07/当前面临的挑战与未来展望目录01缓释制剂释放度体外-体内相关性评价方法缓释制剂释放度体外-体内相关性评价方法作为缓释制剂研发与质量控制领域的从业者，我深知体外释放度测定与体内行为预测的关联性，是决定缓释制剂安全性与有效性的核心环节。缓释制剂通过延缓药物释放速率，延长药效时间、减少给药次数，但其“缓释”特性是否真正转化为临床获益，需通过体内外数据的科学关联来验证。体外-体内相关性（InVitro-InVivoCorrelation,IVIVC）作为连接实验室研究与临床应用的桥梁，不仅为处方工艺优化提供依据，更能通过科学的模型预测，减少不必要的临床试验，降低研发成本，加速产品上市。本文将从理论基础、评价方法、模型建立、验证应用及挑战展望五个维度，系统阐述缓释制剂释放度IVIR评价的完整体系，并结合从业经验，分享实际操作中的关键点与思考。02缓释制剂释放度IVIR评价的理论基础1缓释制剂的定义与特点缓释制剂系指在规定释放介质中，缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂相比，给药频率比普通制剂减少一半，或给药间隔延长，且能显著增加患者顺应性或疗效的制剂。其核心特点包括：释放速率可控（如零级、一级释放）、作用时间延长（通常需维持12h、24h甚至更长时间）、血药浓度平稳（避免峰谷波动，降低毒副作用）。根据释药机制，缓释制剂可分为骨架型（亲水凝胶骨架、脂质骨架、不溶性骨架）、膜控型（微孔膜控释、渗透泵控释）和离子交换树脂型等，不同类型的制剂其释放机制差异显著，直接影响IVIR模型的建立。2IVIR的核心概念与分级IVIR是指建立体外释放曲线与体内吸收曲线（或药效学曲线）之间的定量关系，通过体外数据预测体内行为。根据美国FDA、欧洲EMA及中国NMPA的指导原则，IVIR分为三个等级：01-LevelA（最高等级）：体外释放曲线与体内吸收曲线（或经吸收分数计算的体内释放曲线）点对点相关，通常用线性或非线性回归模型描述。LevelA相关性被认为是“全面相关”，可预测不同处方或工艺变更后的体内行为，是IVIR评价的“黄金标准”。02-LevelB：体外释放参数（如T50、T80）与体内药动学参数（如AUC、Cmax）建立单点相关，或体内吸收曲线与体外释放曲线的非点对点相关（如用统计矩模型分析）。LevelB相关性预测能力有限，仅用于描述性分析，无法预测体内行为。032IVIR的核心概念与分级-LevelC：体外释放参数与单个体内药动学参数（如Tmax）相关。LevelC相关性通常仅用于处方筛选，缺乏预测价值，需谨慎应用。从业经验来看，LevelA相关性是缓释制剂研发的核心追求，因其能通过体外释放曲线预测体内吸收程度与速率，为处方工艺变更、质量控制提供直接依据。3IVIR评价的理论依据与意义IVIR评价的理论基础源于“生物药剂学分类系统”（BCS）和“释放吸收理论”。对于缓释制剂，药物需经历“释放-溶出-吸收”过程，若体外释放过程是体内吸收的限速步骤，且释放介质能模拟生理条件（如pH、酶、流体力学），则体外释放曲线与体内吸收曲线可建立相关性。其意义主要体现在三方面：1.研发阶段：指导处方工艺优化，通过体外释放曲线筛选最优处方，减少动物实验和临床试验次数；2.审评阶段：为生物等效性（BE）研究提供豁免依据，若建立LevelA相关性，可对部分变更（如辅料供应商、生产工艺微小调整）豁免体内BE试验；3.生产阶段：建立体外释放质量标准，确保批次间释放行为一致，间接保证体内行为稳定。03体外释放度测定方法学建立与优化体外释放度测定方法学建立与优化体外释放度是IVIR评价的“输入端”，其测定方法的科学性与重现性直接影响IVIR的可靠性。作为从业者，我深刻体会到：体外释放条件的选择需“模拟但不等同于体内”，需根据制剂特性、药物性质及吸收部位，系统优化释放介质、装置、取样时间点等关键参数。1释放介质的选择与优化释放介质需模拟制剂在体内的溶出环境，包括pH、离子强度、表面活性剂、酶等因素，其核心原则是“漏槽条件”（sinkconditions）——即药物在介质中的浓度远小于其饱和浓度（通常<10%），以避免浓度梯度对释放的抑制作用。1释放介质的选择与优化1.1pH值的选择胃肠道pH值呈梯度变化（胃部pH1-3，小肠pH5-7.5，结肠pH6.8-7.4），释放介质需根据药物吸收部位选择：-胃溶型缓释制剂：选择pH1.2的盐酸溶液模拟胃液；-肠溶型缓释制剂：先经pH1.2介质2h，再转移至pH6.8磷酸盐缓冲液，模拟肠道环境；-全肠道吸收型制剂：可使用pH梯度介质（如pH1.2→4.5→6.8）或单一pH介质（如pH6.8，若药物主要在小肠吸收）。案例分享：某难溶性药物（BCSII型）的缓释胶囊，初期采用pH6.8介质，体外释放缓慢，但体内数据显示药物在胃部部分释放。后调整为先pH1.2介质2h，再pH6.8介质，体外释放曲线与体内吸收趋势趋于一致，成功建立LevelA相关性。1释放介质的选择与优化1.2表面活性剂与增溶剂的添加对于难溶性药物（BCSII/IV型），需添加表面活性剂（如十二烷基硫酸钠SDS、聚山梨酯80）或增溶剂（如乙醇、丙二醇）以维持漏槽条件。但需注意：-表面活性剂浓度需低于其临界胶束浓度（CMC），避免形成胶束影响药物释放；-增溶剂需与水互溶，且不破坏制剂结构（如肠溶材料的溶解）。1释放介质的选择与优化1.3酶与模拟液的添加若药物在肠道被酶代谢（如多肽、蛋白类药物），释放介质中需添加相应酶（如胰酶、胃蛋白酶），模拟体内降解环境。例如，某胰岛素缓释微球，在释放介质中加入0.1%胰酶，使体外释放更接近体内酶解过程。2释放装置的选择与参数设置常用的释放装置包括转篮法（USPApparatus1）、桨法（USPApparatus2）、流通池法（USPApparatus4）和桨碟法（USPApparatus3），需根据制剂特性选择：2释放装置的选择与参数设置2.1转篮法（Apparatus1）适用于胶囊剂、小丸剂等易沉降的制剂，转速通常为50-100rpm。优点是重现性好，缺点是对漂浮制剂（如骨架片）适用性差。2释放装置的选择与参数设置2.2桨法（Apparatus2）适用于片剂、贴剂等制剂，转速为50-150rpm。对于漂浮或易黏壁的制剂，可采用沉降篮（sinker）或调整桨位置（如下沉10mm）。2释放装置的选择与参数设置2.3流通池法（Apparatus4）适用于透皮贴剂、植入剂等局部或长效制剂，特点是模拟体液流动，可实时监测释放，且样品无“饥饿”现象。但装置操作复杂，重现性要求高。2释放装置的选择与参数设置2.4装置参数的优化转速是关键参数，需根据制剂释放速率调整：一般缓释制剂转速为50-75rpm，避免转速过高导致“人为释放”过快，或过低无法区分处方差异。从业建议：可通过预试验考察转速对释放曲线的影响，选择使制剂在12-24h内释放70%-80%的转速。3取样时间点与检测方法的确定3.1取样时间点的设计需覆盖释放全过程，通常包括：早期（1-2h）、中期（4-8h）、晚期（12-24h）时间点，具体数量与间隔需根据释放曲线趋势确定。例如：骨架片可选择1、2、4、8、12、24h；渗透泵片可选择0.5、1、2、4、6、8、12、24h。核心原则：需足够的时间点以表征释放曲线的“时滞效应”“零级释放”或“指数释放”特征。3取样时间点与检测方法的确定3.2检测方法的建立与验证释放度的检测方法（如HPLC、UV、LC-MS/MS）需专属性、准确、精密，符合ICH指导原则要求。验证参数包括：1-专属性：辅料、降解产物对药物测定无干扰；2-线性：在规定浓度范围内（如10%-120%标示量）线性良好（r>0.999）；3-精密度：日内、日间RSD<2%；4-准确度：回收率98%-102%；5-耐用性：流速、柱温、流动相比例等微小变化对结果影响<5%。604体内药动学参数的获取与吸收曲线计算体内药动学参数的获取与吸收曲线计算体外释放度是“输入”，体内药动学参数是“输出”，而“吸收曲线”则是连接二者的桥梁。作为从业者，我深知体内数据的准确性与代表性是IVIR成功的基石，需严格遵循临床试验规范，科学设计给药方案、样本采集与数据分析。1体内药动学研究的试验设计1.1受试者选择与伦理要求通常采用健康志愿者或患者，需符合入组标准（如年龄18-65岁、无胃肠道疾病、未服用影响胃肠动力的药物），并通过伦理委员会审批。样本量需满足统计要求（通常n=18-24），以减少个体差异对结果的影响。1体内药动学研究的试验设计1.2给药方案与样本采集-给药途径：与临床给药途径一致（如口服、透皮、注射）；-剂量：通常为临床拟用剂量，对于高变异药物（如HCV蛋白酶抑制剂），需考虑剂量个体化；-样本采集：血样采集时间点需覆盖吸收、分布、消除全过程，通常包括：给药前（0h）、给药后0.5、1、2、4、6、8、12、24、36、48h（根据半衰期调整），对于缓释制剂，需延长至72h或更长时间；-样本处理：血样需立即离心（3000-4000rpm，10min），分离血浆/血清，于-20℃或-80℃保存，避免药物降解。1体内药动学研究的试验设计1.3对照制剂的选择IVIR评价需与“参比制剂”（ReferenceProduct，即已上市的原研或公认合格的缓释制剂）比较，通常采用“自身交叉设计”（two-periodcrossover），以减少个体差异。若为仿制药研发，需以原研制剂为参比；若为创新药研发，可选择临床阶段的阳性对照或自身不同处方。2生物样本分析方法与药动学参数计算2.1生物样本分析方法需建立高灵敏度、高选择性的检测方法（如LC-MS/MS），并验证其专属性、线性、精密度、准确度、基质效应、稳定性等。例如，某缓释片血浆中药物浓度的测定，采用蛋白沉淀法处理样本，以同位素内标定量，方法学验证结果显示：线性范围1-100ng/mL（r=0.9999），日内、日间RSD<5%，回收率>85%。2生物样本分析方法与药动学参数计算2.2药动学参数计算采用非房室模型（Non-compartmentalAnalysis,NCA）计算主要药动学参数，包括：1-AUC：血药浓度-时间曲线下面积，反映药物吸收程度（AUC0-t为0-t时面积，AUC0-∞为0-∞时面积）；2-Cmax：峰浓度，反映药物吸收速率；3-Tmax：达峰时间，反映药物吸收速度；4-T1/2：半衰期，反映药物消除速率；5-MRT：平均滞留时间，反映药物在体内平均停留时间。6从业提示：对于缓释制剂，需重点关注AUC0-∞和Cmax，避免Tmax因个体差异过大导致数据波动。73体内吸收曲线的计算方法IVIR的核心是“体外释放曲线”与“体内吸收曲线”的相关性，而体内吸收曲线无法直接测定，需通过“反卷积”（Deconvolution）或“Wagner-Nelson法”（一级吸收）或“Loo-Riegelman法”（二室模型）计算。3体内吸收曲线的计算方法3.1Wagner-Nelson法（适用于单室模型）公式为：\[F(t)=\frac{C(t)+k_e\int_0^tC(t)dt}{k_e\int_0^\inftyC(t)dt}\times100\%\]其中，\(F(t)\)为t时刻的吸收分数，\(C(t)\)为t时刻血药浓度，\(k_e\)为消除速率常数。该方法适用于在胃肠道中吸收迅速的药物，假设药物释放后立即被吸收。3体内吸收曲线的计算方法3.2Loo-Riegelman法（适用于二室模型）公式为：\[F(t)=\frac{C_p(t)+k_{10}\int_0^tC_p(t)dt+V_c\frac{dC_p(t)}{dt}}{k_{10}\int_0^\inftyC_p(t)dt+V_c\frac{dC_p(\infty)}{dt}}\times100\%\]其中，\(C_p(t)\)为中央室的血药浓度，\(k_{10}\)为中央室消除速率常数，\(V_c\)为中央室表观分布容积。该方法适用于二室模型药物，能更准确地描述药物在体内的吸收与分布过程。3体内吸收曲线的计算方法3.3反卷积法（非房室模型）通过卷积运算，将体内药动学曲线与单位输入函数（如静脉注射给药曲线）结合，直接计算吸收曲线。常用方法有“数值反卷积”（如PCDCON、WinNonlin软件）和“解析反卷积”，适用于复杂模型（如非线性吸收、肝肠循环）。从业经验：对于缓释制剂，反卷积法是最推荐的吸收曲线计算方法，因其无需假设房室模型，能直接反映药物在体内的“真实吸收过程”，尤其适用于多剂量、非线性动力学药物。05IVIR模型的建立、验证与评价IVIR模型的建立、验证与评价有了准确的体外释放数据和体内吸收曲线，即可建立IVIR模型。作为从业者，我深知模型建立不是简单的“数据拟合”，而是基于释放机制的“科学推断”，需结合制剂特性、药物性质，选择合适的模型类型，并通过严格的统计验证确保其预测能力。1LevelA相关性的建立方法LevelA相关性是体外释放曲线（Fvitro）与体内吸收曲线（Fvivo）的点对点相关，通常采用“相似因子”（f2）或“模型依赖法”（如线性回归、Weibull模型）评价。1LevelA相关性的建立方法1.1数据对齐与预处理需确保体外释放时间点与体内吸收时间点一一对应，例如：体外1、2、4、8、12、24h的释放率，对应体内1、2、4、8、12、24h的吸收分数。若体外释放间隔与体内吸收间隔不一致，可采用“插值法”（如线性插值、三次样条插值）补充数据点，但插值点数量不宜过多（通常不超过原始数据点的50%）。1LevelA相关性的建立方法1.2模型选择与拟合常用模型包括：-线性模型：\(F_{vivo}=a\timesF_{vitro}+b\)，适用于体外释放与体内吸收呈线性相关的情况（如零级释放制剂）；-非线性模型：如Weibull模型（\(F=1-e^{-(t/\alpha)^\beta}\)）、Logistic模型（\(F=A/(1+e^{-k(t-t_0)})\)），适用于S型释放曲线（如骨架型缓释片）；-统计矩模型：通过体外释放参数（如MRTvitro）与体内吸收参数（如MRTvivo）建立相关性。1LevelA相关性的建立方法1.2模型选择与拟合案例分析：某茶碱缓释片，体外释放符合Weiboll模型（α=5.2，β=1.3），体内吸收曲线经反卷积计算后，与体外释放曲线进行非线性回归，得到方程：\(F_{vivo}=1-e^{-(F_{vitro}/0.95)^{1.2}}\)，相关系数r=0.98，通过LevelA相关性验证。1LevelA相关性的建立方法1.3相似因子（f2）评价f2因子是FDA推荐的体外释放曲线相似性评价方法，公式为：\[f_2=50\times\log\left[\frac{1}{n}\sum_{t=1}^n(R_t-T_t)^2+0.25\right]\times(-1)\times100\]其中，\(R_t\)为参比制剂在t时刻的释放率，\(T_t\)为试验制剂在t时刻的释放率，n为时间点数量。通常，f2≥50表明两制剂释放曲线相似。在IVIR评价中，可通过比较不同处方（如不同释放速率的缓释片）的体外释放曲线与体内吸收曲线，计算f2因子，判断LevelA相关性是否成立。4.2LevelB与LevelC相关性的建立1LevelA相关性的建立方法2.1LevelB相关性通过体外释放参数（如T50、T80、Td）与体内药动学参数（如AUC0-∞、Cmax、Tmax）建立相关性，常用模型为线性回归（如\(\ln(T_{50})=a\times\ln(C_{max})+b\)）或非线性回归。LevelB相关性仅用于描述性分析，无法预测体内行为，需谨慎应用。1LevelA相关性的建立方法2.2LevelC相关性体外释放参数与单个体内参数（如Tmax）相关，如“T50与Tmax呈正相关”。LevelC相关性通常仅用于处方筛选（如通过体外T50预测体内Tmax），缺乏预测价值，仅作为IVIR的辅助评价手段。3IVIR模型的验证模型建立后，需通过内部验证与外部验证，确保其稳健性与预测能力。3IVIR模型的验证3.1内部验证-留一法交叉验证（Leave-One-OutCross-Validation,LOOCV）：每次剔除一个样本，用剩余样本建立模型，预测被剔除样本的体内参数，计算预测误差（如平均绝对误差MAE、均方根误差RMSE）；-Bootstrap法：通过重抽样（通常1000次）估计模型参数的置信区间，判断参数是否稳定。3IVIR模型的验证3.2外部验证-预测误差评估：用新批次或新处方的体外释放数据，通过IVIR模型预测体内药动学参数（如AUCpred、Cmax,pred），与实测值（AUCobs、Cmax,obs）比较，计算预测误差百分比（PE%）：\[PE\%=\frac{AUC_{pred}-AUC_{obs}}{AUC_{obs}}\times100\%\]通常，|PE%|≤15%的样本比例≥67%时，认为模型预测能力良好；-模型适用性验证：考察模型对不同工艺变更（如辅料比例调整、包衣厚度变化）的预测能力，若预测值与实测值一致，表明模型可用于此类变更的质量控制。从业警示：IVIR模型验证不是“一次性工作”，需随着处方工艺的优化持续验证，确保模型的适用性。例如，某缓释片在放大生产后，因混合工艺改变导致释放速率加快，需重新建立IVIR模型，否则模型预测将偏离实际。4IVIR模型的评价标准STEP1STEP2STEP3STEP4根据FDA、EMA及中国NMPA指导原则，IVIR模型需满足以下标准：1.LevelA相关性：相关系数r≥0.9（线性模型）或残差平方和（RSS）≤0.1（非线性模型），预测误差|PE%|≤15%；2.模型稳健性：释放介质、转速等微小条件变化对模型预测结果影响≤10%；3.模型适用性：能预测不同处方或工艺变更后的体内行为，且预测结果与体内BE试验结果一致。06IVIR在新药研发与质量控制中的应用IVIR在新药研发与质量控制中的应用IVIR不是“学术概念”，而是“研发工具”与“质量标尺”。作为从业者，我亲身经历了IVIR如何从“可有可无”到“不可或缺”的过程——从早期处方筛选到上市后变更管理，IVIR贯穿缓释制剂全生命周期，显著提升了研发效率与产品质量。1处方工艺优化中的应用缓释制剂的处方工艺（如骨架材料种类、包衣厚度、黏合剂比例）直接影响体外释放速率，而IVIR可快速评估处方变更对体内行为的影响，减少动物实验与临床试验次数。1处方工艺优化中的应用1.1骨架型缓释制剂的处方筛选以HPMC骨架片为例，HPMC黏度（如K4M、K15M）和用量是影响释放的关键因素。通过体外释放试验，可筛选出不同黏度HPMC的释放曲线，结合IVIR模型预测体内吸收分数，选择与参比制剂LevelA相关的处方。例如，某降压药缓释片，初期采用HPMCK4M30%，体外释放过快（8h释放90%），经IVIR预测，体内达峰时间提前（Tmax=4hvs参比6h），血药浓度波动大；后调整为HPMCK15M40%，体外释放延长至24h，IVIR预测Tmax=5.8h，与参比一致，成功优化处方。1处方工艺优化中的应用1.2膜控型缓释制剂的工艺优化渗透泵片的核心是包衣膜厚度与助推层处方，通过体外释放试验考察不同包衣厚度（如50μm、80μm、100μm）的释放曲线，结合IVIR模型预测体内AUC与Cmax，可确定最优包衣厚度。例如，某二甲双胍渗透泵片，包衣厚度80μm时，体外释放符合零级释放（R²=0.998），IVIR预测AUC与参比制剂差异<5%，成功实现24h平稳释放。2生物等效性研究中的应用IVIR是生物等效性（BE）研究的重要补充，对于已建立LevelA相关性的缓释制剂，可对部分变更豁免体内BE试验，降低研发成本。2生物等效性研究中的应用2.1辅料供应商变更若辅料（如HPMC、包衣材料）供应商变更，仅影响体外释放曲线，且变更后制剂的体外释放曲线与参比制剂f2≥50，可通过IVIR模型预测体内参数，若预测PE%≤15%，可豁免体内BE试验。2生物等效性研究中的应用2.2生产工艺变更对于生产工艺微小变更（如混合时间、压片力、包衣速度），可通过体外释放试验评估变更影响，若释放曲线与变更前一致，且IVIR模型预测体内参数与实测值差异<15%，可豁免BE试验。法规依据：FDA《Extended-ReleaseOralDosageForms:Development,Evaluation,andApplicationofInVitro/InVivoCorrelations》（1997）规定：若建立LevelA相关性，对“相同处方、不同工艺”的制剂，可基于IVIR预测结果豁免BE试验；中国NMPA《缓释、控释制剂指导原则》（2020）也明确：IVIR模型可用于豁免BE试验的依据。3上市后变更管理中的应用缓释制剂在上市后可能因原料药来源变更、生产场地转移、规模放大等原因发生变更，需通过IVIR评估变更对体内行为的影响，确保产品质量一致。3上市后变更管理中的应用3.1规模放大变更某缓释胶囊在实验室小试（批号1001）时，体外释放符合Weiboll模型（α=6.2，β=1.1），IVIR预测AUC与实测值差异3.2%；放大至中试（批号2001）后，因混合时间延长，体外释放加快（T50从8h降至6h），IVIR预测AUC降低12%，与后续BE试验结果（AUC降低10%）一致，表明放大生产需调整处方（如增加HPMC用量）以维持释放曲线。3上市后变更管理中的应用3.2质量标准制定IVIR可用于制定体外释放质量标准，例如，某缓释片的释放标准为“2h释放20%-40%，8h释放50%-70%，24h释放≥80%”，该标准基于IVIR模型预测：若释放曲线在此范围内，体内Tmax为6-8h，AUC波动<15%，可确保临床疗效与安全性。4跨种属相关性研究中的应用在动物实验阶段，可通过建立“动物体内外相关性”预测人体内行为，减少动物使用量。例如，某缓释微球在大鼠体内的吸收曲线与体外释放曲线建立LevelA相关性（r=0.95），预测人体AUC与临床实测值差异8%，为人体剂量确定提供依据。07当前面临的挑战与未来展望当前面临的挑战与未来展望尽管IVIR在缓释制剂研发中发挥了重要作用，但作为从业者，我深知其仍存在诸多挑战——从体内外条件差异到复杂制剂的释放机制，从个体差异到模型算法的局限性，这些问题需通过技术创新与多学科协作解决。1当前面临的主要挑战1.1体内外条件差异-胃肠道生理因素：体外释放介质难以完全模拟胃肠道的蠕动、黏液层、pH梯度、酶活性等因素，例如，胃排空时间（0.5-4h）受食物、运动影响，而体外释放通常采用固定时间点（如2h），可能导致体内外释放趋势不一致；-食物效应：高脂饮食可增加胆汁分泌，促进难溶性药物溶解，改变胃肠排空速率，导致体外释放曲线无法预测食物状态下的体内行为；-首过效应：对于首过效应显著的药物（如普萘洛尔），肝脏代谢速率影响体内生物利用度，但体外释放度无法反映代谢过程，导致IVIR预测偏差。1当前面临的主要挑战1.2复杂制剂的释放机制-多单元制剂（如肠溶微丸、复方缓释片）：不同单元的释放机制可能不同（如部分肠溶、部分缓释），体外释放曲线无法表征各单元的释放行为，导致IVIR模型复杂化；-刺激响应型制剂（如pH敏感型、温度敏感型）：其释放受生理信号调控（如肠道pH、炎症部位温度），而体外释放条件固定，无法模拟动态生理环境，导致预测能力下降；-高变异药物（如环孢素、卡马西平）：个体间药动学参数变异大（CV>30%），IVIR模型预测误差增大，难以满足|PE%|≤15%的要求。1当前面临的主要挑战1.3模型算法与数据处理的局限性-反卷积法的假设限制：Wagner-Nelson法和Loo-Riegelman法需假设药物“完全吸收”或“房室模型”，对于非线性吸收（如主动转运、肝肠循环）的药物，假设不成立导致吸收曲线计算偏差；-数据插值的主观性：当体外释放时间点与体内吸收时间点不一致时，需通过插值补充数据，但插值方法（线性、三次样条）的选择可能影响模型结果；-统计软件的差异：不同软件（如WinNonlin、PhoenixWinNonlin）的算法参数设置不同，可能导致IVIR模型结果不一致，影响评价的可靠性。1232未来发展方向与技术展望2.1体外释放模型的创新-生物相关释放介质（BiorelevantMedia）：如FaSSIF（空腹状态simulatedintestinalfluid）、FeSSIF（餐后状态simulatedinte