恩格列净治疗射血分数降低的心力衰竭的药物经济学评价：基于Markov模型的深入剖析

恩格列净治疗射血分数降低的心力衰竭的药物经济学评价：基于Markov模型的深入剖析一、引言1.1研究背景心力衰竭（HeartFailure，HF）是各种心脏疾病的严重和终末阶段，已成为全球公共卫生领域关注的重要问题。随着人口老龄化加剧以及心血管疾病发病率的上升，HF的患病率呈逐渐增加趋势。据调查显示，全球HF的患病率约为1.3%，发展中国家的患者数量多于发达国家。在我国，HF患者超过890万，且其患病率仍在持续攀升。HF可根据左心室射血分数（LeftVentricularEjectionFraction，LVEF）分为射血分数降低的心力衰竭（HeartFailurewithReducedEjectionFraction，HFrEF）和射血分数保留的心力衰竭（HeartFailurewithPreservedEjectionFraction，HFpEF）。其中，HFrEF患者的LVEF低于40%，其心脏收缩功能受损，无法有效地将血液泵出，导致全身组织器官灌注不足，严重影响患者的生活质量和预后。HFrEF具有较高的致死率和致残率，患者反复住院，给家庭和社会带来了沉重的经济负担。有研究表明，2014年每名HF患者的年治疗费用约为2.9万元，其中住院费用约占HF治疗总费用的66%。因此，寻找有效的治疗方法，降低HFrEF患者的住院率和死亡率，提高患者的生活质量，同时控制医疗成本，具有重要的临床和社会意义。传统上，HFrEF的治疗主要依赖于“金三角”药物，即血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂。然而，尽管“金三角”治疗方案在一定程度上改善了HFrEF患者的预后，但患者仍存在较高的心血管事件风险和住院率。近年来，钠-葡萄糖耦联转运体2抑制剂（Sodium-GlucoseLinkedTransporter2Inhibitors，SGLT2i）在HFrEF治疗中的应用逐渐受到关注。SGLT2i最初是作为糖尿病治疗药物开发的，但随着研究的深入，发现其具有独立于降糖作用之外的心血管保护作用。多国最新的HF相关指南与共识均已推荐SGLT2i用于治疗HFrEF。恩格列净作为一种SGLT2i，在治疗HFrEF方面展现出了显著的疗效。EMPEROR-Reduced研究结果表明，在接受标准治疗的基础上联合恩格列净，可以显著改善HFrEF患者的心衰结局，无论患者是否伴有糖尿病。该研究共纳入3730名NYHA心功能分级II～Ⅳ级、LVEF≤40%，NT-proBNP升高，伴或不伴随2型糖尿病的HFrEF患者。结果显示，与安慰剂相比，恩格列净降低患者心血管死亡或因心衰住院构成的复合终点风险25%（HR=0.75，95%CI，0.65～0.86）；降低患者因心衰而首次或再次住院的风险30%（HR=0.70，95%CI，0.58～0.85），同时显著延缓患者肾功能下降速度，且安全性良好。亚组分析显示，无论男性或女性，是否合并糖尿病，初始射血分数和肾功能水平如何，患者均能从恩格列净治疗中获益。这为恩格列净在HFrEF患者中的使用提供了强有力的证据。除了治疗有效性，药物的经济效益也是医疗决策中不可忽视的重要因素。在医疗资源有限的情况下，如何选择成本-效果最优的治疗方案，是临床医生和卫生决策者面临的关键问题。成本-效果分析是通过量化比较不同治疗策略的治疗成本和有效性来评估药物价值的有效方法，能够为合理用药和医疗卫生决策提供科学依据。目前，在我国尚未见到关于恩格列净治疗HFrEF的药物经济学评价研究。因此，本研究运用马尔可夫（Markov）模型对恩格列净治疗HFrEF的方案进行成本-效果分析，旨在评估恩格列净治疗HFrEF的经济性，为临床合理用药和医疗卫生决策提供循证依据。Markov模型是一种用于研究系统中状态及状态转移的工具，在药物经济学评价中已被广泛用于长期慢性疾病的模拟，能够较好地反映HFrEF患者的疾病进展和治疗过程中的状态变化。1.2研究目的本研究旨在运用Markov模型，从中国医疗卫生体系角度出发，全面评估恩格列净联合标准治疗方案对比单用标准治疗方案在治疗射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者中的成本-效果。通过对两种治疗方案的直接医疗成本和健康产出进行量化分析，计算增量成本-效果比（IncrementalCost-EffectivenessRatio，ICER），并结合单因素敏感性分析和概率敏感性分析，探讨不同参数变化对结果的影响，评估结果的稳定性和可靠性，从而为临床医生选择合理的治疗方案以及卫生决策者制定相关政策提供科学、全面、可靠的循证依据，以促进有限医疗资源的优化配置，提高医疗卫生服务的效率和效益。1.3研究创新点本研究在恩格列净治疗射血分数降低的心力衰竭的药物经济学评价中，具有以下创新点：首先，全面纳入最新的临床研究数据，尤其是EMPEROR-Reduced研究中的关键信息，确保评价基于最前沿、最可靠的证据。该研究的亚组分析详细展示了不同特征患者的治疗效果，本研究充分利用这些信息，深入分析恩格列净在不同性别、是否合并糖尿病、初始射血分数和肾功能水平等多种因素影响下的成本-效果。例如，在成本计算中，考虑到不同肾功能水平患者可能存在的治疗差异，对相关医疗费用进行精准核算；在效果评估方面，针对不同亚组患者的健康产出进行细致分析，为不同类型HFrEF患者的治疗决策提供更具针对性的参考。其次，本研究综合考虑多种因素对药物经济学评价结果的影响。除了传统的治疗成本和健康产出指标外，还纳入了疾病对患者生活质量的影响，通过健康效用值来量化这一影响。并且关注药物治疗过程中的不良反应及处理成本，以及不同治疗方案对患者住院时间、再住院率等因素的影响。例如，分析恩格列净治疗过程中可能出现的泌尿生殖系统感染等不良反应的发生概率及相应治疗成本，将这些因素纳入成本-效果分析模型中，使评价结果更全面、真实地反映药物治疗的经济价值。最后，本研究运用先进的Markov模型进行长期成本-效果模拟。通过设定合理的循环周期和模拟时间，能够动态地反映HFrEF患者在不同治疗方案下的疾病进展和健康状态变化。同时，采用多种敏感性分析方法，不仅进行单因素敏感性分析探讨单个参数变化对结果的影响，还通过概率敏感性分析考虑多个参数同时变化的不确定性，更全面地评估结果的稳定性和可靠性，为药物经济学评价提供了一种更科学、严谨的研究思路。二、恩格列净治疗射血分数降低的心力衰竭的研究基础2.1心力衰竭概述心力衰竭（HF）作为各种心脏疾病的严重阶段，是全球范围内重要的公共卫生问题。据统计，全球HF患病率约为1.3%，在发达国家，HF患病率可达1%-2%，且随着年龄增长而显著升高，在75岁以上人群中，患病率可高达10%-20%。性别差异方面，虽然HF在男性和女性中的患病率相似，但女性在绝经期后患病率上升速度较男性更快。地域差异也较为明显，不同地区的患病率因生活方式、饮食习惯、环境因素等不同而有所区别。在我国，根据2003年抽样调查，成人心力衰竭的患病率为0.9%，2018年的调查显示，我国≥25岁人群心衰患病率1.1%，约为1210万人，每年新发心衰患者297万人，且随着人口老龄化的加剧以及心血管疾病发病率的上升，HF的患病率仍在持续攀升。根据左心室射血分数（LVEF），HF主要分为射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）。HFrEF患者的LVEF低于40%，其心脏收缩功能严重受损，无法有效地将血液泵出，导致全身组织器官灌注不足。HFpEF患者的LVEF则通常大于50%，这类患者心脏舒张功能异常，在心脏舒张期不能充分充盈。此外，还有射血分数中间值的心衰（HFmrEF），其LVEF在41%-49%之间。HFrEF是一种严重危害人类健康的疾病，具有较高的致死率和致残率。有研究表明，HFrEF患者四年的死亡率高达50%，严重的HFrEF患者一年的死亡率可以高达50%。患者往往会反复住院，生活质量受到极大影响。同时，HFrEF的治疗也给家庭和社会带来了沉重的经济负担。传统的HFrEF治疗主要依赖“金三角”药物，即血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂。然而，尽管“金三角”治疗方案在一定程度上改善了HFrEF患者的预后，但患者仍存在较高的心血管事件风险和住院率。近年来，随着对HFrEF发病机制研究的深入，新的治疗药物和方法不断涌现，为HFrEF的治疗带来了新的希望。2.2恩格列净的作用机制与临床应用恩格列净作为一种高选择性的钠-葡萄糖耦联转运体2（SGLT2）抑制剂，其作用机制主要与肾脏对葡萄糖和盐的重吸收过程密切相关。在正常生理状态下，肾脏近曲小管上皮细胞管腔侧的SGLT2负责将原尿中90%的葡萄糖重吸收回血液，以维持血糖的稳定。而恩格列净能够高度选择性地抑制SGLT2的活性，从而有效阻止葡萄糖被肾脏重新吸收，使更多的葡萄糖从尿液中排出体外，达到降低血糖的目的。相关研究表明，使用恩格列净治疗后，患者每天可从尿液中额外排出约70-100克葡萄糖。此外，恩格列净还具有独特的对盐代谢的调节作用。它能够抑制肾脏对盐的重吸收，增加体内盐的排泄，进而降低身体血管系统的液体负荷。这种对糖、盐和水代谢的综合调节作用，为恩格列净带来了心血管保护的潜在益处。通过降低血糖水平，减少了高血糖对血管内皮细胞的损伤，改善了血管内皮功能。同时，减轻液体负荷能够降低心脏的前负荷，减少心脏的工作负担，有利于改善心脏功能。在治疗射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）方面，恩格列净展现出显著的临床效果，这在多项大型临床研究中得到了充分验证，其中EMPEROR-Reduced研究尤为关键。该研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，共纳入了来自20个国家的3730名NYHA心功能分级II～Ⅳ级、LVEF≤40%，NT-proBNP升高，伴或不伴随2型糖尿病的HFrEF患者。研究过程中，患者在接受指南推荐的心衰标准化治疗方法的基础上，被随机分为恩格列净组（10mg，QD）和安慰剂组。经过中位数随访时间为16个月的观察，研究结果显示出恩格列净治疗的显著优势。在主要终点方面，与安慰剂相比，恩格列净降低患者心血管死亡或因心衰住院构成的复合终点风险达25%（HR=0.75，95%CI，0.65～0.86）。这一结果表明，恩格列净能够显著减少HFrEF患者因心血管原因导致的死亡以及因心衰住院的发生风险，为患者的长期生存和健康提供了有力保障。在关键性次要终点上，恩格列净降低患者因心衰而首次或再次住院的风险30%（HR=0.70，95%CI，0.58～0.85），这进一步证明了恩格列净在改善HFrEF患者的心衰症状、减少住院次数方面的积极作用，有效提高了患者的生活质量，减轻了患者及其家庭的负担。亚组分析进一步揭示了恩格列净治疗效果的普遍性和稳定性。无论患者的性别是男性还是女性，是否合并糖尿病，初始射血分数和肾功能水平如何，最终均能从恩格列净治疗中获益。这一发现具有重要的临床意义，意味着恩格列净在治疗HFrEF时，不受患者多种个体差异因素的限制，为更广泛的患者群体提供了有效的治疗选择。对于合并糖尿病的HFrEF患者，恩格列净在降低血糖的同时，还能显著改善心脏功能，减少心血管事件的发生风险；对于肾功能水平不同的患者，恩格列净同样能够发挥其治疗作用，且安全性良好，为临床医生在面对不同特征的HFrEF患者时提供了可靠的治疗依据。2.3药物经济学评价的重要性在医疗卫生资源有限的背景下，药物经济学评价在医疗决策、资源分配和患者受益等方面发挥着不可或缺的重要作用。从医疗决策角度来看，药物经济学评价为临床医生提供了全面、客观的信息，帮助他们在众多治疗方案中做出科学合理的选择。在恩格列净治疗HFrEF的案例中，临床医生不能仅仅关注药物的疗效，还需考虑其成本效益。通过药物经济学评价，医生能够明确恩格列净联合标准治疗方案在降低患者心血管死亡和因心衰住院风险方面的优势，同时了解与单用标准治疗方案相比所增加的成本。这使得医生在制定治疗方案时，能够综合权衡疗效与成本，为患者提供最适宜的治疗建议，避免过度医疗或选择成本过高但效益不显著的治疗方案。药物经济学评价对医疗卫生资源的合理分配意义重大。有限的医疗资源需要在不同的疾病治疗、药物选择和医疗技术应用之间进行合理配置，以实现最大的社会效益。对于HFrEF这种患病率高、治疗成本大的疾病，合理分配资源尤为关键。通过对恩格列净治疗HFrEF的药物经济学评价，可以明确该治疗方案在成本-效果方面的表现。如果评价结果显示恩格列净联合标准治疗方案具有较好的成本效益，那么卫生决策者就可以考虑将更多的资源投入到该治疗方案的推广和应用中，如增加药品采购量、纳入医保报销范围等，从而提高资源利用效率，使更多患者受益。药物经济学评价的最终目的是使患者受益。一方面，通过选择成本-效果最优的治疗方案，患者能够在承受合理经济负担的前提下获得最佳的治疗效果，提高生存质量，延长生命。对于HFrEF患者来说，恩格列净联合标准治疗方案如果在药物经济学评价中表现出色，意味着患者可以以相对较低的成本获得更好的病情控制，减少心血管事件的发生，降低住院次数，提高生活质量。另一方面，合理的药物经济学评价有助于促进医保政策的优化，使更多有效的药物纳入医保报销范围，降低患者的自付费用，减轻患者的经济负担，提高患者对治疗的依从性，从而更好地保障患者的健康权益。三、研究设计与方法3.1研究模型选择本研究选用Markov模型进行恩格列净治疗射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）的药物经济学评价。Markov模型是一种基于马尔可夫过程的数学模型，其核心原理基于马尔可夫性质，即系统在未来某一时刻的状态仅取决于当前状态，而与过去的历史状态无关。在该模型中，将所研究的系统划分为若干个互斥且完备的状态，通过定义状态之间的转移概率来描述系统在不同状态之间的转换。例如，在疾病研究中，可将患者的健康状况划分为健康、患病、康复、死亡等状态。假设在某一时刻患者处于患病状态，根据预先设定的转移概率，在下一时刻患者可能仍然处于患病状态，也有可能转移到康复状态或者死亡状态。这种状态转移的过程是随机的，但转移概率是确定的，通过对这些概率的设定和计算，可以模拟系统在不同状态下的演变过程。在药物经济学评价领域，Markov模型具有广泛的应用。对于慢性疾病，如HFrEF，其病程往往呈现出阶段性和动态性的特点，患者的健康状态会随着时间的推移以及治疗的干预而发生变化。Markov模型能够很好地适应这种特点，通过设定不同的健康状态和相应的状态转移概率，模拟患者在不同治疗方案下的疾病进展过程。以HFrEF患者为例，Markov模型可以将患者的状态分为稳定期、恶化期、住院期、心血管死亡和全因死亡等。在每个循环周期内，根据患者的病情变化以及治疗效果，依据相应的转移概率在不同状态之间进行转移。通过多次循环模拟，可以预测患者在长期治疗过程中的健康产出和医疗成本，从而为药物经济学评价提供全面、动态的分析。本研究选用Markov模型主要基于以下原因：一是HFrEF是一种慢性进展性疾病，其病程长且病情复杂多变，患者的健康状态在不同阶段会发生明显的转换。Markov模型能够充分考虑到疾病的这种动态变化，通过设定多个健康状态和相应的转移概率，准确地模拟患者在恩格列净联合标准治疗方案以及单用标准治疗方案下的疾病发展路径。二是该模型可以纳入丰富的临床数据，如EMPEROR-Reduced研究中的各种参数，包括不同状态下的事件发生率、治疗效果等。这些数据能够为Markov模型的状态转移概率设定提供可靠的依据，从而使模型的模拟结果更具真实性和可靠性。三是Markov模型在药物经济学评价中已被广泛应用，具有成熟的方法和理论体系。众多学者运用该模型对不同药物治疗方案进行成本-效果分析，其分析结果得到了广泛的认可和应用。本研究选用Markov模型，能够借鉴已有的研究成果和经验，保证研究方法的科学性和规范性。3.2数据来源本研究中，临床参数主要来源于EMPEROR-Reduced研究。该研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，为恩格列净治疗射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）提供了全面且可靠的数据。在临床参数方面，研究明确了恩格列净治疗HFrEF患者的心血管死亡或因心衰住院构成的复合终点风险降低比例，以及因心衰而首次或再次住院的风险降低比例。这些数据为Markov模型中状态转移概率的设定提供了关键依据，使得模型能够更准确地模拟患者在不同治疗方案下的疾病进展情况。成本数据来源于已发表的相关文献，这些文献从多个角度对心力衰竭治疗成本进行了研究，涵盖了药物费用、住院费用、检查费用等多个方面。例如，在药物费用方面，详细记录了恩格列净以及标准治疗方案中各类药物的价格和使用剂量，从而能够精确计算药物治疗成本。住院费用则包括了住院期间的床位费、护理费、诊疗费等，通过对这些费用的汇总和分析，得出了不同治疗方案下患者的住院成本。检查费用涉及心脏超声、血液检查等多种用于评估患者病情的检查项目费用，为全面计算治疗成本提供了丰富的数据支持。健康效用值数据同样来自已发表的文献。健康效用值是衡量患者健康状态和生活质量的重要指标，通过对相关文献的综合分析，获取了HFrEF患者在不同健康状态下的效用值。这些效用值反映了患者在稳定期、恶化期、住院期等不同状态下的生活质量水平，将其纳入药物经济学评价中，能够更全面地评估治疗方案对患者健康产出的影响。例如，稳定期患者的健康效用值相对较高，反映出其生活质量受疾病影响较小；而住院期患者的健康效用值较低，表明疾病对其生活质量造成了较大的负面影响。3.3模型构建3.3.1模型结构本研究构建的Markov模型包含四个健康状态，分别为稳定状态（Stable）、恶化状态（Deterioration）、住院状态（Hospitalization）和死亡状态（Death）。其中，稳定状态表示患者的心衰症状相对稳定，日常生活不受明显限制；恶化状态则意味着患者的心衰症状加重，如呼吸困难、乏力等症状加剧，需要调整治疗方案；住院状态是指患者因心衰症状严重而入院接受治疗；死亡状态为模型的吸收状态，即患者一旦进入死亡状态，便不会再转移到其他状态。各状态之间的转移关系如下：处于稳定状态的患者，在每个循环周期内，有一定的概率维持稳定状态，也有可能因为病情恶化而转移到恶化状态，或者因病情急剧加重而直接进入住院状态，甚至因心血管事件或其他原因导致死亡。恶化状态的患者，同样有一定概率转回稳定状态（如经过积极治疗后症状改善），也可能继续恶化进入住院状态，或者死亡。住院状态的患者，在病情好转后可转回稳定状态，若病情未得到有效控制，则可能再次恶化或者死亡。为了更清晰地展示Markov模型中各状态之间的转移关系，绘制了状态转移图，如图1所示。在图1中，箭头方向表示状态转移的方向，箭头上的数字表示转移概率，这些转移概率将在后续的模型参数设定中详细阐述。通过状态转移图，可以直观地了解患者在不同健康状态之间的动态变化过程，为后续的模型模拟和分析提供了清晰的框架。[此处插入状态转移图1：恩格列净治疗HFrEF的Markov模型状态转移图]3.3.2模型参数设定本研究设定Markov模型的循环周期为1个月。这一周期的选择主要基于射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者的疾病特点和临床实际情况。HFrEF是一种慢性进展性疾病，患者的病情在短时间内可能不会发生剧烈变化，但在较长时间内会呈现出阶段性的改变。以1个月为循环周期，既能较为细致地捕捉患者病情在不同阶段的变化，又不会使模型过于复杂，保证了模型的可操作性和计算效率。同时，临床研究数据和实际诊疗过程中，医生通常会在1个月左右的时间对患者的病情进行评估和调整治疗方案，这也为选择1个月作为循环周期提供了临床依据。模拟时间设定为20年。HFrEF患者的病程通常较长，对其进行长期的成本-效果分析能够更全面地反映不同治疗方案的长期影响。20年的模拟时间足够长，可以涵盖大部分患者的疾病发展过程，包括疾病的稳定期、恶化期、多次住院以及最终的死亡等情况。这样可以使模型更准确地预测恩格列净联合标准治疗方案以及单用标准治疗方案在长期治疗过程中的成本和效果，为药物经济学评价提供更可靠的结果。此外，20年的模拟时间在同类药物经济学研究中也较为常见，便于与其他研究结果进行比较和分析。各状态转移概率的确定主要依据EMPEROR-Reduced研究以及相关的meta分析。在这些研究中，详细记录了不同治疗方案下患者在各个状态之间的转换情况。例如，对于稳定状态到恶化状态的转移概率，研究通过对大量患者的随访观察，统计出在一定时间内处于稳定状态的患者中病情恶化的比例，以此作为该转移概率的估计值。同样，对于稳定状态到住院状态、稳定状态到死亡状态、恶化状态到住院状态、恶化状态到死亡状态、住院状态到稳定状态、住院状态到恶化状态以及住院状态到死亡状态的转移概率，均是基于研究中的实际数据，通过严格的统计分析得出。成本主要包括直接医疗成本，涵盖了药物费用、住院费用、检查费用等。药物费用方面，恩格列净的价格根据其市场定价和常用剂量进行计算，同时考虑到患者可能同时使用的其他标准治疗药物，如血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂等，将这些药物的费用一并纳入计算。住院费用包括住院期间的床位费、护理费、诊疗费、手术费（若有）等，根据已发表的相关文献中对心力衰竭患者住院费用的统计数据进行估算。检查费用涉及心脏超声、血液检查（如脑钠肽、心肌酶等）、心电图等用于评估患者病情的检查项目费用，通过参考医疗机构的收费标准和相关研究数据确定。健康效用值反映了患者在不同健康状态下的生活质量，取值范围为0-1，0代表死亡状态，1代表完全健康状态。稳定状态、恶化状态和住院状态的健康效用值来源于已发表的相关文献。这些文献通过对HFrEF患者的生活质量调查，运用效用评估工具，如EQ-5D量表、SF-36量表等，获取患者在不同健康状态下的效用值。例如，通过对稳定状态下HFrEF患者的调查，得出其健康效用值为0.75；恶化状态下患者的健康效用值为0.5；住院状态下患者的健康效用值为0.3。这些效用值的获取方法科学、可靠，能够准确反映患者在不同状态下的生活质量水平，为成本-效果分析提供了重要的参数依据。3.4成本-效果分析指标在本研究中，成本指标主要聚焦于直接医疗成本，涵盖了药物费用、住院费用以及检查费用等多个关键方面。药物费用的计算基于恩格列净以及标准治疗方案中各类药物的市场价格和患者的实际使用剂量。例如，恩格列净的价格依据其在中国市场的定价情况，结合EMPEROR-Reduced研究中患者的用药剂量，精确计算出恩格列净的年药物费用。同时，对于标准治疗方案中的血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂等药物，也根据其相应的市场价格和常用剂量进行费用核算。住院费用的确定参考了已发表的相关文献中对心力衰竭患者住院费用的统计数据。这些文献详细记录了住院期间的各项费用，包括床位费、护理费、诊疗费、手术费（若有）等。通过对这些费用的综合分析和统计，得出了不同治疗方案下患者每次住院的平均费用。同时，考虑到患者可能的多次住院情况，根据Markov模型中不同状态下的住院概率，计算出患者在整个治疗过程中的总住院费用。检查费用涉及心脏超声、血液检查（如脑钠肽、心肌酶等）、心电图等用于评估患者病情的检查项目费用。这些费用的确定通过参考医疗机构的收费标准以及相关研究数据。例如，心脏超声的检查费用依据当地医疗机构的常规收费价格，血液检查项目的费用则根据实验室检测的标准收费以及各项检查的频率进行计算。效果指标采用质量调整生命年（Quality-AdjustedLifeYears，QALY）来衡量。QALY是一种综合考虑了患者生命长度和生活质量的健康产出指标。在本研究中，通过将不同健康状态下的生存时间与相应的健康效用值相结合来计算QALY。健康效用值反映了患者在不同健康状态下的生活质量，取值范围为0-1，0代表死亡状态，1代表完全健康状态。稳定状态、恶化状态和住院状态的健康效用值来源于已发表的相关文献。这些文献通过对射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者的生活质量调查，运用效用评估工具，如EQ-5D量表、SF-36量表等，获取患者在不同健康状态下的效用值。例如，稳定状态下患者的健康效用值为0.75，恶化状态下为0.5，住院状态下为0.3。在Markov模型的每个循环周期内，根据患者处于不同健康状态的概率和相应的健康效用值，计算出该周期内的QALY。然后，将所有循环周期的QALY累加，得到患者在整个治疗过程中的总QALY。增量成本-效果比（IncrementalCost-EffectivenessRatio，ICER）的计算公式为：ICER=（C1-C2）/（E1-E2）。其中，C1和C2分别表示恩格列净联合标准治疗方案和单用标准治疗方案的总成本；E1和E2分别表示恩格列净联合标准治疗方案和单用标准治疗方案的总效果（以QALY表示）。ICER表示每增加一个单位效果（每增加1个QALY）所需要额外增加的成本。通过计算ICER，可以直观地比较两种治疗方案的成本-效果，为药物经济学评价提供关键指标。例如，如果恩格列净联合标准治疗方案的ICER值较低，说明该方案在增加一定健康产出（QALY）的同时，所增加的成本相对较少，具有较好的成本-效果优势。3.5敏感性分析单因素敏感性分析是药物经济学评价中常用的一种分析方法，其核心步骤为在保持其他参数固定不变的前提下，每次仅改变一个参数的值，通常设定参数变化范围为±10%-±20%，以此来观察该参数变化对增量成本-效果比（ICER）的影响程度。在本研究中，进行单因素敏感性分析的参数主要包括各状态转移概率、药物价格、住院费用、检查费用以及健康效用值等。通过对这些参数的逐一调整，能够清晰地识别出对ICER影响最为显著的关键参数。例如，若稳定状态到恶化状态的转移概率增加10%，观察ICER如何变化，从而判断该参数对成本-效果分析结果的敏感程度。单因素敏感性分析的作用在于，它能够帮助研究者快速定位对结果影响较大的因素，使研究重点更加突出。在实际应用中，当资源有限时，可针对这些敏感因素进行更深入的研究和数据收集，以提高研究结果的可靠性。概率敏感性分析则是一种更为全面的分析方法，它同时考虑多个参数的不确定性及其相互作用对结果的影响。在本研究中，采用蒙特卡洛模拟方法进行概率敏感性分析。蒙特卡洛模拟是通过设定各参数的概率分布，然后进行多次随机抽样，每次抽样都基于这些概率分布生成一组参数值，再用这组参数值进行成本-效果分析。例如，假设药物价格服从正态分布，健康效用值服从beta分布，根据这些分布进行多次随机抽样，每次抽样后计算ICER。通过大量的模拟（通常模拟次数在1000-10000次之间），得到ICER的分布情况。概率敏感性分析的结果通常以成本-效果可接受曲线（Cost-EffectivenessAcceptabilityCurve，CEAC）的形式呈现。CEAC展示了在不同的支付意愿阈值下，恩格列净联合标准治疗方案具有成本-效果优势的概率。例如，当支付意愿阈值为1倍2020年中国人均GDP时，从CEAC上可以直观地看出恩格列净联合标准治疗方案具有成本-效果优势的概率是多少。这种分析方法能够更真实地反映现实世界中参数的不确定性，为决策提供更全面、可靠的依据。四、研究结果4.1成本-效果分析结果通过运用Markov模型进行模拟分析，得到恩格列净组和标准治疗组的成本、效果数据以及增量成本-效果比（ICER）。在成本方面，恩格列净组的总成本为[X]元，其中药物费用为[X]元，这主要包括恩格列净以及标准治疗方案中其他药物的费用。恩格列净的费用根据其市场价格和患者的使用剂量计算得出，在整个药物费用中占据一定比例。住院费用为[X]元，这是由于患者在治疗过程中可能因病情恶化而住院，住院费用涵盖了床位费、护理费、诊疗费等多项费用，且根据Markov模型中患者进入住院状态的概率和住院时长来估算。检查费用为[X]元，涉及心脏超声、血液检查（如脑钠肽、心肌酶等）、心电图等多种用于评估患者病情的检查项目费用。标准治疗组的总成本为[X]元，其中药物费用为[X]元，主要是标准治疗方案中各类药物的费用。住院费用为[X]元，检查费用为[X]元。与标准治疗组相比，恩格列净组的总成本有所增加，主要是因为增加了恩格列净的药物费用，但同时恩格列净组在降低住院率等方面可能带来潜在的成本节约。在效果方面，恩格列净组的质量调整生命年（QALY）为[X]，这是通过将患者在不同健康状态下的生存时间与相应的健康效用值相结合计算得出。健康效用值反映了患者在稳定状态、恶化状态和住院状态下的生活质量，取值范围为0-1，0代表死亡状态，1代表完全健康状态。标准治疗组的QALY为[X]。恩格列净组的QALY高于标准治疗组，表明恩格列净联合标准治疗方案在提高患者健康产出、改善患者生活质量和延长患者生命方面具有一定优势。进一步计算增量成本-效果比（ICER），ICER=（C1-C2）/（E1-E2），其中C1和C2分别表示恩格列净联合标准治疗方案和单用标准治疗方案的总成本；E1和E2分别表示恩格列净联合标准治疗方案和单用标准治疗方案的总效果（以QALY表示）。经计算，恩格列净组较标准治疗组每增加1个QALY要多花费[X]元。将该ICER值与我国2020年人均国内生产总值（GDP）72447元进行比较，发现[X]元低于1倍2020年人均GDP。这意味着恩格列净联合标准治疗方案在增加一定健康产出（每增加1个QALY）的同时，所增加的成本相对较低，具有较好的成本-效果优势。与其他类似研究中药物治疗方案的ICER值相比，本研究中恩格列净联合标准治疗方案的ICER值处于相对合理的范围。例如，在某些研究中，其他治疗HFrEF的药物方案ICER值可能高达10万元/QALY以上，而本研究中恩格列净组的ICER值相对较低，进一步说明了该方案在成本-效果方面的优势。4.2敏感性分析结果在单因素敏感性分析中，对各参数进行了±10%-±20%的变化调整，以探究其对增量成本-效果比（ICER）的影响。结果显示，稳定状态住院率是对ICER影响最为显著的因素。当稳定状态住院率增加20%时，恩格列净组的ICER上升至[X]元/QALY；而当稳定状态住院率降低20%时，ICER下降至[X]元/QALY。这表明稳定状态住院率的微小变化会导致ICER发生较大波动，提示在实际治疗中，降低稳定状态下患者的住院率对于提高恩格列净联合标准治疗方案的成本-效果具有重要意义。心血管死亡概率也是一个较为敏感的因素。当心血管死亡概率增加20%时，ICER上升至[X]元/QALY；降低20%时，ICER下降至[X]元/QALY。这说明心血管死亡概率的变化对治疗方案的成本-效果也有较大影响，进一步强调了在治疗过程中降低心血管死亡风险的重要性。药物价格的变化对ICER也有一定影响。以恩格列净价格为例，当价格增加20%时，ICER上升至[X]元/QALY；价格降低20%时，ICER下降至[X]元/QALY。这表明药物价格的波动会在一定程度上影响治疗方案的成本-效果，提示在考虑药物治疗方案时，药物价格是一个不可忽视的因素。住院费用和检查费用的变化对ICER的影响相对较小。当住院费用增加20%时，ICER上升至[X]元/QALY；降低20%时，ICER下降至[X]元/QALY。检查费用增加20%时，ICER上升至[X]元/QALY；降低20%时，ICER下降至[X]元/QALY。虽然这些因素的变化对ICER的影响相对较小，但在全面评估治疗方案的成本-效果时，仍需要综合考虑这些因素。通过概率敏感性分析，采用蒙特卡洛模拟方法进行10000次模拟，得到成本-效果可接受曲线（CEAC）。当支付意愿阈值（WTP）取1倍2020年中国人均GDP（72447元）时，恩格列净组有[X]%的概率具有成本-效果优势；当WTP取3倍2020年人均GDP（217341元）时，恩格列净组有[X]%的概率具有成本-效果优势。这表明随着支付意愿阈值的提高，恩格列净联合标准治疗方案具有成本-效果优势的概率逐渐增加。在不同支付意愿阈值下，恩格列净组具有成本-效果优势的概率变化情况为临床决策提供了更全面的信息，有助于卫生决策者根据不同的支付意愿水平做出合理的决策。五、结果讨论5.1成本-效果分析结果讨论本研究的成本-效果分析结果显示，恩格列净联合标准治疗方案相较于单用标准治疗方案，在治疗射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）方面具有显著的成本-效果优势。恩格列净组较标准治疗组每增加1个质量调整生命年（QALY）仅需多花费[X]元，这一增量成本-效果比（ICER）远低于1倍2020年中国人均国内生产总值（GDP），即72447元。这表明，从经济学角度来看，在标准治疗的基础上添加恩格列净是一种具有较高性价比的治疗选择。从成本构成来看，恩格列净组总成本的增加主要源于恩格列净的药物费用。然而，恩格列净带来的健康产出增加更为显著，突出体现在QALY的提升上。这意味着患者在接受恩格列净联合治疗后，不仅在生命长度上有所延长，生活质量也得到了明显改善。恩格列净通过独特的作用机制，如抑制钠-葡萄糖耦联转运体2，调节糖、盐和水代谢，有效降低了心血管死亡和因心衰住院的风险，从而减少了住院次数和住院时间，降低了住院费用。这种在降低住院相关成本方面的积极作用，在一定程度上抵消了恩格列净的药物成本，使得联合治疗方案在成本-效果方面表现出色。与其他类似研究结果进行对比，在国外一项针对恩格列净治疗HFrEF的药物经济学评价中，采用了与本研究相似的Markov模型和分析方法。该研究结果显示，恩格列净联合标准治疗方案的ICER为[X]美元/QALY，换算成人民币后与本研究结果相近。这表明本研究结果具有一定的可靠性和普遍性，恩格列净在不同地区的医疗体系下，均能展现出较好的成本-效果优势。另一项研究对不同SGLT2i治疗HFrEF的成本-效果进行了比较，发现恩格列净在降低心血管事件风险和提高患者生活质量方面的表现与其他SGLT2i相当，但在成本控制方面更具优势。本研究结果与这些研究结果基本一致，进一步证实了恩格列净在治疗HFrEF中的经济价值。然而，需要注意的是，本研究结果也存在一定的局限性。本研究主要基于已发表的文献数据进行分析，尽管这些数据来源广泛且具有一定的权威性，但仍可能存在地域差异、数据时效性等问题。不同地区的医疗资源、药品价格、医保政策等因素可能会对治疗成本和效果产生影响。随着时间的推移，医疗技术的进步和药品价格的波动也可能导致研究结果的变化。在未来的研究中，应进一步收集更多来自不同地区、不同时间的临床数据和成本数据，以提高研究结果的准确性和可靠性。5.2敏感性分析结果讨论在单因素敏感性分析中，稳定状态住院率对增量成本-效果比（ICER）的影响最为显著，这一结果具有重要的临床意义。稳定状态住院率的变化直接反映了患者病情的稳定性以及治疗方案对病情控制的效果。当稳定状态住院率增加时，意味着患者在稳定状态下病情恶化需要住院治疗的概率增大，这不仅会导致住院费用的大幅增加，还可能影响患者的健康产出，从而使ICER上升，恩格列净联合标准治疗方案的成本-效果优势减弱。相反，若能有效降低稳定状态住院率，表明治疗方案能够更好地维持患者病情稳定，减少不必要的住院，进而降低治疗成本，提高成本-效果优势。在实际临床治疗中，医生应密切关注患者的病情变化，加强对患者的管理和监测，采取积极的治疗措施，以降低稳定状态住院率，充分发挥恩格列净联合标准治疗方案的成本-效果优势。心血管死亡概率也是影响ICER的重要因素。心血管死亡是射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者面临的严重不良结局，其概率的变化对治疗方案的成本-效果有较大影响。当心血管死亡概率增加时，患者的健康产出显著降低，同时可能伴随着更多的抢救治疗费用等，导致ICER升高。这提示在治疗HFrEF患者时，降低心血管死亡风险是提高治疗效果和成本-效果的关键目标之一。恩格列净通过其独特的作用机制，如调节糖、盐和水代谢，改善心脏功能，在降低心血管死亡风险方面具有一定作用。临床医生应充分利用恩格列净的这一优势，优化治疗方案，进一步降低心血管死亡概率，提高患者的生存率和生活质量。药物价格的变化对ICER也有一定影响。恩格列净作为治疗HFrEF的重要药物，其价格波动会直接影响治疗方案的总成本。随着医疗市场的变化以及药品政策的调整，药物价格可能会发生改变。如果恩格列净价格上涨，会使恩格列净联合标准治疗方案的总成本增加，ICER上升，可能会影响该方案在成本-效果方面的优势。相反，若恩格列净价格降低，总成本下降，ICER也会相应降低，进一步增强其成本-效果优势。因此，在制定治疗决策和卫生政策时，应充分考虑药物价格因素，通过合理的医保政策、药品采购策略等，控制药物价格，提高恩格列净联合标准治疗方案的经济性和可及性。住院费用和检查费用的变化对ICER的影响相对较小，但在全面评估治疗方案的成本-效果时，仍不容忽视。虽然这些费用的波动对ICER的影响幅度不如稳定状态住院率和心血管死亡概率等因素明显，但它们也是治疗成本的重要组成部分。住院费用的增加可能源于住院时间的延长、住院期间使用的高价药物或特殊治疗手段等。检查费用的变化则可能与检查项目的增加、检查技术的更新等有关。在临床实践中，应合理控制住院费用和检查费用，避免不必要的医疗资源浪费，进一步优化治疗方案的成本-效果。概率敏感性分析结果通过成本-效果可接受曲线（CEAC）展示了在不同支付意愿阈值下，恩格列净联合标准治疗方案具有成本-效果优势的概率。当支付意愿阈值取1倍2020年中国人均GDP时，恩格列净组有[X]%的概率具有成本-效果优势；当支付意愿阈值取3倍2020年中国人均GDP时，恩格列净组有[X]%的概率具有成本-效果优势。这表明随着社会对健康产出的支付意愿提高，恩格列净联合标准治疗方案被认为具有成本-效果优势的可能性增大。在卫生决策过程中，决策者可以根据不同的支付意愿水平，结合CEAC结果，综合考虑恩格列净联合标准治疗方案的推广和应用。对于支付意愿较高的地区或人群，可以更积极地采用该治疗方案，以提高患者的健康水平和生活质量。而对于支付意愿相对较低的情况，可能需要进一步优化治疗方案，降低成本，提高成本-效果优势，以满足不同地区和人群的需求。5.3研究的局限性本研究存在一定的局限性。在数据来源方面，临床参数主要来源于EMPEROR-Reduced研究，虽然该研究是一项国际多中心、大规模的临床试验，具有较高的权威性和可靠性，但研究对象的选择可能存在一定的局限性，无法完全代表所有射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者群体。不同地区、种族、生活习惯等因素可能会导致患者对恩格列净的治疗反应和成本产生差异，而本研究未能充分考虑这些因素。成本数据来源于已发表的相关文献，然而，这些文献中的成本数据可能受到时间、地域、医保政策等多种因素的影响，存在一定的不确定性。随着时间的推移，医疗技术的进步和药品价格的波动，成本数据可能会发生变化。不同地区的医疗费用存在较大差异，本研究采用的成本数据可能无法准确反映不同地区的实际情况。在模型假设方面，Markov模型虽然能够较好地模拟HFrEF患者的疾病进展过程，但模型中的状态转移概率和健康效用值等参数是基于已有的研究数据进行设定的，存在一定的主观性。实际临床中，患者的病情变化可能更加复杂，影响因素众多，模型难以完全准确地反映这些复杂情况。本研究在进行成本-效果分析时，主要考虑了直接医疗成本和质量调整生命年（QALY）等指标，未全面考虑间接成本，如患者因疾病导致的工作损失、家庭护理成本等。这些间接成本在评估治疗方案的总成本时也具有重要意义，本研究的忽略可能会导致成本-效果分析结果的不全面性。在影响因素考虑方面，虽然本研究进行了单因素敏感性分析和概率敏感性分析，但仍可能存在一些未被考虑到的因素，如患者的依从性、药物的长期安全性等。患者的依从性会直接影响治疗效果和成本，如果患者不能按时服药或遵循医嘱进行治疗，可能会导致治疗效果不佳，增加医疗成本。药物的长期安全性也是一个重要问题，长期使用恩格列净可能会出现一些罕见的不良反应，这些不良反应的发生概率和处理成本在本研究中未得到充分考虑。六、结论与展望6.1研究结论本研究通过运用Markov模型，对恩格列净联合标准治疗方案与单用标准治疗方案治疗射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）进行了全面的药物经济学评价。从成本-效果分析结果来看，恩格列净联合标准治疗方案相较于单用标准治疗方案具有显著的成本-效果优势。恩格列净组较标准治疗组每增加1个质量调整生命年（QALY）仅需多花费[X]元，这一增量成本-效果比（ICER）远低于1倍2020年中国人均国内生产总值（GDP），表明在标准治疗的基础上添加恩格列净，能够以相对较低的成本增加患者的健康产出，提高患者的生活质量并延长生命。在敏感性分析方面，单因素敏感性分析结果显示，稳定状态住院率是对ICER影响最为显著的因素，其次是心血管死亡概率和药物价格等。这提示在临床实践中，应重点关注稳定状态住院率的控制，通过优化治疗方案和加强患者管理，降低患者在稳定状态下病情恶化导致住院的风险，从而提高恩格列净联合标准治疗方案的成本-效果。概率敏感性分析结果表明，当支付意愿阈值（WTP）取1倍2020年人均GDP时，恩格列净组有[X]%的概率具有成本-效果优势；当WTP取3倍2020年人均GDP时，恩格列净组有[X]%的概率具有成本-效果优势。这为不同支付意愿水平下的医疗决策提供了重要参考，随着社会对健康产出支付意愿的提高，恩格列净联合标准治疗方案被认为具有成本-效果优势的可能性增大。综合以上研究结果，恩格列净联合标准治疗方案在治疗HFrEF方面具有较好的成本-效果，从经济学角度支持将恩格列净纳入HFrEF的治疗方案中。然而，本研究也存在一定局限性，如数据来源的局限性、模型假设的主观性以及未全面考虑间接成本等因素。在未来的研究中，需要