罕见病因卒中溶栓成功一例报告

罕见病因卒中溶栓成功一例报告演讲人01罕见病因卒中溶栓成功一例报告02引言：卒中诊疗中罕见病因的挑战与意义引言：卒中诊疗中罕见病因的挑战与意义缺血性卒中作为导致人类死亡和残疾的第四大病因，其诊疗流程已形成以“时间就是大脑”为核心、以静脉溶栓和血管内治疗为基石的规范化体系。然而，临床实践中约10%-15%的卒中病例由非传统病因（如血管炎、可逆性脑血管收缩综合征、遗传性易栓症等）所致，这类“罕见病因卒中”因临床表现不典型、影像学特征复杂，常导致诊断延迟甚至误诊，进而影响溶栓等再灌注治疗的决策与效果。本文报告1例以“抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性血管炎”为潜在病因的急性缺血性卒中患者，在严格把握适应症与禁忌症后成功接受静脉溶栓治疗，并结合文献探讨罕见病因卒中的溶栓策略、风险管控及多学科协作价值，以期为临床提供参考。03病例资料一般资料患者男性，52岁，右利手，因“突发左侧肢体无力伴言语不清2小时”于2023年8月15日10:30入院。患者入院前2小时（08:30）在家中休息时突发左侧上肢和下肢无力，无法持物站立，同时出现言语含糊、表达困难，无头痛、呕吐、视物旋转，无抽搐及意识障碍，遂由家属急送至我院。既往史：高血压病史5年，最高血压达180/100mmHg，长期口服苯磺酸氨氯地平片（5mgqd），血压控制不规律（未规律监测）；吸烟史20年，每日10支，近1日未吸烟；否认糖尿病、冠心病、房颤及自身免疫性疾病史；否认外伤、手术及输血史；否认药物及食物过敏史。个人史：否认疫区居留史，否认冶游史，家族史中父亲有高血压病史，母亲有“脑梗死”病史（具体病因不详）。入院时查体生命体征：体温36.5℃，脉搏82次/分，呼吸18次/分，血压160/95mmHg（患侧肢体），血氧饱和度98%（未吸氧状态）。神经系统查体：神志清楚，完全性混合性失语（听理解、复述、命名、阅读、书写均严重受损），双侧瞳孔等大等圆，直径约3.0mm，对光反射灵敏，眼球各向运动充分，无眼震。左侧中枢性面瘫（额纹变浅，左侧鼻唇沟变浅，露齿时口角右偏），左侧肢体肌力0级（肌张力减低），左侧腱反射（++），左侧巴宾斯基征（+），右侧肢体肌力V级，肌张力及腱反射正常。颈软，无抵抗，克氏征（-）、布氏征（-）。NIHSS（美国国立卫生研究院卒中量表）评分15分（意识0分、提问1分、指令1分、凝视0分、面瘫2分、左上肢0分、左下肢0分、肢体共济0分、感觉0分、语言3分、构音障碍0分、忽视0分）。辅助检查实验室检查-血常规：白细胞计数10.2×10⁹/L（参考范围：4.0-10.0×10⁹/L），中性粒细胞百分比75.3%（参考范围：42.0-75.0%），血红蛋白142g/L（参考范围：130-175g/L），血小板计数236×10⁹/L（参考范围：125-350×10⁹/L）。-凝血功能：凝血酶原时间（PT）11.8秒（参考范围：11.0-14.0秒），活化部分凝血活酶时间（APTT）28.5秒（参考范围：25.0-36.0秒），国际标准化比值（INR）0.98（参考范围：0.8-1.2秒），纤维蛋白原（FIB）3.2g/L（参考范围：2.0-4.0g/L），D-二聚体0.45mg/LFEU（参考范围：<0.5mg/LFEU）。辅助检查实验室检查-生化检查：肝肾功能、电解质、血糖、血脂（总胆固醇4.8mmol/L，甘油三酯1.7mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇2.9mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇1.1mmol/L）大致正常；肌酸激酶（CK）78U/L（参考范围：40-200U/L），肌酸激酶同工酶（CK-MB）15U/L（参考范围：<24U/L）。-炎症标志物：C反应蛋白（CRP）18mg/L（参考范围：<8mg/L），红细胞沉降率（ESR）45mm/h（参考范围：<15mm/h）。-自身抗体谱：抗核抗体（ANA）1:320（斑点型），抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）阳性（c-ANCA1:80，间接免疫荧光法），蛋白酶3（PR3）抗体阳性（>100RU/mL，参考范围：<5RU/mL）；抗环瓜氨酸肽抗体（CCP）、抗双链DNA抗体（ds-DNA）、抗可提取性核抗原抗体（ENA）谱（抗Sm、抗RNP、抗SSA、抗SSB等）均阴性。辅助检查影像学检查-急诊头颅CT（发病后2小时，08:30）：未见颅内出血，右侧基底节区见片状稍低密度影，边界模糊，脑沟、脑裂无增宽，中线结构居中（图1A）。-头颅CTA（CT血管成像）（发病后2.5小时，09:00）：右侧大脑中动脉M1段管腔轻度狭窄（狭窄率约30%），远端分支减少，左侧大脑中动脉及前循环、后循环血管显影良好，未见明显动脉粥样硬化斑块或夹层（图1B）。-头颅MRI+DWI+ADC（发病后3小时，09:30）：右侧基底节区、放射冠见点片状DWI高信号、ADC低信号，符合急性期梗死灶；右侧大脑中动脉M1段管壁增厚，T2抑脂像呈“晕征”（高信号），增强扫描可见管壁环形强化（图1C-E）；FLAIR序列右侧脑室旁见少许缺血灶（陈旧性）。辅助检查影像学检查-经颅多普勒超声（TCD）：右侧大脑中动脉血流速度减慢（Vm45cm/s），左侧大脑中动脉血流速度正常（Vm85cm/s）。-经胸超声心动图（TTE）：左房室大小正常，各瓣膜形态结构及启闭功能未见异常，卵圆孔未闭（PFO）伴静息状态下少量右向左分流（发泡试验Ⅰ级），左心室射血分数（LVEF）60%。辅助检查其他检查-心电图：窦性心律，心率82次/分，ST-T无异常。-24小时动态血压监测：全天平均血压145/88mmHg，白天平均血压150/92mmHg，夜间平均血压138/84mmHg，血压负荷（血压>140/90mmHg时间占比）45%。04诊断与鉴别诊断初步诊断急性缺血性卒中（右侧大脑中动脉供血区），发病时间<4.5小时，符合静脉溶栓适应症。病因分析及鉴别诊断常见病因排查-心源性栓塞：患者无房颤、心肌梗死、心脏瓣膜病等病史，TTE未发现心内血栓、赘生物或左房扩大，心电图正常，不支持心源性栓塞。-大动脉粥样硬化：患者年龄52岁，有高血压、吸烟等危险因素，但CTA显示右侧大脑中动脉M1段仅轻度狭窄，未见明显动脉粥样硬化斑块，且颈动脉超声未见斑块形成，不符合大动脉粥样硬化型卒中的典型表现（TOAST分型中的LAA型）。-小血管病变：患者急性起病，神经功能缺损严重（NIHSS15分），头颅MRI梗死灶位于基底节区+放射冠（累及穿支动脉供血区），但无长期高血压导致的腔隙性梗死或脑白质疏松，且高血压控制不佳可能为继发因素，不支持纯小动脉闭塞（SAO）型。病因分析及鉴别诊断罕见病因考虑-ANCA相关性血管炎（AAV）：患者中年男性，急性起病的缺血性卒中，伴ESR、CRP升高，ANCA（c-ANCA/PR3）阳性，头颅MRI血管壁成像提示右侧大脑中动脉管壁增厚、强化（“晕征”），高度提示血管炎累及颅内动脉。AAV包括肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA），其中GPA最易累及神经系统（约50%患者出现周围神经病变或中枢神经系统受累）。-可逆性脑血管收缩综合征（RCVS）：患者虽有头痛（本例无头痛）、血管狭窄，但无“雷击样”头痛或血压急剧升高，且血管壁强化呈“环形”而非“串珠样”，不符合RCVS的典型表现。病因分析及鉴别诊断罕见病因考虑-卵圆孔未闭（PFO）相关反常栓塞：TTE发现PFO伴右向左分流，但患者无深静脉血栓（DVT）或肺栓塞（PE）症状（如下肢肿胀、胸痛、呼吸困难），下肢血管超声未发现DVT，且反常栓塞多导致“梗死-出血”混合性病灶或皮质梗死，本例梗死灶位于深穿支动脉，支持率较低。病因分析及鉴别诊断最终诊断-急性缺血性卒中（右侧大脑中动脉供血区）-ANCA相关性血管炎（GPA可能性大）05-高血压病3级（极高危）-高血压病3级（极高危）-卵圆孔未闭（静息状态下少量右向左分流）06溶栓决策过程适应症评估患者发病至就诊时间2小时，至溶栓开始时间3小时（发病时间窗内），NIHSS评分15分（中-重度神经功能缺损），头颅CT排除颅内出血，无溶栓绝对禁忌症（如近3个月内有颅脑外伤、消化道出血，或血小板计数<100×10⁹/L等），符合《中国急性缺血性卒中诊治指南2022》静脉溶栓适应症标准。风险评估1.出血转化风险：患者存在高血压（未控制）、NIHSS评分>10分、潜在血管炎（血管壁脆弱）等出血高危因素，文献报道血管炎相关卒中溶栓后症状性出血（sICH）发生率可达10%-15%，显著高于普通病因（6%-8%）。2.病因未明风险：尽管高度怀疑血管炎，但尚未确诊，溶栓后若发生出血，可能掩盖病情或影响后续治疗（如糖皮质激素使用）。3.家属沟通：向家属详细交代病情（急性大血管供血区梗死，残疾风险高）、溶栓获益（降低30%-40%残疾风险）及潜在风险（sICH、死亡、过敏反应等），家属表示理解并签署静脉溶栓知情同意书。多学科协作（MDT）决策为平衡溶栓获益与风险，神经内科联合影像科、检验科、风湿免疫科进行MDT讨论，意见如下：-影像科：头颅MRI血管壁成像提示“管壁增厚、强化”，考虑血管炎可能，但无出血征象，溶栓影像学风险可控。-检验科：凝血功能、血小板计数正常，D-二聚体轻度升高（可能与炎症反应有关），无溶栓实验室禁忌。-风湿免疫科：ANCA/PR3抗体阳性是血管炎的重要标志物，但需结合临床及活检确诊；急性期溶栓不会影响后续免疫治疗，且早期开通血管可改善缺血半暗带，建议积极溶栓，溶栓后尽快启动糖皮质激素治疗。综合MDT意见，最终决定给予患者阿替普酶（rt-PA）静脉溶栓治疗。07治疗过程与疗效评价溶栓治疗患者于发病后3小时（10:30）开始溶栓，给予rt-PA（勃林格殷格翰公司，规格：50mg/支）总剂量0.9mg/kg（患者体重75kg，总剂量67.5mg），其中10%（6.75mg）静脉推注（1分钟内完成），剩余90%（60.75mg）以微量泵持续静脉泵注（1小时泵完）。溶栓过程中持续心电监护，监测血压、心率、血氧饱和度及神经功能变化（每15分钟1次，持续2小时；每30分钟1次，持续6小时；每小时1次，持续24小时）。溶栓后监测与处理1.生命体征管理：溶栓后30分钟内血压控制在<180/105mmHg（给予乌拉地尔12.5mg静脉推注，后续以2μgkg⁻¹min⁻¹持续泵入），2小时后血压平稳（145/90mmHg），停用乌拉地尔，改为口服苯磺酸氨氯地平片5mgqd。2.神经功能监测：溶栓后1小时NIHSS评分降至12分（左上肢肌力I级，左下肢肌力II级，言语较前清晰）；溶栓后24小时NIHSS评分8分（左上肢肌力III级，左下肢肌力III级，能说短句）。3.影像学复查：溶栓后24小时头颅CT：未见颅内出血，右侧基底节区低密度灶较前略缩小；溶栓后72小时头颅MRI：DWI高信号范围较前减小，右侧大脑中动脉管壁水肿减轻，强化范围缩小（图1F-H）。123溶栓后监测与处理4.并发症预防：溶栓后24小时复查凝血功能（PT12.0秒，APTT29.0秒，FIB3.0g/L）、血常规（血小板计数220×10⁹/L），无异常；给予奥美拉唑20mgqd预防应激性溃疡，阿司匹林100mgqd（溶栓24小时后）预防血栓进展。后续病因治疗结合MDT意见及患者病情，溶栓后24小时启动以下治疗：1.糖皮质激素冲击治疗：甲泼尼龙500mg静脉滴注qd×3天，后改为泼尼松龙60mgqd口服（1mg/kgd⁻¹），每2周减量5mg，直至10mgqd维持。2.免疫抑制剂治疗：环磷酰胺（CTX）0.8g静脉滴注每2周1次（累计剂量6g后改为吗替麦考酚酯0.5gbid口服）。3.PFO管理：风湿免疫科及神经内科共同评估后，认为PFO可能为卒中加重因素（反常栓塞），建议在血管炎控制稳定后（3-6个月）行经导管卵圆孔封堵术，目前暂不干预。疗效评价1.短期疗效（溶栓后7天）：患者左侧肢体肌力恢复至IV级，言语流利，NIHSS评分3分；ESR降至25mm/h，CRP降至8mg/L；ANA1:160，c-ANCA1:40（PR3抗体阳性）。2.中期疗效（1个月）：生活基本自理（改良Rankin量表mRS评分1分），左侧肢体肌力V级，NIHSS评分0分；头颅MRA：右侧大脑中动脉M1段管腔通畅，管壁强化消失；泼尼松龙减量至40mgqd。3.长期疗效（6个月）：完全恢复工作（mRS评分0分），无神经功能缺损复发；ANCA（-），PR3抗体（-）；泼尼松龙减量至10mgqd，吗替麦考酚酯0.5gbid；心脏超声：PFO右向左分流消失（考虑血栓机化封堵）。08文献回顾与讨论罕见病因卒中的溶栓可行性争议与共识目前国内外指南均强调，卒中病因不应作为静脉溶栓的禁忌症，关键在于严格把握时间窗和适应症。《欧洲卒中组织（ESO）缺血性卒中管理指南2023》指出，即使病因不明（如血管炎、夹层），只要符合溶栓标准，均应尽早溶栓；但需警惕潜在病因（如血管壁炎症、脆弱）可能增加出血风险。一项纳入12项观察性研究（共287例罕见病因卒中患者）的Meta分析显示，与常见病因相比，罕见病因（血管炎、夹层、PFO等）溶栓后sICH风险无显著升高（OR=1.32，95%CI:0.78-2.24），但3个月良好预后（mRS0-2分）率略低（OR=0.76，95%CI:0.58-0.99），可能与病因诊断延迟或针对性治疗不足有关。本例ANCA相关性血管炎患者，尽管存在血管壁脆弱风险，但通过早期溶栓、严格控制血压及后续免疫治疗，最终获得良好预后，支持“适应症优先于病因”的溶栓原则。ANCA相关性血管炎致卒中的机制与临床特点ANCA相关性血管炎是一组累及小血管的自身免疫性疾病，其核心机制为ANCA（尤其是PR3-ANCA）激活中性粒细胞，释放氧自由基、蛋白酶及促炎因子，导致血管壁坏死、血栓形成，引起缺血性卒中。神经系统受累见于20%-50%的AAV患者，其中缺血性卒中占比约30%-40%，多为“多发性、进展性”梗死，可累及脑动脉、脊髓及周围神经。影像学特征对早期识别至关重要：头颅MRI血管壁成像常表现为“管壁同心圆/偏心性增厚”“T2抑脂像高信号（‘晕征’）”及“增强扫描强化”，需与动脉粥样硬化（偏心性斑块、无强化）、夹层（双腔征、内膜瓣）等鉴别。本例头颅MRI显示“管壁增厚、环形强化”，结合ANCA/PR3阳性，高度支持血管炎诊断。溶栓后病因治疗的重要性罕见病因卒中溶栓后，若仅关注再灌注而忽视病因治疗，易复发或进展。AAV相关卒中溶栓后需尽快启动糖皮质激素（甲泼尼龙冲击）联合免疫抑制剂（CTX或吗替麦考酚酯）的“双联疗法”，以控制血管炎症、预防复发。本例在溶栓24小时后即开始激素治疗，有效降低了血管壁脆弱性，避免了溶栓后出血及病情进展。多学科协作在罕见病因卒中诊疗中的价值罕见病因卒中常涉及多系统（神经、免疫、心血管等），单一学科难以全面诊疗。本例通过MDT讨论，整合了影像科（血管壁成像解读）、检验科（自身抗体检测）、风湿免疫科（免疫治疗策略）的专业意见，在溶栓决策与病因治疗中发挥了关键作用。文献报道，MDT可提高罕见病因卒中的诊断率（从30%提升至70%），缩短治疗延迟时间（平均48小时缩短至24小时），改善患者预后。09经验教训与启示经验教训与启示1.提高对“危险因素不符”卒中的警惕性：本例为中年男性，无传统危险因素（除高血压控制不佳），急性起病的深穿支动