罕见病药物真实世界研究方法学

罕见病药物真实世界研究方法学演讲人01罕见病药物真实世界研究方法学02引言：罕见病药物研发的真实世界困境与破局之道引言：罕见病药物研发的真实世界困境与破局之道作为一名深耕罕见病药物研发领域十余年的临床研究者，我始终记得2016年参与首个脊髓性肌萎缩症（SMA）药物真实世界研究时的场景——面对全球仅数千例的患者群体，传统随机对照试验（RCT）的入组周期长达3年，而病房里那些等待治疗的患儿，生命以“月”为单位倒计时。那一刻，我深刻意识到：罕见病药物的研发，不能困于RCT的“理想化框架”，必须走向真实世界，用更灵活、更贴近临床实践的方法，为患者争取“时间窗口”。罕见病（RareDisease）指发病率极低、患病人数极少的疾病，全球已知罕见病约7000种，80%为遗传性疾病，50%在儿童期发病。其药物研发面临“三重困境”：一是患者数量稀少，RCT难以满足大样本量需求；二是疾病异质性强（如同一基因突变在不同患者表型差异显著），引言：罕见病药物研发的真实世界困境与破局之道传统入组标准可能排除“真实世界患者”；三是临床终点难以定义（如部分罕见病缺乏明确的替代终点或生存期数据）。而真实世界研究（Real-WorldStudy,RWS）通过收集真实医疗环境中的数据，能够弥补RCT的局限性，为罕见病药物的有效性、安全性、经济学评价提供关键证据。本文将从罕见病药物RWS的核心价值出发，系统梳理其方法学框架，涵盖研究设计、数据来源、终点选择、偏倚控制、统计分析、伦理合规等关键环节，并结合实践案例探讨实施挑战与应对路径，为行业者提供一套“可落地、可验证”的方法论参考。03罕见病药物真实世界研究的核心价值与定位罕见病药物真实世界研究的核心价值与定位（一）从“RCT金标准”到“RWS互补证据”：证据体系的范式转移传统药物研发以RCT为核心，通过严格控制入组标准、干预措施和随访流程，确保内部真实性。但罕见病的特殊性决定了RCT的局限性：例如，庞贝病（PompeDisease）患者可能因呼吸功能衰竭无法完成6分钟步行测试（6MWT）等RCT常用终点，导致药物疗效被低估。而RWS在“真实医疗场景”中纳入更广泛的患者群体（如合并症患者、老年患者），能够反映药物在“实际使用人群”中的真实效果，为RCT证据提供补充。值得注意的是，RWS并非要取代RCT，而是构建“RCT-真实世界”证据闭环：例如，在SMA药物诺西那生钠的研发中，RCT证实了其改善运动功能的效果，而真实世界研究则进一步发现，在早期干预（症状出现前）患者中，药物可延缓呼吸衰竭进展——这一发现直接推动了“新生儿筛查+早期治疗”的临床路径优化。监管认可：RWS在罕见病药物全生命周期的应用价值随着监管科学的发展，美国FDA、欧洲EMA、中国国家药品监督管理局（NMPA）均发布了RWS相关指南，明确其在罕见病药物研发中的合规地位。具体而言，RWS在四大场景中具有不可替代的作用：1.新药上市申请（NDA）：当RCT因样本量不足而无法充分评估疗效时，RWS可作为“补充证据”。例如，2019年FDA批准的Zolgensma（SMA基因疗法），其关键临床试验纳入了44例患者，而真实世界研究扩展了100例患者的长期随访数据，支持了其“长期疗效和安全性”的监管申报。2.适应症拓展：通过真实世界数据探索药物在“未覆盖人群”（如不同基因亚型）中的疗效。例如，某法布里病（FabryDisease）酶替代疗法最初获批为α-半乳糖苷酶A（GLA）基因突变阳性患者，而真实世界研究发现，部分“GLA基因变异意义未明”（VUS）患者也有治疗反应，为适应症拓展提供了依据。监管认可：RWS在罕见病药物全生命周期的应用价值3.真实世界安全性评价：罕见病药物可能发生“罕见但严重的不良反应”（如基因疗法的脱靶效应），RCT因随访时间短、样本量小难以捕捉，而RWS通过多中心、长期随访可识别潜在风险。例如，某黏多糖贮积症（MPS）药物的肝毒性，就是在上市后真实世界研究中通过监测肝酶变化发现的。4.药物经济学与医保准入：罕见病药物价格高昂（年均治疗费用常超百万元），医保决策需要“真实世界价值”证据。例如，在中国某省SMA药物谈判中，真实世界研究显示“早期治疗可减少呼吸机使用和住院费用”，最终帮助药物以可及性价格纳入医保。04罕见病药物真实世界研究的设计类型选择与应用罕见病药物真实世界研究的设计类型选择与应用RWS设计需根据研究目的（探索vs.验证）、疾病特征（进展速度vs.稳定期）、数据可及性（是否已有登记系统）综合选择。罕见病RWS常用的设计类型包括观察性研究、实用性临床试验（PCT）及混合方法研究，各类型在适用场景、方法学严谨性上存在差异。观察性研究：真实世界证据的“基础来源”观察性研究不施加人为干预，通过收集真实医疗数据回答“发生了什么”，是罕见病RWS最常用的设计，主要包括队列研究、病例对照研究和病例系列研究。观察性研究：真实世界证据的“基础来源”队列研究：评估长期疗效与安全性的“金标准”队列研究将暴露（如使用某罕见病药物）与非暴露（未使用或使用其他治疗）人群分组，前瞻性或回顾性随访比较结局差异，特别适合评估罕见病的“长期结局”（如生存率、疾病进展时间）。根据入组时间和数据收集方向，可分为：-前瞻性队列研究：主动入组患者，定期收集数据，数据质量高但耗时长。例如，中国“戈谢病（GaucherDisease）真实世界登记研究”前瞻性纳入120例患者，每6个月评估肝脾体积、血红蛋白水平等指标，已随访5年，为药物长期疗效提供了关键数据。-回顾性队列研究：利用历史医疗数据（如电子健康记录、病历）构建队列，效率高但易受信息偏倚影响。例如，通过分析某三甲医院2010-2020年收治的“肝豆状核变性（Wilson病）”患者病历，比较不同螯合剂（青霉胺vs.曲恩汀）的肝功能改善率和神经系统不良反应发生率，发现青霉胺在早期患者中疗效更优，但神经毒性风险更高。观察性研究：真实世界证据的“基础来源”病例对照研究：探索罕见不良事件的“高效工具”当研究结局（如罕见药物不良反应）发生率极低时，病例对照研究通过“结局倒推”暴露因素，效率显著高于队列研究。例如，某糖原贮积症（GSD）型Ia患者在使用玉米淀粉治疗后，出现“不明原因肝衰竭”，病例对照研究纳入20例肝衰竭患者（病例组）和80例匹配的无肝衰竭患者（对照组），回顾性分析玉米淀粉使用剂量、频率等变量，发现“日剂量＞6g/kg”是肝衰竭的独立危险因素（OR=5.2,95%CI:1.8-15.3）。观察性研究：真实世界证据的“基础来源”病例系列研究：描述临床特征的“初步探索”病例系列研究对使用同种治疗的同质患者群体进行结局描述，适合罕见病“数据积累初期”的探索性研究。例如，2021年报道的“国内首例法布里病α-半乳糖苷酶酶替代疗法真实世界经验”，纳入8例男性患者，报告了治疗24周后肾脏小球滤过率（eGFR）稳定、左心室肥厚改善等结果，为后续研究提供了基线参考。实用性临床试验（PCT）：RCT与真实世界的“桥梁”PCT在真实医疗环境中实施，保留随机化（或部分随机化）以减少选择偏倚，但放宽入组标准、干预措施和随访流程，更贴近临床实际。罕见病PCT的典型特征包括：-入组标准宽泛：允许合并症、多年龄层患者入组，例如“脊髓小脑共济失调（SCA）”PCT纳入了SCA1/2/3型患者，而非仅单一亚型；-干预措施灵活：允许根据患者情况调整剂量（如黏脂贮积症药物根据体重给药）；-终点指标实用：采用“患者报告结局（PRO）”或“临床医生综合评估”，而非实验室替代终点。例如，欧盟资助的“庞贝病PCT（PROPEL研究）”在12个国家、28个中心开展，随机纳入80例患者，允许临床医生根据患者呼吸功能调整酶替代剂量，主要终点为“12个月内肺功能（FVC）下降幅度≤10%”，结果显示80%患者达到终点，且安全性良好，为药物在真实世界的使用提供了高级别证据。混合方法研究：量化与质性的“互补验证”罕见病患者的“体验”和“需求”对药物价值评估至关重要，混合方法研究通过结合定量（如疗效指标）和定性（如患者访谈）数据，可全面评估药物的真实价值。例如，在“肢端肥大症（Acromegaly）”长效奥曲肽的真实世界研究中，定量数据显示“生长激素水平下降＞50%的患者占65%”，而定性访谈发现“患者更关注‘生活质量改善’（如睡眠、关节疼痛）”，这一发现推动了次要终点从“生化指标”扩展到“SF-36生活质量评分”。05罕见病药物真实世界研究的数据来源与质量控制罕见病药物真实世界研究的数据来源与质量控制数据是RWS的“生命线”，罕见病因患者分散、数据碎片化，对数据来源的广度和质量要求更高。构建“多源数据整合+全流程质控”体系，是保障RWS可靠性的核心。多源数据：打破“数据孤岛”的整合策略罕见病RWS数据来源需覆盖“全生命周期”和“多场景”，主要包括以下四类：多源数据：打破“数据孤岛”的整合策略医疗机构数据：核心的临床信息载体-电子健康记录（EHR）：包含诊断、用药、检验检查、手术等结构化和非结构化数据，是疗效和安全性评价的主要来源。例如，北京协和医院“罕见病EHR平台”整合了风湿免疫科、神经内科等12个科室的罕见病患者数据，可自动提取“系统性红斑狼疮（SLE）合并血小板减少”患者的激素用量、血小板计数等指标。-专科病历：针对罕见病的专科病历（如遗传代谢病专科病历）常包含更详细的基因型表型信息，是“基因-临床表型关联研究”的关键。例如，通过分析“苯丙酮尿症（PKU）”专科病历中的“PAH基因突变类型”与“血苯丙氨酸浓度”数据，发现“突变类型”是“饮食控制效果”的预测因子。多源数据：打破“数据孤岛”的整合策略患者登记系统：连接“研究-临床-患者”的纽带患者登记系统（PatientRegistry）是由医疗机构、患者组织或药企发起的，针对特定罕见病的前瞻性数据收集平台，具有“患者主动参与、数据标准化”的优势。例如：-国际罕见病登记系统（如IRDRA：InheritedRetinalDiseaseRegistryAlliance）整合全球30多个国家、100余家中心的视网膜色素变性（RP）患者数据，包含基因突变、视力进展、生活质量等信息；-中国“戈谢病协作网”登记系统覆盖全国28家三甲医院，已入组500余例患者，为药物可及性研究提供了基础数据。多源数据：打破“数据孤岛”的整合策略医保与药品监管数据：真实世界用药的“全景视图”-医保报销数据：包含药品名称、剂量、报销金额、患者ID等信息，可反映“药物实际使用情况”（如用药依从性、长期趋势）。例如，通过分析某省医保局的“法布雷病酶替代疗法报销数据”，发现“患者平均治疗中断时间为8.2个月”，中断原因包括“经济负担（占62%）”“疗效不满意（占23%）”。-药品不良反应监测系统（ADR）：如国家药品不良反应监测系统（ADR）、FDA的FAERS，可收集“自发性报告”的疑似不良反应，适合罕见但严重的不良信号监测。例如，通过FAERS数据挖掘发现，某黏多糖贮积症药物可能与“颅内压增高”相关，后续真实世界研究证实了这一关联。多源数据：打破“数据孤岛”的整合策略医保与药品监管数据：真实世界用药的“全景视图”4.患者报告结局（PRO）与穿戴设备数据：以患者为中心的“声音”-PRO：通过问卷收集患者对自身症状、生活质量、治疗负担的主观评价，是罕见病“患者体验”的直接体现。例如，“囊性纤维化（CF）患者报告结局问卷（CFQ-R）”包含“呼吸症状”“情感状态”等维度，可量化药物对患者日常活动的影响。-穿戴设备数据：通过智能手表、动态血糖仪等设备收集实时生理数据（如运动步数、心率变异性），适合评估罕见病的“日常功能改善”。例如，在“杜氏肌营养不良（DMD）”研究中，通过智能手环监测“站立时间”，发现某药物可延长患者每日站立时长平均12分钟。质量控制：从“数据源头”到“分析全流程”的保障体系罕见病数据因“样本量小、异质性强”，质量控制需贯穿“数据采集-清洗-分析”全流程，核心原则是“减少偏倚、确保可重复性”。质量控制：从“数据源头”到“分析全流程”的保障体系数据采集阶段：标准化与规范化-采用统一的数据标准：如疾病分类使用ICD-11/OMIM（人类孟德尔遗传学数据库）、基因变异使用HGVS（人类基因组变异学会）命名标准、结局指标使用PRO-CTCAE（患者报告结局-常见TerminologyCriteriaforAdverseEvents）等，避免“同一指标不同表述”导致的偏倚。-培训数据收集人员：罕见病症状复杂、诊断标准专业，需对研究护士、临床医生进行标准化培训（如“如何正确记录SMA患者的Hammersmith运动功能评分”），确保数据一致性。质量控制：从“数据源头”到“分析全流程”的保障体系数据清洗阶段：识别与处理异常值-逻辑校验：设置“合理值范围”，排除明显错误数据。例如，SMA患者的“年龄”不可能为150岁，“血红蛋白”不可能为250g/L（重度贫血患者通常＜60g/L）。-缺失值处理：罕见病数据常因患者失访、检测未开展出现缺失值，需根据缺失机制（完全随机缺失MCAR、随机缺失MAR、非随机缺失MNAR）选择处理方法：若MCAR或MAR，可采用多重插补法（MultipleImputation）；若MNAR（如因疗效差导致失访），需进行敏感性分析评估对结果的影响。质量控制：从“数据源头”到“分析全流程”的保障体系数据分析阶段：可追溯性与透明性-制定数据分析计划（SAP）：在数据锁定前明确统计分析方法、亚组定义、敏感性分析方案，避免“事后选择性分析”导致的假阳性结果。-数据溯源机制：建立“原始数据-分析数据-结果报告”的溯源链条，确保每个分析步骤可验证。例如，使用REDCap（ResearchElectronicDataCapture）系统管理数据，可记录“谁在何时修改了数据、修改原因”。06罕见病药物真实世界研究的终点指标选择与验证罕见病药物真实世界研究的终点指标选择与验证终点指标是RWS的“靶心”，其选择直接影响研究结论的科学性和临床意义。罕见病因“疾病机制复杂、临床终点缺乏共识”，需结合“监管要求、临床需求、患者体验”综合选择，并通过“验证性研究”确保其可靠性和敏感性。终点指标的分类与选择原则罕见病RWS终点可分为“有效性终点”“安全性终点”和“患者报告结局（PRO）”三大类，选择需遵循以下原则：-与临床决策强相关：例如，在“亨廷顿病（HD）”中，“日常生活活动能力（ADL）”比“基因突变长度”更能反映药物真实价值；-敏感且可测量：例如，在“脊髓小脑共济失调（SCA）”中，SARA（ScalefortheAssessmentandRatingofAtaxia）评分比“医生主观评估”更敏感；-适应监管要求：参考FDA/EMA的“罕见病药物终点指南”，例如，对于“进行性肌营养不良症（DMD）”，“6分钟步行距离（6MWD）”被接受为支持药物上市的有效性终点。有效性终点的类型与应用场景临床结局终点：评估“真实获益”的金标准临床结局终点直接反映患者的“生存或健康改善”，是罕见病RWS最可靠的终点类型，包括：-生存指标：如“总生存期（OS）”“无进展生存期（PFS）”，适用于肿瘤性罕见病（如神经内分泌肿瘤）或进展性罕见病（如ALS）。例如，在“肺动脉高压（PAH）”相关罕见病研究中，“6分钟步行距离改善≥30m”和“死亡/肺移植”复合终点被广泛采用。-功能改善指标：如“运动功能评分（HammersmithforSMA）”“肺功能（FVC）”，适用于神经肌肉类、呼吸系统罕见病。例如，SMA药物的真实世界研究常以“Hammersmith运动功能评分（HFMSE）改善≥4分”为主要终点。有效性终点的类型与应用场景临床结局终点：评估“真实获益”的金标准-器官功能指标：如“肾小球滤过率（eGFR）”“左心室射血分数（LVEF）”，适用于代谢性、心血管系统罕见病。例如，在“法布雷病”中，“尿Gb3（糖鞘脂）水平下降≥50%”是公认的疗效替代终点。有效性终点的类型与应用场景替代终点：在“直接终点不可行”时的折中选择当临床结局终点需长期随访或难以测量时，替代终点可作为间接指标，但需通过“验证性研究”证明其与临床结局的相关性。例如：01-生物标志物：在“庞贝病”中，“酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）酶活性”是替代终点，研究证实“酶活性恢复至正常水平的10%以上”可显著改善“呼吸功能（FVC）”；02-影像学指标：在“肝豆状核变性”中，“肝脏CT值”是替代终点，CT值升高提示“铜沉积减少”，与“肝功能改善”显著相关（r=0.72,P＜0.01）。03有效性终点的类型与应用场景PRO：以患者为中心的“最终价值体现”PRO是直接来自患者对自身健康状况的报告，反映“患者感知的获益”，在罕见病中尤为重要（因部分疾病缺乏客观功能改善指标）。常用的PRO工具包括：-普适性量表：如SF-36（健康调查简表）、EQ-5D（欧洲五维健康量表），评估整体生活质量；-疾病特异性量表：如CFQ-R（囊性纤维化问卷）、HAQ（健康评估问卷），针对疾病症状和治疗负担。例如，在“系统性硬化症（SSc）”中，“患者对“皮肤硬化改善”的自我评价”与“Rodnan皮肤评分”同样重要。终点指标的验证：从“相关性”到“预测性”的确认替代终点和PRO需通过“验证性研究”确保其可靠性和敏感性，验证内容包括：-效度（Validity）：是否准确反映目标概念？例如，通过“因子分析”验证“SMA患者生活质量量表”是否包含“生理功能”“社会功能”“情感功能”三个维度；-信度（Reliability）：测量结果是否稳定？例如，通过“组内相关系数（ICC）”评估不同研究者对“HFMSE评分”的一致性（ICC＞0.8为优）；-反应度（Responsiveness）：是否能检测出细微变化？例如，比较“治疗前后PRO评分变化”与“临床医生评估改善程度”的相关性（r＞0.5表明反应度良好）。07罕见病药物真实世界研究的偏倚识别与控制策略罕见病药物真实世界研究的偏倚识别与控制策略偏倚是影响RWS内部真实性的“主要威胁”，罕见病因“样本量小、数据收集难度大”，更易受选择偏倚、信息偏倚、混杂偏倚影响。系统识别潜在偏倚并采取针对性控制措施，是保障研究结论科学性的关键。常见偏倚类型与产生机制选择偏倚：样本不代表目标人群选择偏倚因“入组患者与真实世界患者存在系统性差异”导致，常见类型包括：-入组偏倚：例如，某罕见病药物真实世界研究仅纳入“三级医院确诊患者”，而基层医院患者（可能病情较轻）未被纳入，高估药物疗效；-失访偏倚：例如，在回顾性队列中，因“疗效差患者更易失访”，导致剩余样本的疗效被高估（“幸存者偏倚”）。常见偏倚类型与产生机制信息偏倚：数据收集不准确或不完整信息偏倚因“测量方法、数据记录不一致”导致，常见类型包括：-回忆偏倚：患者对“用药史、症状变化”的记忆不准确，例如，回顾性收集“SMA患者运动功能改善情况”时，患者可能因“期望疗效”而高估改善程度；-测量偏倚：不同研究者对“终点指标”的判断标准不一致，例如，不同医院对“法布雷病尿Gb3水平”的检测方法不同（HPLCvs.LC-MS/MS），导致结果不可比。常见偏倚类型与产生机制混杂偏倚：混杂因素干扰暴露与结局的关联No.3混杂偏倚因“既与暴露相关，又与结局相关的第三方因素”未控制导致，罕见病常见混杂因素包括：-疾病严重程度：例如，在“SMA药物疗效”研究中，“早期干预患者”（病情较轻）比“晚期干预患者”（病情较重）疗效更好，若不控制“疾病分期”，会高估药物本身效果；-合并用药：例如，在“DMD”研究中，部分患者同时使用“激素”，激素本身可能改善运动功能，若不调整，会混淆药物与激素的效应。No.2No.1偏倚控制策略：从“设计”到“分析”的全链条干预研究设计阶段：主动预防偏倚-采用随机化设计：在PCT中，通过随机分组（区组随机、分层随机）平衡混杂因素，例如，“SCA药物PCT”按“疾病亚型（SCA1/2/3）”和“病程（＜5年/≥5年）”分层随机，确保两组基线特征均衡；01-明确入组与排除标准：在保证“真实世界代表性”的前提下，排除“明显影响结局”的患者，例如，在“PAH药物真实世界研究”中，排除“合并左心疾病”的患者（因PAH疗效评估需排除心源性肺动脉高压）；02-设置对照类型：根据研究目的选择“内对照”（历史对照、自身前后对照）或“外对照”（同期未用药患者），自身前后对照适用于“治疗前后变化显著”的疾病（如PKU患者饮食控制前后血苯丙氨酸浓度变化）。03偏倚控制策略：从“设计”到“分析”的全链条干预数据收集阶段：减少信息误差-标准化数据收集工具：使用统一问卷、设备（如“6MWT”需按ATS/ERS指南操作）、检测方法（如尿Gb3检测采用金标准LC-MS/MS）；-盲法评估：对结局评估者设盲（不知道患者分组情况），避免主观判断偏倚，例如，在“SMA运动功能评分”评估中，由不知情的康复医生独立评分；-多源数据验证：通过“EHR+患者登记+PRO”多源数据交叉验证，例如，患者自报“用药依从性”与“医保报销数据”比对，不一致时进行电话核实。偏倚控制策略：从“设计”到“分析”的全链条干预数据分析阶段：统计调整与敏感性分析-混杂因素控制：采用多变量回归模型（如Logistic回归、Cox比例风险模型）调整混杂因素，例如，在“SMA药物疗效”分析中，纳入“疾病分期”“基因型”“合并用药”等协变量；-工具变量法（IV）：当存在“未测量混杂”（如患者“疾病管理意识”）时，选择与暴露相关、与结局无关的工具变量（如“距最近三级医院的距离”）进行因果推断；-倾向性评分法（PSM）：当混杂因素较多时，通过PSM为暴露组匹配1：N的非暴露组（基于倾向性得分，即暴露的概率），平衡基线特征；-敏感性分析：评估偏倚对结果的影响，例如，通过“E值”评估“未测量混杂”需达到多强才能改变结论（E值越大，结果越稳健），或通过“模拟失访”分析不同失访率下的结果变化。234108罕见病药物真实世界研究的统计分析方法学考量罕见病药物真实世界研究的统计分析方法学考量罕见病RWS的统计分析需兼顾“小样本量”与“高异质性”，传统大样本统计方法可能不适用，需引入“适合罕见病特征”的统计模型，同时注重“结果的可解释性”和“临床意义”。样本量计算：突破“小样本”的困境罕见病因患者数量少，RCT样本量计算公式（如基于检验效能80%、α=0.05）不适用于RWS，需采用“适应性样本量计算”或“贝叶斯样本量计算”：-适应性设计：在研究进行中根据期中分析结果调整样本量，例如，若期中分析显示“效应量大于预期”，可减少样本量；若“效应量小于预期”，可增加样本量或提前终止无效研究；-贝叶斯样本量计算：基于“先验信息”（如既往研究数据、专家意见）计算“后验概率”，例如，某罕见病药物既往RCT显示“OR=2.0”，贝叶斯样本量计算在“期望后验概率＞90%”时仅需50例患者，显著低于frequentist方法（需120例）。描述性统计：呈现“数据全貌”的基础-基线特征描述：分类变量采用“频数（百分比）”，连续变量根据分布采用“均值±标准差（正态分布）”或“中位数（四分位数间距）（偏态分布）”，例如，“SMA患者基线特征”中，“性别：男52（48.1%），女56（51.9%）；起病年龄：中位数6.0（2.0,12.0）个月”；-结局指标描述：时间-事件结局（如生存期、疾病进展时间）采用“Kaplan-Meier曲线”和“中位生存时间”，并报告“95%置信区间（CI）”，例如，“药物治疗组1年生存率85.0%（95%CI:78.2%-91.8%），对照组65.0%（95%CI:55.8%-74.2%）”；描述性统计：呈现“数据全貌”的基础-亚组分析：根据“基因型”“疾病严重程度”“年龄”等亚组报告结局差异，例如，“SMN1基因双外显子缺失患者疗效显著优于单外显子