罕见驱动基因突变NSCLC的治疗选择

202X罕见驱动基因突变NSCLC的治疗选择演讲人2026-01-08XXXX有限公司202X罕见驱动基因突变NSCLC的治疗选择01综合治疗策略与未来方向02常见罕见驱动基因突变NSCLC的治疗选择03总结：让“罕见”不再“难治”04目录XXXX有限公司202001PART.罕见驱动基因突变NSCLC的治疗选择罕见驱动基因突变NSCLC的治疗选择1.引言：罕见驱动基因突变NSCLC的临床挑战与精准医疗时代的需求作为临床肿瘤科医师，在日常工作中，我们时常会遭遇这样的困境：一位晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，在完成表皮生长因子受体（EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（ALK）等常见驱动基因检测后，结果仍为阴性，后续治疗陷入“无的放矢”的尴尬。近年来，随着高通量测序技术的普及和分子分型的细化，我们发现，约10%-15%的NSCLC患者存在罕见驱动基因突变——这些突变发生率通常低于5%，包括MET外显子14跳跃突变、RET融合、NTRK融合、KRASG12C、HER2（ERBB2）突变等。它们如同“肿瘤基因组中的隐秘密码”，虽“罕见”，却明确驱动肿瘤发生发展，是患者靶向治疗的关键突破口。罕见驱动基因突变NSCLC的治疗选择然而，罕见驱动基因突变NSCLC的治疗面临独特挑战：其一，患者群体分散，单个突变类型的样本量有限，传统临床试验难以开展；其二，部分突变机制复杂，如MET14号外显子跳跃涉及蛋白降解域缺失，NTRK融合存在跨癌种异质性，导致药物研发难度大；其三，临床医师对其认知不足，易因检测率低而被忽视，导致患者错过靶向治疗机会。回顾我的临床经历，曾接诊一位65岁男性肺腺癌患者，伴轻度吸烟史，一线化疗后6个月进展，二代测序（NGS）检测发现MET14号外显子跳跃突变，给予特泊替尼治疗后，肿瘤负荷显著下降，患者生活质量明显改善——这一病例让我深刻体会到：即使是“罕见”突变，精准检测与靶向治疗也能带来“柳暗花明”的生存希望。罕见驱动基因突变NSCLC的治疗选择当前，随着靶向药物的研发迭代和检测技术的进步，罕见驱动基因突变NSCLC已从“不可治”走向“可治”，从“经验性治疗”迈向“个体化精准治疗”。本文将结合最新临床研究数据与实践经验，系统阐述主要罕见驱动基因突变NSCLC的治疗选择，旨在为临床医师提供全面、实用的诊疗思路，最终实现“让每一位患者都获得合适的治疗”的目标。XXXX有限公司202002PART.常见罕见驱动基因突变NSCLC的治疗选择常见罕见驱动基因突变NSCLC的治疗选择2.1MET外显子14跳跃突变：从“难成药”到“靶向新贵”1.1流行病学与分子特征MET外显子14跳跃突变是NSCLC中较为罕见的驱动基因之一，发生率约占3%-4%，在老年女性、轻度吸烟或never-smoker人群中更为常见，组织学类型以腺癌为主（尤其是实体型或腺鳞癌）。分子机制上，该突变导致MET蛋白的泛素化结合域（JMX区域）缺失，影响CBL介导的蛋白降解，使MET蛋白持续激活，通过RAS-MAPK、PI3K-AKT等下游信号通路促进肿瘤增殖、侵袭和转移。值得注意的是，MET14号外显子跳跃突变与EGFR、ALK、KRAS等常见驱动基因突变通常互斥，提示其作为独立驱动因子的角色。1.2诊断方法：从“单基因检测”到“NGS全景扫描”MET14号外显子跳跃突变的检测是精准治疗的前提。传统检测方法包括逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）和一代测序（Sanger测序），但前者需已知突变类型，后者灵敏度不足（需突变细胞占比>20%），易导致漏诊。目前，NGS技术已成为金标准，其优势在于：①可一次性检测数百个基因，包括罕见突变；②灵敏度高达1%-5%，适用于低丰度样本；③部分NGS平台可同时检测融合、突变、拷贝数变异等多种变异类型。在临床实践中，我们建议对晚期非鳞NSCLC患者进行NGS检测，尤其是无吸烟史、年轻或靶向治疗失败的患者，以提高罕见突变的检出率。1.3治疗选择：高选择性MET抑制剂的突破在MET14号外显子跳跃突变的治疗史上，小分子MET抑制剂的研发经历了从“多靶点”到“高选择性”的跨越。1.3治疗选择：高选择性MET抑制剂的突破1.3.1一线治疗：双剑合璧，疗效与安全性并存目前，全球范围内获批用于MET14号外显子跳跃突变NSCLC的一线靶向药物有两款高选择性MET抑制剂：特泊替尼（Tepotinib）和卡马替尼（Capmatinib）。-特泊替尼：它是全球首个获批的MET14号外显子跳跃突变抑制剂，其作用机制为竞争性结合MET激酶域的ATP结合位点，阻断下游信号通路。关键VISION研究（II期）结果显示，在初治患者中，特泊替尼的客观缓解率（ORR）达49.2%，中位缓解持续时间（DOR）达16.6个月，中位无进展生存期（PFS）为8.5个月；在经治患者中，ORR为42.4%，中位PFS为8.3个月。值得注意的是，特泊替尼对脑转移患者也有一定疗效，颅内疾病控制率（DCR）达66.7%。安全性方面，最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）为外周水肿（44%）、乏力（21%）和恶心（19%），多为1-2级，3级以上TRAEs发生率仅10.7%，耐受性良好。1.3治疗选择：高选择性MET抑制剂的突破1.3.1一线治疗：双剑合璧，疗效与安全性并存-卡马替尼：其结构与MET激酶域高度匹配，对MET突变具有强效抑制作用。GEOMETRYmono-1研究（II期）显示，在初治患者中，卡马替尼的ORR达67.9%，中位PFS为12.4个月；在经治患者中，ORR为40.9%，中位PFS为8.3个月。对于基线存在脑转移的患者，卡马替尼的颅内ORR达25%，中位颅内PFS达11.2个月。安全性方面，卡马替尼的TRAEs以水肿（38%）、恶心（22%）和血肌酸磷酸激酶升高（15%）为主，3级以上TRAEs发生率为9.2%，间质性肺病（ILD）发生率仅1.2%，安全性可控。两款药物的疗效数据均显著优于传统化疗（ORR约20%-30%，中位PFS约4-6个月），且能显著改善患者生活质量。在临床选择上，若患者存在脑转移或需要快速缓解肿瘤负荷，卡马替尼的高颅内活性可能更具优势；而对于合并基础疾病（如肾功能不全）的患者，特泊替尼的代谢产物无活性，药物相互作用风险更低，可能更安全。1.3治疗选择：高选择性MET抑制剂的突破1.3.2二线及以后治疗：耐药后的探索尽管MET抑制剂疗效显著，但几乎所有患者最终会因耐药而进展。耐药机制主要包括：①MET依赖性耐药，如MET激酶域二次突变（如D1228N/H、Y1230C/S等）、MET扩增；②MET非依赖性耐药，如旁路激活（如EGFR、KRAS突变）、表型转化（如小细胞肺癌转化）。针对MET依赖性耐药，临床前研究显示，新一代MET抑制剂（如Telisotuzumabvedotin，抗体偶联药物）或MET-TKI联合MET单抗（如卡马替尼+替妥木单抗）可能有效；对于MET非依赖性耐药，需重新进行NGS检测，根据新的驱动基因选择靶向药物（如EGFR突变用奥希替尼，KRAS突变用索托拉西布）或化疗联合免疫治疗。2.1流行病学与分子特征RET融合是NSCLC中另一类罕见驱动基因，发生率约占1%-2%，在腺癌、年轻、不吸烟/轻度吸烟人群中多见。目前已发现超过20种RET融合伴侣，其中KIF5B-RET（约占50%-60%）和CCDC6-RET（约占30%-40%）是最常见的类型。分子机制上，RET融合导致RET激酶域与伴侣蛋白的寡聚化，形成二聚体，使RET持续激活，通过RAS-MAPK、PI3K-AKT、JAK-STAT等通路促进肿瘤生长。与EGFR、ALK突变类似，RET融合也与其他驱动基因突变互斥，是独立的治疗靶点。2.2诊断方法：FISH与NGS的协同作用RET融合的检测方法包括荧光原位杂交（FISH）、RT-PCR、NGS和免疫组化（IHC）。FISH是传统金标准，通过断裂探针检测RET基因重排，但操作复杂、判读主观；RT-PCR需已知融合伴侣，难以检测未知类型；IHC虽简便，但抗体特异性不足（如RET阳性不一定为融合驱动）。目前，NGS已成为首选检测方法，其优势在于可同时检测多种融合类型，且灵敏度高于FISH。在临床实践中，对于RET融合阳性患者，建议结合NGS和FISH结果，避免假阴性（如某些复杂融合可能被NGS漏检）。2.3治疗选择：高选择性RET抑制剂的崛起在RET融合被发现后的数十年间，由于“难成药”，临床只能依赖化疗或多靶点TKI（如卡博替尼、凡德他尼），但这些药物疗效有限（ORR约16%-50%），且因脱靶毒性大（如高血压、手足综合征）而难以耐受。直到2019年，两款高选择性RET抑制剂——塞尔帕替尼（Selpercatinib）和普拉替尼（Pralsetinib）的问世，开启了RET融合NSCLC的精准靶向时代。2.3治疗选择：高选择性RET抑制剂的崛起2.3.1一线治疗：入脑活性与持久缓解的双重优势-塞尔帕替尼：它是全球首个获批的高选择性RET抑制剂，对RET激酶域具有强效抑制作用，且对其他激酶（如VEGFR2、KIT）脱靶作用小。LIBRETTO-001研究（I/II期）结果显示，在初治RET融合阳性NSCLC患者中，塞尔帕替尼的ORR达85%，中位DOR未达到（估计值20.1个月），中位PFS为24.9个月；对于基线脑转移患者，颅内ORR达91.7%，中位颅内PFS未达到。安全性方面，TRAEs以高血压（14%）、转氨酶升高（12%）和腹泻（12%）为主，3级以上TRAEs发生率仅29.1%，耐受性良好。-普拉替尼：其结构与RET激酶域高度契合，对RET融合和突变均有效。ARROW研究（I/II期）显示，在初治患者中，普拉替尼的ORR达79%，中位DOR为33.1个月，中位PFS为18.0个月；对于基线脑转移患者，颅内ORR为57.1%，2.3治疗选择：高选择性RET抑制剂的崛起2.3.1一线治疗：入脑活性与持久缓解的双重优势中位颅内PFS为11.2个月。安全性方面，TRAEs以中性粒细胞减少（24%）、高血压（23%）和贫血（17%）为主，3级以上TRAEs发生率为58.7%，但多数可控。两款药物的疗效均显著优于多靶点TKI，且能穿透血脑屏障，有效控制颅内转移。在临床选择上，塞尔帕替尼的ORR更高，尤其适用于需要快速缓解症状的患者；普拉替尼的DOR更长，可能更适合长期疾病控制。2.3治疗选择：高选择性RET抑制剂的崛起2.3.2二线及以后治疗：耐药后的应对策略RET抑制剂的耐药机制主要包括：①RET依赖性耐药，如RET激酶域二次突变（如G810R/S/C、V804M/L等）、RET扩增；②RET非依赖性耐药，如旁路激活（如KRAS突变、EGFR扩增）、表型转化。针对RETG810“溶剂前沿突变”，临床前研究显示，新一代RET抑制剂（如TPX-0046）可能有效；对于RET扩增，可考虑增加MET抑制剂或联合MEK抑制剂；对于旁路激活，需NGS重新检测，选择对应靶向药物。3.1流行病学与分子特征NTRK融合是NSCLC中最罕见的驱动基因之一，发生率<1%，但在肺腺癌、年轻、不吸烟人群中可见。目前已发现17种NTRK融合伴侣，其中ETV6-NTRK3（约占70%）最常见。分子机制上，NTRK融合导致TRKA/B/C激酶域与伴侣蛋白融合，形成组成性激活的融合蛋白，通过RAS-MAPK、PI3K-AKT等通路促进肿瘤生长。与MET、RET融合不同，NTRK融合可见于多种实体瘤（如甲状腺癌、乳腺癌、结直肠癌等），具有“跨癌种”特性，这为“广谱抗癌”提供了理论基础。3.2诊断方法：NGS是关键NTRK融合的检测方法包括NGS、RT-PCR和FISH。由于NTRK融合罕见且类型多样，RT-PCR和FISH难以全面检测，NGS已成为首选。在临床实践中，对于晚期NSCLC患者，尤其是无驱动基因突变（如EGFR、ALK、ROS1）且无吸烟史者，建议进行NGS检测，包括NTRK融合筛查。值得注意的是，NTRK融合肿瘤通常具有“高肿瘤突变负荷（TMB）”和“PD-L1低表达”特征，但免疫治疗疗效有限，靶向治疗仍是首选。2.3.3治疗选择：TRK抑制剂的“高缓解率”与“持久缓解”目前，全球范围内获批用于NTRK融合阳性实体瘤的TRK抑制剂有两款：拉罗替尼（Larotrectinib）和恩曲替尼（Entrectinib）。3.2诊断方法：NGS是关键3.3.1一线治疗：广谱高效，入脑活性良好-拉罗替尼：它是首个“瘤种无关”的TRK抑制剂，对TRKA/B/C具有强效抑制作用。SCOUT研究（I/II期）和多项临床研究汇总结果显示，在NTRK融合阳性NSCLC患者中，拉罗替尼的ORR为75%，中位DOR达49.3个月，中位PFS为35.0个月；对于基线脑转移患者，颅内ORR达50%，中位颅内PFS未达到。安全性方面，TRAEs以乏力（24%）、恶心（19%）和咳嗽（15%）为主，3级以上TRAEs发生率仅3%，耐受性极佳。-恩曲替尼：它是多靶点TRK抑制剂，同时抑制ROS1和ALK，对NTRK融合、ROS1融合、ALK融合均有效。ALKA-372-001研究（I/II期）显示，在NTRK融合阳性NSCLC患者中，恩曲替尼的ORR为57%，中位DOR为26.3个月，中位PFS为11.2个月；对于基线脑转移患者，颅内ORR达57.1%，3.2诊断方法：NGS是关键3.3.1一线治疗：广谱高效，入脑活性良好中位颅内PFS为14.9个月。安全性方面，TRAEs以体重增加（21%）、头晕（20%）和感觉异常（16%）为主，3级以上TRAEs发生率为15.8%，部分患者可能出现认知障碍（如注意力不集中），但多为可逆。两款药物的疗效均显著优于化疗（ORR约20%-30%，中位PFS约4-6个月），且安全性良好。在临床选择上，若患者存在脑转移或需要快速缓解，恩曲替尼的颅内活性可能更优；而对于合并神经系统疾病（如癫痫）的患者，拉罗替尼的安全性更高。3.2诊断方法：NGS是关键3.3.2二线及以后治疗：耐药后的挑战与应对TRK抑制剂的耐药机制主要包括：①TRK依赖性耐药，如TRK激酶域二次突变（如G595R、G667C等）、NTRK扩增；②TRK非依赖性耐药，如旁路激活（如KRAS突变、EGFR扩增）、表型转化。针对TRKG595R“gatekeeper突变”，临床前研究显示，新一代TRK抑制剂（如selitrectinib）可能有效；对于NTRK扩增，可考虑增加MET抑制剂或联合化疗；对于旁路激活，需NGS重新检测，选择对应靶向药物。4.1流行病学与分子特征KRASG12C突变是NSCLC中常见的驱动基因，约占13%，但在“罕见驱动基因”范畴中，因其发生率相对较高（且与其他罕见突变如MET14、RET等互斥），常被单独列出。分子机制上，KRASG12C突变导致KRAS蛋白的甘氨酸12位被半胱氨酸取代，使KRAS锁定在GTP结合的激活状态，通过RAF-MEK-ERK通路促进肿瘤生长。值得注意的是，KRASG12C突变在吸烟人群中发生率更高（约30%-40%），与TP53、STK11等基因突变常共存。4.2诊断方法：NGS是核心KRASG12C突变的检测方法包括NGS、Sanger测序和数字PCR（dPCR）。由于KRASG12C突变是点突变，NGS可同时检测其他驱动基因，避免漏检；dPCR虽灵敏度高，但只能检测已知突变类型。在临床实践中，对于晚期NSCLC患者，尤其是吸烟史者，建议进行NGS检测，包括KRASG12C突变筛查。4.3治疗选择：KRASG12C抑制剂的研发进展在KRASG12C被发现后的近40年间，由于其“平滑表面”缺乏结合口袋，被认为是“不可成药”靶点。直到2013年，首个KRASG12C抑制剂（AMG510）的发现，开启了KRAS靶向时代。目前，全球范围内获批用于KRASG12C突变NSCLC的一线靶向药物有两款：索托拉西布（Sotorasib）和阿达格拉西布（Adagrasib）。4.3治疗选择：KRASG12C抑制剂的研发进展4.3.1一线治疗：疗效与安全性的平衡-索托拉西布：它是首个获批的KRASG12C抑制剂，通过共价结合KRASG12C的12位半胱氨酸，抑制其GTP酶活性。CodeBreaK100研究（I/II期）显示，在经治KRASG12C突变NSCLC患者中，索托拉西布的ORR为37.1%，中位DOR为11.1个月，中位PFS为6.8个月；对于基线脑转移患者，颅内ORR达25%，中位颅内PFS为5.3个月。安全性方面，TRAEs以腹泻（34%）、恶心（24%）和肝功能异常（12%）为主，3级以上TRAEs发生率为37.1%，间质性肺病（ILD）发生率仅0.7%，安全性可控。-阿达格拉西布：它是新一代KRASG12C抑制剂，对KRASG12C的亲和力更高，且能穿透血脑屏障。KRYSTAL-1研究（I/II期）显示，在经治患者中，阿达格拉西布的ORR为42.9%，中位DOR为8.5个月，4.3治疗选择：KRASG12C抑制剂的研发进展4.3.1一线治疗：疗效与安全性的平衡中位PFS为6.5个月；对于基线脑转移患者，颅内ORR达33.3%，中位颅内PFS为6.9个月。安全性方面，TRAEs以腹泻（47%）、恶心（33%）和乏力（24%）为主，3级以上TRAEs发生率为40.2%，ILD发生率1.6%，但需注意其QT间期延长的风险（发生率2.4%），用药期间需监测心电图。两款药物的疗效均优于多西他赛化疗（ORR约4%-10%，中位PFS约4个月），且能改善患者生活质量。在临床选择上，若患者存在脑转移，阿达格拉西布的高颅内活性可能更优；而对于合并QT间期延长风险（如低钾血症、服用抗心律失常药）的患者，索托拉西布的安全性更高。4.3治疗选择：KRASG12C抑制剂的研发进展4.3.2二线及以后治疗：耐药后的策略KRASG12C抑制剂的耐药机制复杂，主要包括：①KRAS依赖性耐药，如KRASG12C二次突变（如Y96C、H95D/Q等）、KRAS扩增；②KRAS非依赖性耐药，如旁路激活（如RTK/PI3K通路激活）、表型转化（如小细胞肺癌转化）。针对KRASY96C突变，临床前研究显示，KRASG12C/抑制剂联合SHP2抑制剂（如TNO155）可能有效；对于旁路激活，可考虑联合EGFR抑制剂（如奥希替尼）或MEK抑制剂；对于表型转化，需重新进行病理活检，选择化疗或免疫治疗。2.5HER2（ERBB2）突变：从“被忽视”到“ADC的曙光”5.1流行病学与分子特征HER2突变是NSCLC中罕见的驱动基因，发生率约2%-4%，在女性、不吸烟、腺癌人群中多见。目前已发现超过30种HER2突变类型，其中exon20插入突变（约占90%）最常见，导致HER2激酶域的“环状结构域”异常激活，通过PI3K-AKT、RAS-MAPK通路促进肿瘤生长。值得注意的是，HER2突变与EGFR、ALK、KRAS等驱动基因突变互斥，且与HER2扩增（过表达）不同，后者对HER2单抗（如曲妥珠单抗）治疗敏感，而前者对EGFR-TKI和HER2单抗均不敏感。5.2诊断方法：NGS与IHC的联合应用HER2突变的检测方法包括NGS、RT-PCR和IHC。NGS是首选，可检测exon20插入突变等罕见类型；IHC虽可提示HER2蛋白表达，但特异性不足（如IHC2+需进一步FISH确认）。在临床实践中，对于晚期NSCLC患者，尤其是女性、不吸烟者，建议进行NGS检测，包括HER2突变筛查。5.3治疗选择：从“TKI”到“ADC”的跨越在HER2突变的治疗史上，传统TKI（如阿法替尼、吡咯替尼）曾作为一线选择，但疗效有限（ORR约20%-30%，中位PFS约6个月）。近年来，抗体偶联药物（ADC）的问世，为HER2突变NSCLC带来了突破。5.3治疗选择：从“TKI”到“ADC”的跨越5.3.1一线治疗：ADC的“高缓解率”与“低毒性”目前，全球范围内获批用于HER2突变NSCLC的ADC药物有两款：德曲妥珠单抗（Trastuzumabderuxtecan，T-DXd）和poziotinib（但后者因毒性大已逐渐被淘汰）。T-DXd是靶向HER2的ADC药物，由曲妥珠单抗、可裂解的连接子和拓扑异构酶I抑制剂（DXd）组成，具有“旁观者效应”，能杀伤邻近的HER2阴性肿瘤细胞。DESTINY-Lung01研究（II期）显示，在经治HER2exon20插入突变NSCLC患者中，T-DXd的ORR达55%，中位DOR为8.7个月，中位PFS为8.2个月；对于基线脑转移患者，颅内ORR达30%，中位颅内PFS为6.9个月。安全性方面，TRAEs以恶心（45%）、脱发（39%）和间质性肺病（ILD，发生率12%，3级以上3.6%）为主，需注意ILD的早期识别（如干咳、呼吸困难），一旦发生需立即停药并给予糖皮质激素。5.3治疗选择：从“TKI”到“ADC”的跨越5.3.1一线治疗：ADC的“高缓解率”与“低毒性”相比之下，TKI（如阿法替尼）的ORR仅为23%，中位PFS为5.6个月，且3级以上TRAEs发生率高达40%（如腹泻、皮疹），T-DXd的疗效和安全性均更优。5.3治疗选择：从“TKI”到“ADC”的跨越5.3.2二线及以后治疗：耐药后的探索T-DXd的耐药机制主要包括：①HER2依赖性耐药，如HER2exo20插入突变丢失、HER2扩增；②HER2非依赖性耐药，如旁路激活（如EGFR、MET扩增）、表型转化（如小细胞肺癌转化）。针对HER2扩增，可考虑联合MET抑制剂（如卡马替尼）；对于旁路激活，需NGS重新检测，选择对应靶向药物；对于ILD风险较高的患者，可考虑换用其他TKI（如吡咯替尼）或化疗联合免疫治疗。XXXX有限公司202003PART.综合治疗策略与未来方向1诊断优化：从“单一检测”到“动态监测”精准诊断是罕见驱动基因突变NSCLC治疗的前提。在临床实践中，我们建议：①对所有晚期非鳞NSCLC患者进行NGS检测，覆盖常见驱动基因和罕见突变；②对于初诊阴性但高度怀疑驱动基因突变的患者（如年轻、不吸烟、多线治疗进展），可重复活检或进行液体活检（ctDNA），提高检出率；③治疗过程中定期进行NGS监测（如每3-6个月），评估耐药机制，指导后续治疗。3.2治疗选择原则：基于“突变类型”与“患者状态”的个体化决策罕见驱动基因突变NSCLC的治疗选择需综合考虑以下因素：①突变类型：不同突变对靶向药物的敏感性不同（如MET14跳跃突变首选特泊替尼/卡马替尼，NTRK融合首选拉罗替尼/恩曲替尼）；②患者状态：包括年龄、合并症（如高血压、肾功能不全）、体力状态（ECOG评分）等，如老年患者可选择安全性更高的药物（如特泊替尼），脑转移患者需优先考虑入脑活性好的药物（如卡马替尼、恩曲替尼）；③药物可及性：部分靶向药物尚未在国内上市，需考虑临床试验或“同情用药”。3耐药管理：从“经验性治疗”到“机制导向”耐药是罕见驱动基因突变NSCLC治疗的主要挑战。针对耐药，我们建议：①重新进行活检或液体活检，明确耐药机制（如MET扩增、KRAS突变）；②根据耐药机制选择针对性治疗（如MET扩增用MET抑制剂联合MEK抑制剂，KRAS突变用KRASG12C抑制剂联合SH