【《SGLT2的临床应用实证研究》19000字】

SGLT2的临床应用实证研究目录TOC\o"1-3"\h\u28040摘要 摘要目的:系统评价钠-葡萄糖水协作转运蛋白2（Sodium-GlucoseCotransporter2，SGLT2）抑制剂医治2型糖尿病患者（Type2DiabetesMellitus，T3DM）、合并慢性肾脏病（ChronicKidneyDisease，CKD）的实效性与安全系数。方法：根据计算机在PubMed、Embase、WebofScience、知网、维普查重、万方数据库，检索相关SGLT2抑制剂治疗2型糖尿病患者合并慢性肾脏病的随机对照实验（RandomizedClinicalTrials，RCTs），检索日期截至于2018年9月30日，严苛依照纳入排出来规范挑选参考文献、点评参考文献品质并获取材料，系统软件Stata15.0完成Meta分析。结果：最终共有9项RCTs包含9409例患者纳入分析。Meta分析显示：对于合并慢性肾脏病的2型糖尿病患者，SGLT2抑制剂可有效降低糖化血红蛋白、空腹血糖（FastingPlasmaGlucose，FPG）、体重(BodyWeight，BW）、收缩压(SystolicBloodPressure，SBP）、舒张压(DiastolicBloodPressure，DBP）；降低肾小球滤过率(estimatedGlomerularFiltrationRate，eGFR），升高血尿素氮(BloodUreaNitrogen，BUN）及血肌酐(Creatinine，Cr）；降低总不良事件发生率及全因死亡率，升高生殖道感染率，对低血糖发生率、泌尿道感染率及容量减低相关不良事件发生率无显著的影响。亚组分析显示：随着肾功能的从CKD2期进展到CKD3期，SGLT2抑制剂的有效性有所减低；短期内肾功能呈现下降趋势，随着用药疗程的延长，肾功能呈现保留趋势；在CKD3期的患者，使用SGLT2抑制剂可增加生殖道感染率；各不良事件的发生率与CKD分期的进展无明显关联。结论：在CKD2期的患者，使用SGLT2抑制剂有效、安全；在CKD3期的患者，疗效有所下降，肾功能指标随着用药疗程的延长呈现保留趋势，生殖道感染率增加；在CKD4期及以上，数据有限，暂不推荐使用。仍需要大量多中心试验讨论SGLT2抑制剂用于2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的有效性与安全性。关键词：SGLT2抑制剂，2型糖尿病，慢性肾脏病，系统评价，Meta分析1绪论糖尿病是一种胰岛素分泌不够和/或高胰岛素血症造成血糖升高的漫性代谢性疾病。伴随着社会经济发展的持续发展趋势，糖尿病的发病率近些年呈逐渐提升的发展趋势，已变成关键的国际性公共健康难题。依据2015年国际性糖尿病同盟(InternationalDiabetesFederation,IDF)数据分析，全球成人糖尿病病人总数已达4.15亿，在我国有1.1亿，预估到2040年以上数据信息将做到6.42亿和1.5亿，在其中约90%为2型糖尿病（T3DM）[1]。糖尿病做为临床医学普遍的一种漫性代谢性疾病，不但发病率高且病发症多，关键包含糖尿病心脑血管变、糖尿病神经病变、糖尿病足、糖尿病肾炎、糖尿病眼睛疾病等。据调查，糖尿病肾炎（DN）依然是糖尿病病人心脑血管病事情和身亡的关键缘故，也是全世界终未期慢性肾脏病（ESRD）的主要原病发，1型或2型糖尿病病人中合拼慢性肾脏病者达到30%–50%[2]。到迄今为止相关该病的发病原因及发病机制尚不确立，很多有关科学研究觉得危害DN的要素许多，很可能是诸多要素共同作用的结果，比如高血糖、高血压、炎症、氧化应激、遗传等。如何预防或延缓DN的发生和发展已经成为全球性研究的热点。一直以来，糖尿病患者降低蛋白尿和延缓肾功能损害的主要治疗方法是使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosteronesystem，RAAS）抑制剂，该类药物主要包括血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂及醛固酮拮抗剂等。肾内RAAS可调节肾内肾小球-肾小管平衡，致小血管血流减少及钠离子重吸收，从而降低肾小球滤过压。相反，RAAS抑制剂可降低肾小球内压，保护肾脏功能。然而，尽管RAAS阻断剂具有显著的肾脏保护作用，糖尿病肾病患者仍有很高的残留风险。而且，血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)联合血管紧张素II受体阻滞剂(ARBs)或ARBs联合肾素抑制剂并未显示出令人满意的结果，同时还带来严重的副反应，如高钾血症和偶发性肾损伤加重[3]。因此，迫切需要探索新的治疗策略，既能有效控制血糖，又能预防糖尿病肾病的发生与进展。近年来，研究发现肾小管近端的钠-葡萄糖协同转运蛋白2(Sodium–glucosecotransporter2,SGLT2)在葡萄糖重吸收中发挥着重要的作用。SGLT是一类在小肠黏膜和肾脏近曲小管中发现的转运基因家族，肾脏重吸收葡萄糖的过程主要由SGLTs介导。其中，SGLT1和SGLT2最为重要，SGLT2起主导作用。根皮苷（phlorizin）作为第一代SGLT抑制剂，因其对钠-葡萄糖协同转运蛋白1和2选择性差且不良反应大被淘汰，随后选择性SGLT2抑制剂得到迅速发展。SGLT2抑制剂通过选择性抑制肾小管近端的S1、S2段SGLT2，减少肾小管对葡萄糖重吸收，促进尿葡萄糖排泄，降糖的同时减少热量储存，具有减轻体重的作用；同时由于钠的重吸收减少，减轻了水钠储留而降低血压，减少心血管负荷；还由于不依赖胰岛素的降糖机制，因而低血糖风险低。多个临床试验也表明SGLT2抑制剂除降糖外，可不同程度上降低患者体重、收缩压和舒张压[4–8]。心血管疾病是T2DM成年患者死亡的一个主要因素，EMPA-REGOUTCOME研究结果显示伴心血管疾病的糖尿病患者应用SGLT2抑制剂恩格列净治疗可显著降低主要复合心血管终点发生率以及全因死亡率。基于EMPA-REGOUTCOME研究，FDA批准恩格列净用于降低T2DM成年患者心血管死亡风险。CVD-REAL研究结果显示无论是否合并心血管疾病的T2DM患者中，无论患者是否合并心血管疾病，无论患者使用了何种类型的SGLT2抑制剂，与其他降糖药物相比，SGLT2抑制剂均能显著降低患者因心脏衰竭而致的住院率和死亡率。综上所述，SGLT2抑制剂已成为国内外新兴起的一个研究热点。目前，有6种SGLT2抑制剂先后在美国和日本被批准上市用于治疗T2DM，分别为：坎格列净（canagliflozin），达格列净（dapagliflozin），恩格列净（empagliflozin），伊格列净（ipragliflozin），托格列净（tofogliflozin）和鲁格列净（luseogliflozin）[9–14]。由于SGLT2抑制剂降血糖机制依赖于肾脏功能，因此人们担心这类降糖药物有可能引起肾脏相关疾病。美国食品和药品监督管理局（FDA）不良反应监测报告系统在2013年3月29日到2015年10月19月之间收集到的101个有关SGLT2抑制剂导致肾脏疾病不良反应的病例，目前对坎格列净和达格列净这两种SGLT2抑制剂增加了AKI的警示标签[15]。但是，随着治疗疗程的延长，一系列的研究却支持SGLT2抑制剂所致肾脏疾病相关不良反应的发生率非常小或者与其他类降糖药相似[16-19]。之前有关的系统评价已经探讨了SGLT2抑制剂治疗2型糖尿病的有效性和安全性，但没有重点评估有关肾脏安全性的风险。因此本研究的目的是评估SGLT2抑制剂对肾脏安全性的影响，按照Cochrane手册的评价方法对国内外使用各种SGLT2抑制剂治疗T2DM的随机对照试验进行质量评价和有关肾脏安全性的数据提取并利用相关软件对所有数据进行合并分析，以期为临床治疗T2DM提供循证依据。2型糖尿病患者发生慢性肾脏病是多因素的，从遗传学的角度，与各种基因的多态性、DNA的甲基化、微小RNA的异常表达有关；从病理生理学角度，与高糖的肾毒性作用、炎症介质的参与、细胞因子的介入、肾脏血流动力学的改变等因素有关；从整体来讲，与高血压、动脉硬化、肥胖等多种危险因素的相互作用相关。以下主要从病理生理学的角度叙述相关机制：第一，高糖的肾脏毒性。高糖状态下肾脏大量滤过葡萄糖，近端小管对葡萄糖的重吸收作用加强。高血糖本身会介导肾小球内皮细胞、系膜细胞、足细胞的损伤，这种损伤可能与葡萄糖的分子结构密切相关；血管内皮细胞在高糖环境下促使还原糖、蛋白质、脂质和核酸发生氨基非酶反应，生成一种叫终末糖基化终产物（AdvancedGlycationEndProducts，AGEs）的非均相化合物，可介导肾小球基底膜的增厚和系膜扩张；高糖环境下，多元醇代谢通路被激活，代谢产生山梨醇及果糖，山梨醇在细胞膜的通透性较差，果糖不易代谢，这两种物质蓄积于肾脏可加重肾脏水肿，并参与肾脏的纤维化过程。也有研究认为肾神经在调节血流动力学中具有重要作用，推测高糖对于肾神经的损害也是2型糖尿病患者发生肾脏血流动力学改变的一种因素[12]。第二、各种炎症介质与细胞因子的作用。在动物模型中高血糖可以诱发高脂血症，很难评估高血糖和或高脂血症对慢性肾脏病的相对贡献。高糖状态下由于胰岛素抵抗，全身各部位（包括心脏、骨骼肌等）的葡萄糖利用率减低，能量代谢转为游离脂肪酸（FreeFattyAcids，FFA）氧化，部分多余的游离脂肪酸进入非氧化途径，产生有毒的脂肪酸中间体，如神经酰胺等。各种有毒的中间代谢产物破坏正常的细胞信号，引起线粒体功能紊乱，进而导致细胞损伤，甚至细胞凋亡；产生各种炎症介质（CRP、TNF-a、IL-6、IL-18、NF-kB、AP-1等），刺激各种信号通路（多元醇通路、己糖胺通路等），激活下游多种信号分子及细胞因子，介导肾脏的纤维化，逐步发展导致肾小球硬化。局部的脂质堆积于肾脏，可渗入单核细胞及巨噬细胞，使肾脏泡沫细胞生成增多，泡沫细胞的浸润可使毛细血管发生堵塞，介导活性氧的产生及分泌、多种细胞因子及生长因子的分泌，进而加重肾小球硬化[13]。第三、血流动力学改变。一方面，高血糖通常会增加肾小管滤液中葡萄糖的浓度，上调近端小管中钠-葡萄糖共转运体（SGLT1和SGLT2）的表达，导致钠与葡萄糖的共同转运增加，所以葡萄糖的重吸收过程伴随着近端小管中钠离子的重吸收，致使钠离子向致密斑输送减少，干扰管球平衡，介导肾脏的高灌注及滤过。另一方面，咼糖状态下环氧化酶2（COX-2）、一氧化氮（NO）等促进传入小动脉扩张的物质及血管紧张素II（AngII）、内皮素I（ET-1）等促进传出小动脉收缩的物质的生物利用度是增加的，可以在加强肾小球毛细血管收缩的同时增加肾小球内压力。这种高灌注及高滤过的情况会不恰当的激活体内的肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-Angiotensin-AldosteroneSystem，RAAS），RAAS负责对各种炎症介质的反应、调节局部血液流动，AngII的反应性升高与各种旁分泌因子和细胞因子协同作用，可以导致高血压和钠潴留；损害肾小球的结构及功能，使基底膜阴离子屏障遭受破坏；诱使足细胞内结构蛋白如肌动蛋白的构象发生改变；激活NADPH酶系统诱导氧化应激并增强足突消退，致使足细胞凋亡；降低肾小球滤过面积使通透性增加，引起蛋白尿等，通过多种通路介导肾脏的血管病变及肾脏的纤维化反应。以上三种机制相互诱导、相互促进，糖脂代谢的变化与血流动力学的异常均可诱发蛋白激酶C（PKC）、蛋白激酶B（PKB1）、丝裂原活化蛋白激酶38（p38MAPK）、雷帕霉素靶蛋白（roTOR）等应激激酶的表达，转化生长因子β（TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3）、血管内皮生长因子、结缔组织生长因子（CTGF）、胰岛素样生长因子、成纤维细胞生长因子2（FGF2）等生长因子的介入。这些因素或许独立，或许协同的引起氧化应激，对肾小球细胞及肾小管细胞均造成氧化损伤，介导肾小球及小管间质的纤维化，使肾脏结构及功能的完整性遭受进一步损害，最终造成肾脏硬化[14]。第四、各种危险因素的相互作用。糖尿病患者的心血管系统的变化引起的肾脏功能障碍，是这类患者发生慢性肾脏病的一种重要的子途径，高血糖可通过多种途径介导心脏的代谢异常，逐步引起心脏的结构与功能发生变化，这种代谢异常产生各种毒性中间产物除了损害心脏外，多数是经过肾脏排泄的，产生的过多的毒性产物蓄积于肾脏导致肾脏损害。国外研究表明，糖尿病患者的心室重构主要表现为左室向心性肥厚，功能改变主要舒张功能减退，dP/dT降低，Tau值提高，我国的相关研究结果基本统一于国际研究，糖尿病患者的心脏结构改变为室间隔、左室后壁增厚，左室向心性重塑肥厚，功能改变主要为左室舒张功能减退。心脏的结构及功能障碍也会间接使肾脏的血流动力学发生改变，是慢性肾脏病发生及发展的一个重要要素。高糖的肾毒性作用可引起尿酸升高，血尿酸水平增高可以诱发炎症反应和内皮功能障碍，刺激血管平滑肌细胞增殖，与慢性肾脏病的发生与进展有关。血糖血脂代谢紊乱引起的细胞增殖、血管内皮细胞和平滑肌细胞功能障碍以及纤维化和炎症反应，致使内皮依赖性舒张功能受损和血管收缩剂敏感性增强等，这些都是高血压的重要特征。高血压、肥胖、动脉硬化均是慢性肾脏病发生的经典危险要素，各种疾病之间的相互诱导关系十分复杂，在慢性肾脏病的发生发展中扮演十分独特的角色。第五、其他。有的研究认为，高糖的代谢记忆机制与慢性肾脏病的血管病变有关，高血糖的代谢记忆机制并不完全清楚，可能与细胞外基质的翻译后修饰和转化有关，维持或升高葡萄糖代谢酶似乎具有保护作用，高血糖状态下这种保护作用的减弱可能介导了肾脏疾病的发生及发展。有的研究认为，自噬主要通过维持足细胞的稳态发展，发挥重要的肾脏保护作用，糖尿病患者的足细胞自噬不足或许与肾脏疾病的发生与进展有关，恢复或促进足细胞自噬的药物也许是减轻肾脏损伤的新靶点。2正文2.1资料和方法2.1.1检索策略通过计算机在PubMed、Embase、WebOfScience、Cochrane图书馆、中国知网、维普、万方数据库，检索有关SGLT2抑制剂治疗2型糖尿病合并慢性肾脏病的随机对照试验（RCTs），检索时间截止于2020年12月30日，外文检索式为:（sodium-glucosetransporter2inhibitorsorsodium-glucosecotransporter2inhibitorsorsodium-glucosecotranspotertype2inhibitorsorsodiumglucoseco-transporter2inhibitororSGLT2inhibitorsorSGLT-2inhibitorsorSGLT2inhibitorsorGliflozinsorcanagliflozinordapagliflozinorempagliflozinorsapagniflozinoripragliflozinorluseogliflozinortofogliflozinorertugliflozin）and（Type2DiabetesMellitusorT2DMorType2DiabetesordiabetesmellitusorDiabetesMellitus，TypeII）and（chronickidneydiseaseorCKDorChronicRenalInsufficiencyorChronicKidneyInsufficiencyorChronicRenalDiseasesorrenalimpairmentordiabeitcnephropathyorrenalinsufficieny），中文检索式为:（钠—葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂orSGLT2抑制剂or达格列净or卡格列净or恩格列净or伊格列净or鲁格列净or埃格列净）and（2型糖尿病or糖尿病，2型or糖尿病）and（慢性肾脏病or肾功能损害or糖尿病肾病）。2.1.2纳入及排除标准（1）纳入标准SGLT2抑制剂治疗T2DM的随机对照试验（RCT）；无论发表与否；语种仅限于英语；无论是否釆用分配隐藏及盲法。（2）排除标准单个研究样本量小于20例；不能从原文中提取或通过计算得到结局指标变化，且联系原作者未得到原始数据；同一份研究因治疗周期延长或观察指标增加再次发表的，排除结局指标较少的研究；动物研究；文献综述；个案报道；系统评价；非随机对照试验；有其他新型降糖药（DPP-IV抑制剂、GLP-1受体激动剂）干预的研究[19]。2.1.3研究对象年龄大于等于18周岁的2型糖尿病患者，根据1999年WHO更新的糖尿病标准确诊为2型糖尿病，根据2012年国际肾脏组织更新的《慢性肾脏疾病评估与管理临床实践指南》评估eGFR确定CKD分期。2.1.4干预措施两组患者均给予2型糖尿病基础治疗（包括胰岛素、双胍类、a-葡糖苷酶抑制剂、磺脈类/非磺脈类促泌剂、噻唑烷二酮类），试验组给予SGLT2抑制剂，药品名称、药物剂量、用药疗程不限，对照组给予安慰剂或平行对照。2.1.5观察指标有效性指标包括：糖化血红蛋白（HbAlc）变化、空腹血糖（FPG）变化、体重（BW）变化、收缩压（SBP）变化、舒张压（DBP）变化；肾功能指标包括：肾小球滤过率（eGFR）变化、血尿素氮（BUN）变化、血肌酐（Cr）变化；安全性指标包括：总不良事件发生率、全因死亡率、低血糖发生率、泌尿道感染率、生殖道感染率、容量减低相关不良事件发生率[20]。2.1.6资料提取和质量评价第一、使用文献管理软件筛除重复发表的研究；第二、通过浏览文献的标题及摘要，筛入相关的随机对照试验；第三、通过阅读全文，严格按照纳入及排除标准，确定入选研究；第四、两名研究人员互相核对所纳研究，当对于某篇研究有争议，通过讨论仍不能解决时，咨询第三位研究人员意见，最终确定入选研究。由2名研究人员独立的提取各个纳入研究的基本资料（作者、研究发表年份、研究类型、随机方法、样本量、纳入人员的CKD分期），干预措施（药品名称、药物剂量、用药疗程），基础治疗方案（包括胰岛素、双胍类、眼葡糖苷酶抑制剂、磺脈类/非磺脈类促泌剂、噻唑烷二酮类等），结局指标（如上所述的有效性指标、肾功能指标、安全性指标）。使用Cochrane干预措施系统评价手册5.1.0版中的偏倚风险评估工具对纳入研究进行质量评估[21]。2.1.7统计学方法所有的结局指标均使用Stata15.0软件进行Meta分析。其中的连续性变量，原文中未提供标准差（StandardDeviation，SD）的研究，根据公式使用标准误（StandardError，SE）或95%置信区间（95%CI）计算。对于具有多个SGLT2抑制剂医治组的原始研究，为进行亚组分析均与安慰剂进行对比。使用I2进行异质性定量分析，根据异质性检验结果确定效应模型，I2≥50%提示异质性较大，选择随机效应模型；I2＜50%提示异质性在可接受的范围内，选择固定效应模型。使用加权均数差（WeightedMeanDifference，WMD）合并各研究中测量方法或测量工具基本相同的指标（包括HbA1c、BW、SBP、DBP、eGFR），使用标准化均数差（StandardizedMeanDifference，SMD）合并各研究中单位不同或测量工具不同或均数差异较大的指标（包括FPG、BUN、Cr）。安全性指标为二分类变量，效应模型的选择方法同连续性变量，使用RR进行合并。对纳入文献使用Begg法评估发表偏倚，并以漏斗图的方式呈现。使用敏感性分析评估单个研究对整体结果的影响。当P值＜0.05时，认为各个结局指标的变化是有统计学意义的[22]。2.2结果2.2.1纳入文献的基本特征及文献质量评价根据Cochrane系统评价手册5.3版中推荐的“偏倚风险评估工具”对纳入的各项研究进行方法学质量评价，基本信息见表1。评价内容主要包括以下几个方面：（1）随机分配序列的产生是否正确，详细描述随机序列产生的方法，有助于评估实验组与对照组组间的可比性。（2）分配方法隐藏是否完善，详细描述其方法有助于判断干预措施分配情况是否可预知。（3）盲法（研究对象、治疗方案实施者及研究结果测量者）是否完善，同时提供判断盲法是否成功的相关信息，防止相关人员知道受试者接受的干预措施。（4）结果数据是否完善，报告每个主要结局指标的数据完整性；是否存在退出或失访，如有退出或失访是否采用意向性分析。（5）研究报告是否提示无选择性报告结果，由系统评价作者判断选择性报告的可能性及情况。（6）其它偏倚来源，如各研究的基线特征是否存在可比性等。表1纳入研究基本信息表第一作者年份eGFRml/min/1.73mm（CKD分期）治疗措施样本量疗程观察指标SGLT2抑制剂医治组对照组Kohan201330<eGFR<60（3期）达格列净5mg达格列净10mg安慰剂83/85/8424周①②③④⑤⑥⑧⑨⑩⑪⑫⑬⑭Yale201430<eGFR<50（3期）卡格列净100mg卡格列净300mg安慰剂90/89/9052周①②③④⑤⑥⑦⑧⑨⑩⑪⑫⑬⑭Barnett201460<eGFR<90（2期）恩格列净10mg恩格列净25mg安慰剂98/97/9552周①②③④⑤⑨⑩⑪⑫⑬⑭30WeGFR<60（3期）恩格列净25mg安慰剂187/18715WeGFR<30（4期）恩格列净25mg安慰剂37/37Kashiwagi201560WeGFR<90（2期）伊格列净50mg安慰剂60/2324周①②③④⑤⑥⑦⑧⑨⑪⑫⑬⑭30WeGFR<60（3期）伊格列净50mg安慰剂58/23Haneda201630WeGFR<60（3期）鲁格列净2.5mg/5mg安慰剂90/5024周①②③④⑤⑥⑦⑧⑨⑩⑪⑫⑬⑭Wanner201660<eGFR（1-2期）恩格列净10mg/25mg安慰剂3473/172652周⑨⑩⑪⑫⑬⑭30WeGFR<60（3期）恩格列净10mg/25mg安慰剂1212/607Grunberger201830WeGFR<60（3期）埃格列净5mg埃格列净15mg安慰剂158/155/15426周①②③④⑨⑩⑪⑫⑬⑭Takashima201845<eGFR<90（2-3期）卡格列净100mg平行对照20/2052周①④⑤⑥Fioretto201845WeGFR<60（3期）达格列净10mg安慰剂160/16124周①②③④⑨⑩⑪⑫⑬⑭2.2.2疗效及安全性分析2.2.2.1有效性指标（1）糖化血红蛋白（HbAlc）变化列入科学研究中8项报导了SGLT2抑制剂治疗组与对照实验糖化血红蛋白（HbAlc）转变的結果，检验I2为68.8%，选用任意效用实体模型，Meta剖析表明，与对照实验对比，SGLT2抑制剂治疗组糖化血红蛋白（HbA1c）减少，[WMD=-0.26，95%CI（-0.38，-0.14），p=0.000]。在Takashima的科学研究中，列入患者CKD分期付款为2-3期（45WeGFRV90ml/min/1.73mm），遂独立列举，此科学研究中2组患者糖化血红蛋白（HbA1c）转变无显著差别，[WMD=-0.20，95%CI（-0.70，0.30），p=0.433]，见图1。图1SGLT2抑制剂医治组与对照组相比糖化血红蛋白（HbA1c）变化的Meta分析森林图亚组分析表明，在CKD2期及CKD3期患者，SGLT2抑制剂可减少糖化血红蛋白（HbA1c），效应量各自为[WMD=-0.53，95%CI（-0.76，-0.31），p=0.000]、[WMD=-0.22，95%CI（-0.32，-0.12），p=0.000]，在CKD4期，2组患者的糖化血红蛋白（HbAlc）转变无显著差别，[WMD=0.48，95%CI（-0.06，1.02），p=0.082]，见图1。（2）空腹血糖（FPG）变化列入科学研究中7项报导了2组病人空腹血糖（FPG）转变的結果，检验I2为89.7%，选用任意效用实体模型，Meta剖析表明与对照组相比，SGLT2抑制剂医治组空腹血糖（FPG）水准减少，[SMD=-0.51，95%CI（-0.77，-0.26），p=0.000]。亚组分析表明，在CKD2期及CKD3期病人，SGLT2抑制剂可减少空腹血糖（FPG），效应量各自为[SMD=-2.20，95%CI（-3.76，-0.64），p=0.006]、[SMD=-0.24，95%CI（-0.33，-0.16），p=0.000]，在CKD4期病人，SGLT2抑制剂医治组和对照组相比空腹血糖（FPG）转变无显著差别，[SMD=-0.17，95%CI（-0.63，0.28），p=0.453]，见表2。（3）休重（BW）转变列入科学研究中7项报导了SGLT2抑制剂医治组与对照组休重（BW）转变的結果，检验I2为0.0%，效用实体模型选固定不动，Meta剖析表明与安慰剂效应相比，SGLT2抑制剂医治组休重减少，[WMD=-1.61，95%CI（-1.83，-1.38），p=0.000]。亚组分析显示，在CKD2期及CKD3期患者，SGLT2抑制剂可降低体重（BW），效应量分别为[WMD=-1.80，95%CI（-2.30，-1.30），p=0.000]、[WMD=-1.57，95%CI（-1.82，-1.32），p=0.000]，在CKD4期的两组患者，体重（BW）变化无明显差异，[WMD=-1.00，95%CI（-2.57，0.57），p=0.213]，见表2。（4）收缩压（SBP）转变列入科学研究中8项报导了SGLT2抑制剂医治组与对照组收缩压（SBP）转变結果，检验I2为12.1%，效用实体模型选固定不动，Meta剖析表明与对照组对比，SGLT2抑制剂医治组收缩压减少，[WMD=-4.12，95%CI（-4.98，-3.25），p=0.000]。亚组分析表明，在CKD2期、CKD3期及CKD4期病人，SGLT2抑制剂均可减少收缩压（SBP），效应量各自为[WMD=-4.89，95%CI（-7.26，-2.52），p=0.000]、[WMD=-4.13，95%CI（-5.43，-2.83），p=0.000]、[WMD=-12.20，95%CI（-19.75，-4.65），p=0.002]，见表2。（5）收缩压（DBP）转变列入科学研究中6项报导了SGLT2抑制剂医治组与对照组收缩压（DBP）转变結果，检验I2为26.4%，效用实体模型选固定不动，Meta剖析表明与对照组对比，SGLT2抑制剂医治组收缩压（DBP）减少，[WMD=-2.17，95%CI（-2.76，-1.58），p=0.000]。亚组分析显示，在CKD2期及CKD4期患者，SGLT2抑制剂均可降低舒张压（DBP），效应量分别为[WMD=-3.42，95%CI（-4.72，-2.12），p=0.000]、[WMD=-5.70，95%CI（-9.69，-1.71），p=0.005]，但在CKD3期患者，SGLT2抑制剂医治组与对照组的舒张压变化无明显差异，[WMD=-0.87，95%CI（-2.01，0.27），p=0.133]，见表2。表2有效性指标的Meta分析结果有效性指标研究数样本量效应模型合并效应量（95%CI）_慢性肾脏病分期CKD2期CKD2-3期CKD3期CKD4期HbAlc变化*82373随机-0.26(-0.38,-0.14)P=0.000-0.53(-0.76,-0.31)P=0.000-0.20(-0.70,0.30)P=0.433-0.22(-0.32,-0.12)-0.22(-0.32,-0.12)P=0.0000.48(-0.06,1.02)P=0.082FPG变化**72167随机-0.51(-0.77,-0.26)p=0.000-2.20(-3.76,-0.64)p=0.006/-0.24(-0.33,-0.16)p=0.000-0.17(-0.63,0.28)p=0.453BW变化*72167固定-1.61(-1.83,-1.38)p=0.000-1.80(-2.30,-1.30)p=0.000/-1.57(-1.82,-1.32)p=0.000-1.00(-2.57,0.57)p=0.213SBP变化*82207固定-4.12(-4.98,-3.25)p=0.000-4.89(-7.26,-2.52)p=0.000-3.60(-4.94,-2.26)p=0.000-4.13(-5.43,-2.83)p=0.000-12.20(-19.75,-4.65)p=0.002DBP变化*61585固定-2.17(-2.76,-1.58)p=0.000-3.42(-4.72,-2.12)p=0.000-2.20(-3.03,-1.37)p=0.000-0.87(-2.01,0.27)p=0.133-5.70(-9.69,-1.71)p=0.005注：*提示使用WMD合并效应量，**提示使用SMD合并效应量2.2.2.2心功能及肾功能指标（1）肾小球滤过率（eGFR）变化纳入研究中5项报道了SGLT2抑制剂医治组及对照组肾小球滤过率（eGFR）变化的结果，检测I2为67.4%，采用随机效应模型，Meta分析显示，与对照组相比，SGLT2抑制剂医治组肾小球滤过率（eGFR）降低，[WMD=-1.92，95%CI（-3.69，-0.16），p=0.033]。亚组分析显示，在CKD2期的两组患者，肾小球滤过率（eGFR）变化无明显差异[WMD=-0.50，95%CI（-3.89，2.89），p=0.772]；在Takashima等人的研究中，SGLT2抑制剂医治组与平行对照组相比，肾小球滤过率（eGFR）有所升高[WMD=4.10，95%CI（0.67，7.53），p=0.019]；在CKD3期患者，SGLT2抑制剂可降低肾小球滤过率（eGFR），[WMD=-2.93，95%CI（-4.03，-1.83），p=0.000]，见图2。图2SGLT2抑制剂医治组与对照组相比肾小球滤过率(eGFR)变化的Meta分析森林图（2）血尿素氮（BUN）变化纳入研究中3项报道了SGLT2抑制剂医治组及对照组血尿素氮（BUN）变化的结果，检测I2为0.0%，效应模型选固定，Meta分析显示与安慰剂相比，SGLT2抑制剂升高血尿素氮（BUN），[SMD=0.42，95%CI（0.26，0.58），p=0.000]。亚组分析显示，CKD2期及CKD3期患者，SGLT2抑制剂医治组血尿素氮（BUN）水平均有升高，效应量分别为[SMD=0.63，95%CI（0.14，1.12），p=0.012、SMD=0.40，95%CI（0.23，0.57），p=0.000]，见表3。（3）血肌酐（Cr）变化纳入研究中4项报道了SGLT2抑制剂医治组及对照组血肌酐（Cr）变化的结果，检测I2为14.2%，效应模型选固定，Meta分析显示，与对照组相比，SGLT2抑制剂医治组血肌酐（Cr）升高，[SMD=0.17，95%CI（0.04，0.29），p=0.011]。亚组分析显示，CKD2期的两组患者血肌酐（Cr）变化无明显差异，[SMD=0.12，95%CI（-0.36，0.60），p=0.632]；在CKD3期，SGLT2抑制剂可升高血肌酐（Cr），[SMD=0.17，95%CI（0.04，0.30），p=0.012]，见表3。表3肾功能指标的Meta分析结果肾功能指标研究数样本量效应模型合并效应量（95%CI）_慢性肾脏病分期CKD2期CKD2-3期CKD3期CKD4期eGFR变化*5847随机-1.92(-3.69,-0.16)p=0.033-0.50(-3.89,2.89)p=0.7724.10(0.67,7.53)p=0.019-2.93(-4.03,-1.83)p=0.000/BUN变化**3555固定0.42(0.26,0.58)p=0.0000.63(0.14,1.12)p=0.012/0.40(0.23,0.57)p=0.000/Cr变化**4807固定0.17(0.04,0.29)p=0.0110.12(-0.36,0.60)p=0.632/0.17(0.04,0.30)p=0.012/注：*提示使用WMD合并效应量，**提示使用SMD合并效应量2.2.2.3安全性指标（1）总不良事件发生率列入科学研究中8项报导了总不良事件发生率，检验I2为9.1%，效用实体模型选固定不动，Meta剖析表明，SGLT2抑制剂治疗组与对照组对比，总不良事件发生率略微降低[RR=0.98，95%CI（0.97，1.00），p=0.045]。在Wanner等的科学研究中，列入病人CKD分期付款为1-2期（eGFR^60ml/min/1.73mm），遂独立列举。亚组分析表明，Wanner等的科学研究中、CKD2期、CKD4期病人，SGLT2抑制剂治疗组与对照组对比，总不良事件发生率无显著差别，效应量各自为[RR=0.99，95%CI（0.97，1.01），p=0.467、RR=0.97，95%CI（0.90，1.05），p=0.463、RR=1.10，95%CI（0.92，1.30），p=0.290]；在CKD3期病人，SGLT2抑制剂可减少总不良事件发生率，见图3。图3SGLT2抑制剂医治组与对照组相比总不良事件发生率的Meta分析森林图（2）全因死亡率列入科学研究中7项报导了全因死亡率，检验I2为0.0%，效用实体模型选固定不动，Meta剖析表明，SGLT2抑制剂治疗组与对照组对比，全因死亡率略微降低，[RR=0.74，95%CI（0.59，0.91），p=0.005]。亚组分析显示，在Wanner等人的研究中，SGLT2抑制剂可降低全因死亡率，[RR=0.68，95%CI（0.51，0.90），p=0.008]；在CKD3期及CKD4期，两组患者全因死亡率无明显差异，效应量分别为[RR=0.84，95%CI（0.60，1.17），p=0.296、RR=0.20，95%CI（0.01，4.03），p=0.294]，见表4。（3）低血糖发生率纳入研究中8项报道了低血糖发生率，检测I2为44.1%，效应模型选固定，Meta分析显示，SGLT2抑制剂医治组与对照组相比，低血糖发生率无明显差异，[RR=1.00，95%CI（0.94，1.07），p=0.999]。亚组分析显示，在CKD2期、CKD3期及CKD4期患者，SGLT2抑制剂均不会增加低血糖事件的发生率，效应量分别为[RR=1.02，95%CI（0.72，1.44），p=0.927、RR=0.92，95%CI（0.84，1.01），p=0.067、RR=1.17，95%CI（0.63，2.17），p=0.627]，见表4。（4）泌尿道感染率列入科学研究中8项报导了泌尿道感染率，检验I2为0.00%，效用实体模型选固定不动，Meta剖析表明，SGLT2抑制剂治疗组和对照实验对比，泌尿道感染率无显著差别，[RR=0.97，95%CI（0.88，1.07），p=0.560]。亚组分析表明，在CKD2期、CKD3期及CKD4期病人，SGLT2抑制剂均不容易提升泌尿道感染率，效应量各自为[RR=0.75，95%CI（0.45，1.24），p=0.257、RR=0.99，95%CI（0.85，1.16），p=0.936、RR=2.33，95%CI（0.65，8.34），p=0.192]，见表4。（5）生殖道感染率列入科学研究中8项报导了生殖道感染率，检验I2为16.7%，效用实体模型选固定不动，Meta剖析表明，SGLT2抑制剂治疗组和对照实验对比，生殖道感染率提升，[RR=2.87，95%CI（2.22，3.72），p=0.000]。亚组分析表明，在CKD2期及CKD4期，2组病人生殖道感染率无显著差别，效应量各自为[RR=0.98，95%CI（0.46，2.09），p=0.967、RR=3.00，95%CI（0.13，71.34），p=0.497]；在CKD3期，SGLT2抑制剂升高生殖道感染率，[RR=2.54，95%CI（1.66，3.90），p=0.000]，见表4。（6）容量减低相关不良事件发生率纳入研究中8项报道了容量减低相关不良事件发生率，检测I2为13.4%，效应模型选固定，Meta分析显示，SGLT2抑制剂医治组与对照组相比，容量减低相关不良事件发生率无明显差异，[RR=1.18，95%CI（0.97，1.42），p=0.090]。亚组分析显示，在CKD2期、CKD3期及CKD4期患者，SGLT2抑制剂均不会增加容量减低相关不良事件发生率，效应量分别为[RR=0.78，95%CI（0.23，2.66）p=0.686、RR=1.19，95%CI（0.92，1.55），p=0.189、RR=1.00，95%CI（0.15，6.73），p=1.000]，见表4。表4安全性指标的Meta分析结果有效性指标研究数样本量效应模型合并效应量（95%CI）_慢性肾脏病分期CKD1-2期CKD2期CKD3期CKD4期总不良事件发生率89352固定0.98(0.97,1.00)p=0.0450.99(0.97,1.01)p=0.4670.97(0.90,1.05)p=0.4630.97(0.95,1.00)

p=0.0421.10(0.92,1.30)

p=0.290全因死亡率79210固定0.74(0.59,0.91)p=0.0050.68(0.51,0.90)p=0.008#0.84(0.60,1.17)

p=0.2960.20(0.01,4.03)

p=0.294低血糖发生率89352固定1.00(0.94,1.07)p=0.9991.09(0.98,1.20)p=0.1041.02(0.72,1.44)p=0.9270.92(0.84,1.01)

P=0.0671.17(0.63,2.17)

p=0.627泌尿道感染率89352固定0.97(0.88,1.07)p=0.5600.96(0.85,1.10)p=0.5690.75(0.45,1.24)p=0.2570.99(0.85,1.16)

p=0.9362.33(0.65,8.34)

p=0.192生殖道感染率89352固定2.87(2.22,3.72)p=0.0003.68(2.56,5.30)p=0.0000.98(0.46,2.09)p=0.9672.54(1.66,3.90)

p=0.0003.00(0.13,71.34)

p=0.497容量减低相关不良事件发生率&89352固定1.18(0.97,1.42)p=0.0901.19(0.90,1.58)p=0.2260.78(0.23,2.66)p=0.6861.99(0.92,1.55)

p=0.1891.00(0.15,6.73)

p=1.0002.2.2.4发表偏倚分析以总不良事件发生率为指标使用Begg法评估纳入研究的发表偏倚，Pr>IzI=0.893（连续性矫正后），提示纳入的研究发表偏倚可接受，漏斗图基本对称，见图4。图4以总不良事件发生率为指标的纳入研究发表偏移检测2.2.2.5敏感性分析以糖化血红蛋白（HbA1c）为指标进行敏感性分析，结果相对稳定，见图5。图5以糖化血红蛋白（HbAlc）为指标的敏感性分析2.2.2.6其他亚组分析（1）针对肾功能指标根据用药疗程进行亚组分析针对肾功能指标，根据用药疗程进行亚组分析，显示在用药疗程为24周的亚组中，eGFR轻度减低，[WMD=-2.59，95%CI（-3.74，-1.43），p=0.000]，在用药疗程为52周的亚组中，eGFR的变化无统计学意义，[WMD=-1.09，95%CI（-7.56，5.39），p=0.742]；在用药疗程为24周的亚组中，BUN轻度升高，[SMD=0.56，95%CI（0.32，0.81），p=0.000]，在用药疗程为52周的亚组中，BUN水平较24周略有减低，[SMD=0.32，95%CI（0.11，0.53），p=0.002]；在用药疗程为24周和52周的亚组分析中，血Cr的变化均无统计学意义，效应量分别为[SMD=0.15，95%CI（-0.04，0.34），p=0.119、SMD=0.21，95%CI（-0.04，0.46），p=0.107]，见表5。表5针对肾功能指标根据用药疗程进行亚组分析的结果肾功能指标研究数样本量效应模型用药疗程24周52周eGFR变化*5847随机-2.59(-3.74，-1.43)-1.09(-7.56，5.39)p=0.000p=0.742BUN变化**3555固定0.56(0.32，0.81)0.32(0.11，0.53)p=0.000p=0.002Cr变化**4807固定0.15(-0.04，0.34)0.21(-0.04，0.46)p=0.119p=0.107注：*提示使用WMD合并效应量，**提示使用SMD合并效应量（2）针对安全性指标中阳性结果根据用药疗程进行亚组分析针对上述安全性指标中的阳性结果，对总不良事件发生率、全因死亡率、生殖道感染率再次根据用药疗程进行亚组分析，显示用药疗程为24周/26周的亚组中，两组患者总不良事件发生率无明显差异，[RR=0.99，95%CI（0.93，1.05），p=0.666]，在52周的亚组中，SGLT2抑制剂医治组总不良事件发生率略有减低，[RR=0.98，95%CI（0.97，1.00），p=0.034]；全因死亡率在用药疗程为24周/26周的亚组中无明显差异，[RR=0.71，95%CI（0.31，1.65），p=0.428]，在用药疗程为52周的亚组中，SGLT2抑制剂医治组全因死亡率略有减低，[RR=0.74，95%CI（0.59，0.92），p=0.007]；两组患者的生殖道感染率在用药疗程为24周/26周及52周的亚组中均增加，效应量分别为[RR=2.68，95%CI（1.33，5.42），p=0.006]、[RR=2.90，95%CI（2.20，3.82），p=0.000]，见表6。表6针对安全性指标中阳性结果根据用药疗程进行亚组分析的结果安全性指标研究数样本量效应模型用药疗程24周/26周52周总不良事件发生率89352固定0.99(0.93，1.05)0.98(0.97,1.00)p=0.666p=0.034全因死亡率79210固定0.71(0.31，1.65)0.74(0.59，0.92)p=0.428p=0.007生殖道感染率89352固定2.68(1.33，5.42)2.90(2.20，3.82)p=0.006p=0.0003讨论3.1结果总结及分析目前市面上的降糖药物种类繁多，经典的治疗药品包括胰岛素、二甲双胍、磺脈类和非磺脈类促泌剂、a-葡糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类，胰岛素和两种类型的胰岛素促泌剂均可以增加低血糖事件的风险，二甲双胍用于特殊的患者会增加乳酸酸中毒的风险，a-葡糖苷酶抑制剂在肾功能严重损害患者中使用受限，噻唑烷二酮类增加液体潴留、增加交感神经系统活性，会增加发生HF的风险。SGLT2抑制剂是一种新型的降糖药，临床观察到具有降低血糖、控制血压、减轻体重、调节血脂、降低尿酸等多种作用，以往国际上的Meta分析主要关注的是其单独使用或与其他药物联合使用的有效性与安全性，本文主要讨论其用于合并慢性肾脏病的2型糖尿病患者的相关问题，分析在不同CKD分期的患者中使用SGLT2抑制剂的有效性、肾功能变化、安全性。针对有效性指标，整体来说，SGLT2抑制剂可有效降低HbA1c[WMD=-0.26，95%CI（-0.38，-0.14），p=0.000]、FPG[SMD=-0.51，95%CI（-0.77，-0.26），p=0.000]、BW[WMD=-1.61，95%CI（-1.83，-1.38），p=0.000]、SBP[WMD=-4.12，95%CI（-4.98，-3.25），p=0.000]、DBP[WMD=-2.17，95%CI（-2.76，-1.58），p=0.000]。亚组分析显示，在控制HbA1c、FPG、BW方面，用于CKD分期为2-3期的2型糖尿病患者，SGLT2抑制剂均有效，用于CKD4期的2型糖尿病患者无效；在控制SBP方面，SGLT2抑制剂用于CKD分期为2-4期的2型糖尿病患者均有效；在控制DBP方面，用于CKD分期为2期及4期的2型糖尿病患者有效，用于CKD3期的2型糖尿病患者无效。随着肾功能的从CKD2期进展到3期，SGLT2抑制剂的有效性有所减低。针对肾功能指标，整体来说，SGLT2抑制剂可降低eGFR[WMD=-1.92，95%CI（-3.69，-0.16），p=0.033]，升高BUN[SMD=0.42，95%CI（0.26，0.58），p=0.000]、Cr[SMD=0.17，95%CI（0.04，0.29），p=0.011]。亚组分析显示，在CKD2期的2型糖尿病患者，SGLT2抑制剂医治组与对照组相比，eGFR、Cr变化无显著差异，BUN略有升高；在CKD3期的2型糖尿病患者，SGLT2抑制剂医治组eGFR降低，BUN、Cr升高。提示随着肾功能的从CKD2期进展到CKD3期，使用SGLT2抑制剂，肾功能呈现下降趋势。根据用药疗程再次进行亚组分析，在用药疗程为24周的亚组中，eGFR呈现下降趋势，在用药疗程为52周的亚组中，eGFR的变化无统计学意义；在用药疗程为24周的亚组中，BUN升高，在用药疗程为52周的亚组中，BUN水平较24周略有减低；在用药疗程为24周和52周的亚组分变化均无统计学意义。提示，短期内肾功能呈现下降趋势，随着治疗周期的延长，肾功能呈现保留趋势。针对安全性指标，SGLT2抑制剂可降低总不良事件发生率[RR=0.98，95%CI（0.97，1.00），p=0.045]及全因死亡率[RR=0.74，95%CI（0.59，0.91），p=0.005]，升高生殖道感染率[RR=2.87，95%CI（2.22，3.72），p=0.000]，对低血糖发生率、泌尿道感染率及容量减低相关不良事件发生率均无显著影响，效应量分别为[RR=1.00，95%CI（0.94，1.07），p=0.999、RR=0.97，95%CI（0.88，1.07），p=0.560、RR=1.18，95%CI（0.97，1.42），p=0.090]。亚组分析显示，总不良事件发生率的减低在CKD3期患者有意义，全因死亡率的减低在CKD分期为1-2期患者有意义，生殖道感染率的升高在CKD分期为1-2、3期均有意义，各指标于CKD4期均无意义。由于Wanner等人的研究中样本量较大，所有的安全性指标合并效应量很大程度上受到此研究的影响。各不良事件的发生率与CKD分期的进展无明显关联，随着治疗周期的延长，总不良事件发生率及全因死亡率的减低更趋于有意义，生殖道感染率有增加的趋势。肾脏在人体中肩负着滤过、重吸收、糖异生、旁分泌等多种功能，是人体中最重要的器官之一。肾小球滤过屏障（GlomerularFiltrationBarrier，GFB）由三层组成：最内层的血管内皮细胞、肾小球基底膜和最外层的足细胞，通过电荷平衡及分子大小的控制防止大分子物质进入尿路。这是一种高度专业化的超滤装置，能够过滤大量对水具有高渗透性的流体和流体中的中小溶质，同时有效地保留循环中较大分子物质。糖尿病患者发生慢性肾脏病，滤过屏障受损引起微量蛋白尿是起始，滤过屏障受损为多种信号分子的过度激活提供平台。其中，转录因子、炎症因子、细胞因子、趋化因子和血管活性分子等异常信号分子的失调，使肾脏血流动力学异常、肾小球基底膜增厚、系膜扩张、细胞外基质累积、间质纤维化和肾小球硬化，最终引起终末肾损害。当CKD分期达到3期及以上时，肾脏的血流量及滤过率已逐渐减低，有限的肾单位承担着更高的工作负荷，需要更高的滤过压力，将进一步加重足细胞的损失。此外，增加的系膜扩张使滤过表面积降低，也会显著降低滤过率并增加球内压力，这种循环的改变使各种问题复杂化[19]。SGLT2抑制剂的作用靶点位于肾脏近曲小管的SGLT2，在这样的阶段使用SGLT2抑制剂，有效性自然有所减低。对于肾功能的影响，本研究提示对于合并慢性肾脏病的2型糖尿病患者，使用SGLT2抑制剂后短期内肾功能下降，推测可能是由于血流动力学改变引起的，与急性容量负荷减低或管球反馈（TubuloglomerularFeedback，TGF）的快速上调有关，并非药物引起肾脏结构发生损伤；随着治疗周期的延长，肾功能呈现保留趋势，可能与SGLT2抑制剂的远期肾脏保护作用有关。临床工作中，合并慢性肾脏病的2型糖尿病患者，往往是病程较长、多病共存的老年患者，这种远期的肾脏保护作用可能需要更长的用药时间才能显现。2016年更新的中国专家建议认为，在45WeGFRV60ml/（min•1.73m2）的患者可减量使用，对于老年患者要求eGFRN60ml/（min.1.73m2），在应用的过程中必须及时关注肾功能的改变[20]。总不良事件发生率及全因死亡率的减低，与国际上的相关研究结果基本一致。在Gaede等人进行的一项针对2型糖尿病和微量白蛋白尿患者的研究中，强化治疗组心血管和微血管事件的风险降低约50%，Savarese等人的研究中，控制慢性肾脏病使尿中白蛋白排出量减少，可减少糖尿病和或高血压患者心脑血管死亡的风险。这种良性作用考虑与其降低血糖、控制血压、减轻体重、调节血脂、降低尿酸等多效性有关，也与其肾脏保护作用、心血管系统保护作用相关。根据用药疗程进行的亚组分析显示，随着用药疗程的延长，总不良事件发生率及全因死亡率的减低更趋于有意义，说明长期用药收益更大。生殖道感染率的升高，主要是由于其引起肾脏排出葡萄糖的同时，使泌尿生殖道局部的葡萄糖浓度增加，为多种细菌提供了足够的底物同时改变了局部内环境（由于生理原因，女性多于男性）。根据用药疗程进行的亚组分析显示，随着用药疗程的延长，生殖道感染率有增加的趋势。并没有增加泌尿道感染率，考虑或许与渗透性利尿作用使尿液及时排出有关。感染也是慢性肾脏病发生与发展的危险因素之一，我国2016年更新的中国专家建议认为，抗感染治疗时建议暂停SGLT2抑制剂，感染治愈后可继续使用，因此在合并慢性肾脏病的2型糖尿病患者，给予SGLT2抑制剂时，更需要关注感染的情况（尤其是女性生殖道感染）。本研究提示SGLT2抑制剂不增加低血糖发生率，与国际上相关Meta分析结果有差异。Liu等人的研究中，为评价SGLT2抑制剂的中-长期有效性与安全性，纳入研究用药疗程至少52周，显示对于2型糖尿病患者，SGLT2抑制剂可显著降低发生低血糖事件的风险，考虑我们与Liu等人纳入研究的基础治疗方案的差异及SGLT2抑制剂用药疗程的差异有关。2016年更新的中国专家建议认为，单独使用SGLT2抑制剂不增加低血糖发生率，与胰岛素/磺脈类促泌剂/非磺脈类促泌剂联合使用时，低血糖的风险才有可能增加。过度利尿有可能会引起容量减低相关不良事件的风险增加，包括低血压、脱水、头晕等，本研究显示，SGLT2抑制剂并没有增加容量减低相关不良事件的风险，提示其利尿作用相对温和[21-23]。纳入研究中，Kohan等人的研究中，使用达格列净治疗的患者白蛋白尿减少；Yale等人的研究中，卡格列净治疗组中从正常白蛋白尿进展到微量白蛋白尿或从微量白蛋白尿进展到大量蛋白尿的受试者比例减低；Barnett等人的研究中，SGLT2抑制剂治疗组的从大量蛋白尿转化为微量白蛋白尿或从微量白蛋蛋白尿的比例高SI；Takashima等人啲研究中病例数少，尿微量白蛋白与肌酐比值（UrinaryAlbumintoCreatiineRatio，UACR）指标的变化为偏态分布资料，在病例数少的情况下不能按照公式转化。所以说对于微量白蛋白尿的变化情况，各研究的结局指标不能统一，因此没有进行蛋白尿减少的Meta分析，但各研究均提示SGLT2抑制剂可减轻白蛋白尿。3.2SGLT2抑制剂的心脏及肾脏保护作用第一、纠正高糖肾毒性。SGLT2抑制剂的降糖作用是十分明确的，Powell等人的研究中SGLT2抑制剂单独治疗可降低HbA1c0.37%～1.16%，Häring等人的研究中，用药疗程为24周的恩格列净治疗组HbA1c明显降低，26%-32%的患者在第24周达到HbA1c<7.0%，本研究中对于合并慢性肾脏病的2型糖尿病患者，SGLT2抑制剂可明显降低HbA1c[WMD=-0.26，95%CI（-0.38，-0.14），p=0.000]、FPG[SMD=-0.51，95%CI（-0.77，-0.26），p=0.000]。SGLT2抑制剂通过阻断肾脏对葡萄糖的再吸收，增加葡萄糖在尿液中的排出，独立于胰岛素发挥降低血葡萄糖的作用。这种降低血葡萄糖的作用可直接减轻高糖对肾脏内各种细胞的损伤；高糖对血管内皮细胞的刺激减少，可以使糖基化蛋白水平显著降低，进而使AGEs产出减少，延缓肾小球基底膜的增厚，减轻系膜扩张；抑制多元醇代谢通路的过度激活，山梨醇及果糖的产出减少，可减轻或防止肾脏水肿；推测这种降低血糖的作用可能有助于减轻高糖对肾神经的损害，进而改善2型糖尿病患者的肾脏血流动力学[24-26]。第二、抗炎及抗纤维化作用。胰岛素抵抗、β细胞功能异常是2型糖尿病患者的核心缺陷，在Merovci等人的研究中，对于接受达格列净或安慰剂治疗的患在治疗前后分别进行口服葡萄糖耐量试验（OralGlucoseToleranceTest，OGTT）和葡萄糖钳夹试验，说明达格列净可显著改善全身胰岛素敏感性，提高β细胞功能。胰岛素是一种强大的脂解作用的抑制剂，可显著降低血浆FFA浓度。临床研究中，SGLT2抑制剂可升高HDL-C2.1%-9.3%[27]，小幅度降低TG水平，对LDL-C水平的影响各研究结果并不一致，并不增加LDL/HDL比值，提示SGLT2抑制剂具有调节血脂代谢的作用。在Kojima等人的2型糖尿病大鼠模型中，SGLT2抑制剂鲁格列净的使用可减少蛋白尿并防止肾小球率过率下降，降低肾小球损伤、肾纤维化、肾小管坏死的程度。Panchapakesan等人进行的体外研究中，恩格列净可逆转高糖诱导的TLR4及CIV表达、降低NF-kB和AP-1的DNA结合活性、降低IL-6分泌，TLR4是一种参与NF-kB介导的炎症反应的重要的免疫调节蛋白，NF-kB和AP-1都是介导肾脏纤维化和炎症通路的关键转录因子，IL-6是一种重要的促炎细胞因子。SGLT2抑制剂的这种改善胰岛素抵抗、调节β细胞功能、调节血脂代谢紊乱的作用，可减少各种有毒的中间产物的产生，减少对各种炎症介质、细胞因子的刺激，限制肾脏的炎症及纤维化反应，发挥肾脏保护作用。第三、局部血流动力学改善。一方面，SGLT2抑制剂可同时抑制近端小管对葡萄糖和钠离子的重吸收，可使致密斑处的钠离子浓度的正常化，有助于恢复肾脏管球平衡，改善肾小球超滤并降低蛋白尿。超滤的缓解可减轻局部RAAS的过度激活，减轻各种血管活性物质对肾脏的损害，限制肾脏的炎症及纤维化改变。另一方面，SGLT2抑制剂可通过调节TGF，使传入小动脉收缩进而降低球内压力，也有助于改善局部的血流动力学。氧化应激被认为是各种途径引起肾脏损害的共有通路，Nishimura等人的研究中，恩格列净可减少日本2型糖尿病患者8-iso-PGF2α（一种氧化应激的标志）水平，推测以上三种保护作用，或许协同的作用于糖尿病患者发生或发展慢性肾脏病的各个步骤，减少氧化应激，改善肾脏血流动力学，延缓肾小球基底膜的增厚，减轻系膜扩张，限制肾小球和肾脏间质的纤维化乃至硬化，发挥肾脏保护作用[28]。第四、改善慢性肾脏病发生及发展的多种风险因素。一方面，SGLT2抑制剂可以改善心脏的能量代谢，减少心脏局部有毒代谢产物的产出，减轻肾脏负担；另一方面，在动物实验中使用SGLT2抑制剂达格列净进行降糖治疗，小鼠的心室壁肥厚降低，E/A比值改善，等容舒张时间及E峰减速时间降低，提示SGLT2抑制剂可改善心室重构及心脏功能，这种对心血管系统的保护作用可间接的发挥肾脏保护作用。高血压是慢性肾脏病发生及发展的经典风险因素之一，有效降低血压是预防微量白蛋白尿发展、延缓肾病进展至更晚期的重要策略。SGLT2抑制剂的降压作用明确，Mazidi等人的分析显示SGLT2抑制剂治疗后收缩压降低2.46mmHg，舒张压降低1.46mmHg，在本研究中对于合并慢性肾脏病的2型糖尿病患者，可降低SBP[WMD=-4.12，95%CI（-4.98，-3.25），p=0.000]、DBP[WMD=-2.17，95%CI（-2.76，-1.58），p=0.000]。这种降压作用归因于以葡萄糖排泄为基础的渗透性利尿作用及利钠作用，与能量代谢改善减轻相应的血管效应有关，当然也与其控制其他危险因素相关。糖尿病肾病与高血压之间的关系是双向的，长期糖尿病累及肾脏会引起高血压的发展，SGLT2抑制剂的肾脏保护作用可减轻高血压发病机制中的几个步骤有助于降压。动脉硬化与高血压互为危险因素，Cherney等人的研究中，恩格列净显著降低收缩压及颈-桡动脉、颈-股动脉脉搏波速度，这种抗动脉硬化作用有助于改善血压控制，而降压作用有助于减少动脉硬化。肥胖是高血压的危险因素，Mazidi等人的荟萃分析显示SGLT2抑制剂减轻体重1.88kg，本研究中对于合并慢性肾脏病的2型糖尿病患者，使用SGLT2抑制剂可有效减轻体重（BW）[WMD=-1.61，95%CI（-1.83，-1.38），p=0.000]，这种作用短期内依赖其渗透性利尿作用，长期则依赖其促进热量从尿中损失进而改善内脏型肥胖，与其调节血脂代谢紊乱的作用也有一定的相关性。血尿酸水平增高可以诱发炎症反应和内皮功能障碍，刺激血管平滑肌细胞增殖，尿酸本身可以引起肾血流动力学自动调节受损，与高血压、动脉硬化、慢性肾脏病的发生与进展均有关系，降低血清尿酸水平是预防肾功能衰竭的一种潜在方法。多项研究表明SGLT2抑制剂有助于控制尿酸水平，当恩格列净在肾脏增加葡萄糖排泄的同时可促进近曲小管的SLC2A9介导的尿酸排泄。所以，SGLT2抑制剂可改善心脏功能、有效降低血压、减少动脉硬化、减轻体重、降低尿酸水平，控制慢性肾脏病发生及发展中的多种风险因素，发挥良性作用[29]。近十年来，我们以十分惊人的速度跨入了人口老龄化的另一个重要阶段，受多种因素的影响，合并慢性肾脏病的糖尿病患者已经成为我国疾病负担中的重要组成部分。由于这种病人常常衰弱、多病共存，需要特别关注各种药物的安全性问题。目前市面上的降糖药物种类繁多，胰岛素和两种类型的胰岛素促泌剂均可以增加低血糖事件的风险，二甲双胍用于特殊的患者会增加乳酸酸中毒的风险，α-葡糖苷酶抑制剂在肾功能严重损害患者中使用受限，噻唑烷二酮类增加液体潴留、增加交感神经系统活性，会增加发生HF的风险。SGLT2抑制剂的出现，为这种病人的治疗提供了一种新的选择，通过纠正高糖肾毒性、抗炎及抗纤维化作用、改善血流动力学、改善慢性肾脏病发生及发展过程中的多种风险因素，发挥肾脏保护作用，可满足目前糖尿病治疗中的多种需求，或许可以延伸到用于非糖尿病患者[30]。3.3局限性本研究共纳入9项RCTs，从有效性指标、肾功能指标、安全性指标三个方面，包括HbA1c变化、FPG变化、BW变化、SBP变化、DBP变化、eGFR变化、BUN变化、Cr变化、总不良事件发生率、全因死亡率、低血糖发生率、泌尿道感染率、生殖道感染率、容量减低相关不良事件发生率共14个结局指标，讨论了SGLT2抑制剂治疗2型糖尿病合并慢性肾脏病的有效性与安全性。尽管方法严谨，仍然存在一定的局限性：第一，纳入研究中，Yale等的研究中96.3%的患者使用了胰岛素或磺脲类药物，Wanner等人的研究中44.7%的患者使用了胰岛素，80.7%的患者使用了RAAS抑制剂，Grunberger等人的研究中埃格列净5mg、10mg、安慰剂医治组分别有96.8%、95.5%、98.1%的患者使用了胰岛素，其余研究未标注基础治疗方案，这种基础治疗方案对结果的影响无法评估。第二、亚组分析中，将肾功能的短期减低和长期保留相结合，可能会模糊对2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的整体肾功能评价。第三、MDRD方程运算eGFR更适用于CKD3期的患者，对于CKD1、2期患者和健康人可能低估。第四、纳入的9项研究中，达格列净（2项）、卡格列净（2项）、恩格列净（2项）、伊格列净（1项）、鲁格列净（1项）、埃格列净（1项），这几种药物的受体及排泄是有差异的，由于数量有限不能按照药品进行亚组分析，也没有进行大剂量组与小剂量组的亚组分析。第五，纳入研究中，用药疗程分布在24-52周，可能是异质性的来源。第六、纳入研究中，均为已发表的英文研究，可能存在偏倚。4结论综上所述，在CKD2期的2型糖尿病患者，使用SGLT2抑制剂有效、安全；在CKD3期的2型糖尿病患者，疗效有所下降，肾功能指标随着治疗周期的延长呈现保留趋势，在本分期中使用SGLT2抑制剂生殖道感染率增加；CKD4期及以上的2型糖尿病患者，数据有限。所以，对于CKD2期的患者可以正常使用SGLT2抑制剂，对于CKD3期的患者，可能需要调整药物剂量，对于CKD4期及以上的患者暂不推荐。使用过程中需要更多的关注肾功能变化及生殖道感染的情况。由于上述局限性，仍需要大量多中心试验讨论SGLT2抑制剂用于2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的有效性与安全性。

参考文献[1]MathersCD，LoncarD.Projectionsofglobalmortalityandburdenofdiseasefrom2002to2030[J].PLoSMed.2006;3(11):e442.[2]Stojceva-TanevaO，OtovicNE，TanevaB.PrevalenceofDiabetesMellitusinPatientswithChronicKidneyDisease[J].OpenAccessMacedJMedSci.2016;4(1):79-82.[3]林善锬.糖尿病肾病[J].中华内科杂志.2005;44(3):229-231.[4]LuyckxVA，TuttleKR，Garcia-GarciaG，etal.Reducingmajorriskfactorsforchronickidneydisease[J].KidneyIntSuppl(2011).2017;7(2):71-87.[5]赵龙，关广聚.糖尿病肾病发病机制研究进展[J].中华肾脏病杂志.2013;29(7):554-558.[6]DaviesM，ChatterjeeS，KhuntiK.Thetreatmentoftype2diabetesinthepresenceofrenalimpairment:whatweshouldknowaboutnewertherapies[J].ClinPharmacol.2016;8:61-81.[7]SchwartzS，HermanM.Revisitingweightreductionandmanagementinthediabeticpatient:Noveltherapiesprovidenewstrategies[J].PostgradMed.2015;127(5):480-493.[8]纪立农，郭立新，郭晓蕙，等.钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂临床合理应用中国专家建议[J].中国糖尿病杂志.2016;24(10):865-870.[9]ZinmanB，WannerC，LachinJM，etal.Empagliflozin，CardiovascularOutcomes，andMortalityinType2Diabetes[J].NEnglJMed.2