2025版《中国神经内分泌肿瘤整合诊治指南》

2025版《中国神经内分泌肿瘤整合诊治指南》一、概述神经内分泌肿瘤（Neuroendocrineneoplasms，NENs）是一类起源于神经内分泌细胞的异质性肿瘤，可发生于全身多个器官和组织。近年来，NENs的发病率呈逐渐上升趋势。其生物学行为和临床表现差异较大，从良性、生长缓慢的肿瘤到高度恶性、具有广泛转移能力的肿瘤都有涵盖。准确的诊断和个体化的治疗对于改善患者的预后至关重要。二、流行病学NENs可发生于任何年龄，但以中老年人多见。不同部位的NENs发病率有所差异，胃肠道是最常见的发病部位，约占所有NENs的65%75%，其中小肠、直肠和胃较为常见。胰腺神经内分泌肿瘤（pNETs）占所有胰腺肿瘤的1%2%。肺神经内分泌肿瘤约占所有肺部肿瘤的20%。总体而言，NENs的发病率在过去几十年中显著增加，可能与诊断技术的提高有关。三、病理诊断（一）组织学分类根据世界卫生组织（WHO）2022版分类标准，NENs主要分为神经内分泌瘤（NETs）和神经内分泌癌（NECs）。NETs具有相对良好的分化程度，又可进一步分为G1（低级别）、G2（中级别）和G3（高级别）；NECs则为低分化肿瘤，恶性程度较高。此外，还有一种混合性腺神经内分泌癌（MANEC），包含腺癌和神经内分泌癌两种成分。（二）病理诊断方法1.标本获取：常用的标本获取方法包括手术切除标本、内镜活检标本、超声内镜引导下细针穿刺活检（EUSFNA）、CT引导下经皮穿刺活检等。手术切除标本是最理想的诊断标本，能提供完整的肿瘤组织形态学信息。2.组织学评估：苏木精伊红（HE）染色是病理诊断的基础，用于观察肿瘤细胞的形态、组织结构和核分裂象等。免疫组织化学染色对于NENs的诊断和分级至关重要，常用的标志物包括嗜铬粒蛋白A（CgA）、突触素（Syn）、Ki67增殖指数等。CgA和Syn是神经内分泌细胞的特异性标志物，阳性表达有助于NENs的诊断。Ki67增殖指数反映肿瘤细胞的增殖活性，是NETs分级的重要依据。四、临床表现（一）非功能性NENs大多数NENs为非功能性，早期通常无明显症状，多在体检或因其他疾病进行检查时偶然发现。随着肿瘤的生长，可出现局部压迫症状，如腹痛、腹胀、消化不良、黄疸等。当发生远处转移时，可出现相应转移部位的症状，如肝转移可导致肝功能异常、肝区疼痛，骨转移可引起骨痛、病理性骨折等。（二）功能性NENs功能性NENs可分泌各种生物活性物质，导致相应的临床综合征。常见的功能性NENs及其临床表现如下：1.类癌综合征：主要由胃肠道类癌分泌5羟色胺等生物活性物质引起，表现为面部潮红、腹泻、喘息、右心瓣膜病等。类癌综合征多见于伴有肝转移的小肠类癌。2.胰岛素瘤：由胰岛β细胞分泌过多胰岛素所致，典型症状为低血糖发作，表现为头晕、乏力、心慌、出汗、饥饿感等，严重时可出现昏迷。低血糖症状多在空腹或运动后发作，进食或静脉注射葡萄糖后症状可缓解。3.胃泌素瘤：由胰岛G细胞分泌大量胃泌素引起，导致胃酸分泌过多，临床表现为难治性消化性溃疡、腹泻等。胃泌素瘤常发生于胰腺和十二指肠。4.胰高血糖素瘤：由胰岛α细胞分泌过多胰高血糖素所致，主要表现为坏死松解性游走性红斑、糖尿病、体重减轻、贫血等。五、影像学检查（一）超声检查超声检查是一种常用的影像学检查方法，具有无创、便捷、可重复性强等优点。腹部超声可用于发现肝脏、胰腺等腹部脏器的NENs，观察肿瘤的大小、形态、边界及有无肝转移等情况。超声内镜（EUS）能更清晰地显示胃肠道壁的各层结构及周围组织器官的情况，对于胃肠道NENs的诊断、分期及指导治疗具有重要价值。EUS引导下FNA可获取肿瘤组织进行病理诊断。（二）CT检查CT检查是NENs诊断和分期的重要手段。多排螺旋CT增强扫描可以清晰地显示肿瘤的位置、大小、形态、强化特征以及与周围组织器官的关系，对于判断有无淋巴结转移和远处转移具有重要意义。对于肺部NENs，胸部CT扫描是首选的检查方法，可发现肺部结节或肿块，并评估其良恶性。（三）MRI检查MRI检查在软组织分辨方面具有优势，对于肝脏、胰腺等脏器的NENs诊断和分期有一定的补充作用。特别是对于肝转移瘤的检测，MRI的敏感性高于CT。磁共振胰胆管造影（MRCP）可用于观察胰胆管的情况，对于诊断胰腺和胆管周围的NENs有重要价值。（四）核医学检查1.生长抑素受体显像（SRS）：大多数NENs细胞表面表达生长抑素受体，SRS利用放射性核素标记的生长抑素类似物与肿瘤细胞表面的生长抑素受体结合，通过γ相机或单光子发射计算机断层扫描（SPECT）、正电子发射断层扫描（PET）等设备进行显像，可发现全身各部位的NENs病灶，对于NENs的诊断、分期、治疗方案的选择及疗效评估具有重要意义。常用的显像剂有99mTc奥曲肽、68GaDOTATATE等。2.氟代脱氧葡萄糖（FDG）PET/CT：FDG是一种葡萄糖类似物，可被肿瘤细胞摄取。FDGPET/CT通过检测肿瘤细胞对FDG的摄取情况，反映肿瘤细胞的代谢活性。对于高分化的NETs，FDG摄取通常较低；而低分化的NECs和部分高级别NETs则表现为FDG高摄取。FDGPET/CT在评估NENs的恶性程度、发现远处转移灶及指导治疗方面具有重要作用。六、实验室检查（一）血液生化检查血液生化检查可了解患者的肝肾功能、血糖、血脂等情况，对于评估患者的一般状况和判断有无肝转移等并发症具有重要意义。肝功能异常可能提示肝转移，血糖异常可能与功能性NENs有关，如胰岛素瘤导致的低血糖、胰高血糖素瘤导致的糖尿病等。（二）肿瘤标志物检查1.嗜铬粒蛋白A（CgA）：CgA是一种存在于神经内分泌细胞分泌颗粒中的酸性糖蛋白，是NENs最常用的肿瘤标志物。血清CgA水平升高多见于大多数NENs，其升高程度与肿瘤的负荷、恶性程度及预后相关。但CgA水平也可受多种因素影响，如肾功能不全、质子泵抑制剂使用等，因此在解读CgA结果时需要综合考虑。2.神经元特异性烯醇化酶（NSE）：NSE是一种参与糖酵解途径的酶，主要存在于神经元和神经内分泌细胞中。NSE水平升高常见于小细胞肺癌等神经内分泌癌，可作为NECs的辅助诊断和预后评估指标。3.其他标志物：根据功能性NENs的类型，还可检测相应的生物活性物质，如胰岛素瘤患者检测血清胰岛素和C肽水平，胃泌素瘤患者检测血清胃泌素水平，类癌患者检测尿5羟吲哚乙酸（5HIAA）水平等。七、诊断与鉴别诊断（一）诊断标准NENs的诊断主要依靠临床表现、影像学检查、实验室检查和病理诊断。对于有典型临床表现的功能性NENs，结合相关的实验室检查和影像学检查结果，诊断相对容易。非功能性NENs通常需要通过影像学检查发现肿瘤病灶，并进行病理活检明确诊断。病理诊断是确诊NENs的金标准，包括组织学分类和分级。（二）鉴别诊断NENs需要与其他类型的肿瘤及非肿瘤性疾病进行鉴别诊断，具体如下：1.腺癌：胃肠道和胰腺的NENs需要与腺癌相鉴别。腺癌通常不表达神经内分泌标志物，而NENs则表达CgA、Syn等神经内分泌标志物。此外，腺癌的组织学形态和生物学行为与NENs也有所不同。2.淋巴瘤：某些部位的NENs，如胃肠道NENs，需要与淋巴瘤相鉴别。淋巴瘤通常表现为淋巴结肿大和全身症状，如发热、盗汗、体重减轻等。病理检查是鉴别两者的关键，淋巴瘤细胞具有独特的免疫表型和组织学特征。3.其他非肿瘤性疾病：功能性NENs需要与其他引起类似临床综合征的非肿瘤性疾病相鉴别。例如，类癌综合征需要与其他原因引起的面部潮红、腹泻等症状相鉴别，胰岛素瘤需要与其他原因导致的低血糖症相鉴别。详细的病史询问、全面的体格检查和相关的实验室检查有助于鉴别诊断。八、治疗（一）手术治疗手术治疗是NENs的主要治疗方法，对于可切除的NENs，手术切除是首选的治疗方式。手术治疗的目的是切除肿瘤组织，缓解症状，提高患者的生存率。手术方式的选择取决于肿瘤的部位、大小、分期及患者的身体状况等因素。1.根治性手术：对于早期、无转移的NENs，根治性手术切除是可能治愈的方法。例如，对于局限性胃肠道NENs，可行局部切除或根治性切除；对于胰腺神经内分泌肿瘤，可行胰腺部分切除或胰十二指肠切除术等。2.减瘤手术：对于无法完全切除的转移性NENs，减瘤手术可减轻肿瘤负荷，缓解症状，提高患者的生活质量。减瘤手术通常适用于伴有肝转移的NENs，可切除大部分肝脏转移灶，同时结合其他治疗方法，如化疗、靶向治疗等。3.姑息性手术：对于晚期、无法切除且伴有严重症状的NENs，姑息性手术可缓解症状，改善患者的生活质量。例如，对于胃肠道NENs引起的肠梗阻，可行肠造瘘术或短路手术；对于胆管梗阻引起的黄疸，可行胆管引流术等。（二）药物治疗1.生长抑素类似物（SSAs）：SSAs是治疗NENs的重要药物，通过与神经内分泌细胞表面的生长抑素受体结合，抑制肿瘤细胞的生长和分泌，从而缓解症状、控制肿瘤进展。常用的SSAs有奥曲肽长效制剂（LAR）和兰瑞肽缓释制剂。SSAs主要用于功能性NENs的症状控制和高分化NETs的一线治疗。2.化疗：化疗适用于低分化NECs和部分高级别NETs。常用的化疗方案包括依托泊苷联合顺铂（EP方案）、氟尿嘧啶联合奥沙利铂（FOLFOX方案）等。化疗的疗效与肿瘤的病理类型、分级和分期等因素有关。3.靶向治疗：靶向治疗是近年来NENs治疗的重要进展。针对NENs的不同分子靶点，开发了多种靶向药物，如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂依维莫司、血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂舒尼替尼等。这些靶向药物可通过抑制肿瘤细胞的生长、增殖和血管生成等途径，发挥抗肿瘤作用。靶向治疗主要用于晚期、无法切除或转移性NENs的治疗。4.肽受体放射性核素治疗（PRRT）：PRRT是一种新型的放射性核素治疗方法，利用放射性核素标记的生长抑素类似物与肿瘤细胞表面的生长抑素受体结合，将放射性核素输送到肿瘤组织，通过发射射线杀伤肿瘤细胞。常用的放射性核素标记物有177LuDOTATATE等。PRRT适用于生长抑素受体阳性的NENs，对于控制肿瘤生长、缓解症状和提高患者的生活质量具有较好的疗效。（三）其他治疗1.肝动脉栓塞化疗（TACE）：对于伴有肝转移的NENs，TACE是一种有效的局部治疗方法。TACE通过向肝动脉内注入化疗药物和栓塞剂，阻断肿瘤的血供，同时将化疗药物直接输送到肿瘤组织，达到杀死肿瘤细胞的目的。TACE可缓解肝转移引起的症状，控制肿瘤进展，提高患者的生存率。2.射频消融、微波消融和冷冻消融：这些消融技术适用于肝脏、肺部等部位的小的NENs转移灶。消融治疗通过高温或低温破坏肿瘤组织，达到局部灭活肿瘤的目的。消融治疗具有创伤小、恢复快等优点，但对于较大的肿瘤或多发转移灶的疗效有限。九、随访NENs患者治疗后需要定期随访，以便及时发现肿瘤复发或转移，调整治疗方案。随访内容包括症状评估、体格检查、实验室检查（如CgA、NSE等肿瘤标志物）、影像学检查（如CT、MRI、SRS等）。随访时间和频率根据患者的病情和治疗方案而定，一般在治疗后的前23年，每36个月随访一次；3年后可每61