新版GMP产品返工、重新加工管理规程

新版GMP产品返工、重新加工管理规程1.目的为规范公司药品生产过程中不合格中间产品、待包装产品及成品的返工与重新加工行为，明确管理职责、操作流程及质量控制要求，确保返工与重新加工产品的质量符合预定标准和注册要求，降低质量风险，特制定本规程。2.范围本规程适用于公司所有药品在生产过程中产生的不合格中间产品、待包装产品以及经评估确有必要进行返工或重新加工的成品。涵盖从返工/重新加工的申请、评估、批准、执行、过程控制至最终检验与放行的全过程管理。3.职责3.1质量管理部门（QA）负责本规程的制定、修订、培训与监督执行。组织对返工/重新加工方案的质量风险评估，包括对产品质量、安全性、有效性及法规符合性的影响。审核返工/重新加工方案，参与关键步骤的批准。监督返工/重新加工过程的执行情况，确保其符合批准的方案及相关GMP要求。负责返工/重新加工产品的最终质量评价与放行审核。3.2质量控制部门（QC）负责按批准的方案对返工/重新加工前的不合格品、过程产品及最终产品进行取样、检验，并出具准确的检验报告。参与返工/重新加工方案中检验方法的确认或验证。3.3生产部门负责根据实际情况提出返工/重新加工申请，并提交初步的处理方案。按照批准的返工/重新加工方案组织生产实施，确保操作人员经过适当培训，严格遵守操作规程。负责返工/重新加工过程中的生产记录，确保记录及时、准确、完整、可追溯。参与返工/重新加工过程中的偏差处理和变更控制（如适用）。3.4生产技术部门（或工艺部门）负责组织制定返工/重新加工的详细工艺方案，包括具体的操作步骤、工艺参数、使用的设备、物料平衡计算等。评估返工/重新加工工艺对产品质量的潜在影响，必要时进行小试或中试验证。参与返工/重新加工方案的风险评估与审核。3.5物料管理部门负责返工/重新加工过程中所需物料的领用、标识、发放及不合格品的隔离、存放管理，确保物料的可追溯性。3.6生产负责人负责审核返工/重新加工方案的可行性与合理性，批准生产部门提交的相关申请（根据权限）。3.7质量负责人负责批准涉及较高质量风险的返工/重新加工方案，对返工/重新加工产品的质量承担最终责任。4.定义4.1返工指将某一生产工序生产的不符合质量标准的中间产品或待包装产品、成品返回到其前序的某一工序，采用相同的生产工艺进行再处理，以期达到预定的质量标准。返工通常不改变产品的原定生产工艺路线。4.2重新加工指采用不同于原定生产工艺的其他步骤或方法，对不符合质量标准的中间产品、待包装产品或成品进行处理，以期达到预定的质量标准。重新加工可能涉及新的工艺参数、不同的操作步骤或额外的处理过程，其复杂性和潜在风险通常高于返工。5.管理要求5.1基本原则5.1.1质量优先原则任何返工或重新加工行为必须以保证产品质量为首要前提，不得因追求产量或降低成本而牺牲产品质量。对于可能影响产品关键质量属性或存在重大质量风险的情况，不应轻易采用返工或重新加工。5.1.2法规符合性原则返工与重新加工必须符合药品注册法规及现行GMP的要求。若产品已销售或已放行至市场，则通常不允许进行返工或重新加工（特殊情况需有充分的科学依据和法规支持，并经高级管理层及质量负责人批准）。5.1.3事先批准原则所有返工与重新加工操作必须在执行前获得书面批准。未经质量管理部门审核和相关授权人批准，不得擅自进行。5.1.4风险评估原则在决定进行返工或重新加工前，必须进行全面的质量风险评估，评估内容应包括但不限于：对产品质量特性（如含量、纯度、杂质谱、稳定性、生物活性等）的影响；对产品安全性和有效性的潜在风险；对后续生产工序的影响；是否可能引入新的杂质或污染物；工艺的可行性与可靠性等。5.1.5可追溯性原则返工与重新加工过程的所有记录必须完整、准确、清晰，确保产品的整个处理过程可追溯。5.2返工的管理5.2.1返工的发起与评估当生产过程中出现不合格的中间产品、待包装产品或成品（仅限未销售且未超出有效期/复检期），生产部门认为具备返工条件时，应由生产车间或岗位操作人员填写《返工申请与评估表》，详细说明不合格品的名称、批号、数量、不合格项目、不合格原因初步分析、拟采用的返工方案（包括返工工序、工艺参数、预计返工次数等）。生产部门将《返工申请与评估表》连同相关检验报告提交至质量管理部门。质量管理部门组织生产技术部门、质量控制部门等相关部门对返工的必要性、可行性及潜在质量风险进行评估。5.2.2返工方案的制定与审批对于评估可行的返工，由生产技术部门根据评估意见制定详细的《返工方案》。方案应明确：返工产品的名称、批号、规格、数量；不合格项及原因分析；返工的具体工序、操作步骤、工艺参数（应与原工艺一致或在验证过的范围内）；使用的设备、设施及清洁要求；所需物料的名称、批号、数量（如适用）；过程控制要求及关键控制点；返工后的检验项目、检验方法及合格标准；物料平衡及收率的计算方法；潜在风险及应对措施。《返工方案》由生产部门负责人审核，质量管理部门负责人审核，必要时需生产负责人审核，最终由质量负责人批准。对于常规性、低风险的返工，可经风险评估后简化审批流程，但仍需有书面记录和批准。5.2.3返工过程的执行与控制返工操作必须严格按照批准的《返工方案》执行。生产前，应对操作人员进行方案培训，确保其理解并掌握操作要点。返工产品应在指定的区域内进行，避免与其他产品或物料混淆。对返工产品应进行清晰、醒目的标识，注明产品名称、批号、返工状态。返工过程中，应严格执行清场和清洁规程，防止交叉污染。操作人员应及时、准确、完整地记录返工过程中的各项数据，包括但不限于操作时间、工艺参数、物料使用情况、过程检验结果等，形成《返工生产记录》。QA人员应对返工过程进行监督检查，确保操作符合方案及GMP要求。5.2.4返工后的检验与放行返工完成后，生产部门应及时通知QC取样。QC按照《返工方案》中规定的检验项目和方法进行检验，并出具检验报告。质量管理部门根据返工过程记录、检验报告及相关质量风险评估结果，对返工产品进行质量评价。符合要求的，方可按正常产品流程进行下一步处理或放行。返工产品的批号通常沿用原批号，若返工过程涉及多个批号的混合或拆分，需有特殊的批号管理规定并经质量负责人批准。5.3重新加工的管理5.3.1重新加工的发起与严格评估重新加工由于其工艺的特殊性和潜在风险较高，仅在特殊情况下，且通过返工无法解决质量问题，或返工成本远高于重新加工，且有充分的科学依据证明重新加工能保证产品质量时方可考虑。生产部门在认为需进行重新加工时，应提交《重新加工申请与评估表》，详细说明情况。质量管理部门组织跨部门（生产、技术、QC、QA等）进行更为严格和全面的风险评估。评估应充分考虑新的工艺步骤对产品质量的影响，必要时需进行小试或中试验证，积累数据支持。对于可能改变产品特性或涉及注册工艺变更的重新加工，还需评估其法规符合性，必要时应咨询药品监管部门的意见或履行变更注册手续。5.3.2重新加工方案的制定与高级别审批重新加工方案的制定应比返工更为审慎和详细，除包含5.2.2中要求的内容外，还应重点说明：采用不同于原工艺的理由及科学依据；新的工艺步骤或参数的确定依据，以及相应的验证数据（如适用）；对产品杂质谱、稳定性、生物利用度等关键质量属性的潜在影响及评估数据；更严格的过程控制和检验要求。《重新加工方案》需经生产技术部门负责人、生产部门负责人、质量管理部门负责人、生产负责人审核，并由质量负责人最终批准。对于重大的重新加工，可能需要公司高级管理层集体决策。5.3.3重新加工过程的执行与强化监控重新加工过程的执行应在严格监控下进行。除遵守返工过程的一般控制要求外，QA应加强对关键步骤的现场监督，确保每一步操作都符合方案要求。过程中若出现任何偏差，必须立即报告并进行调查处理，必要时暂停操作，评估对产品质量的影响。5.3.4重新加工后的检验、稳定性考察与放行重新加工后的产品检验项目应更加全面，除常规项目外，还应重点关注可能受重新加工影响的杂质、降解产物、晶型、粒度分布等关键质量属性。对于采用新的或修改的检验方法，应进行方法学验证。对于某些重新加工产品，即使检验合格，质量管理部门也可根据风险评估结果，要求进行额外的稳定性考察，以确认其质量的持续性。重新加工产品的放行决策需由质量负责人亲自审核并批准，确保其质量风险已降至可接受水平。5.4记录与文件管理所有与返工和重新加工相关的文件和记录，包括申请、评估、方案、审批、生产记录、检验报告、监督记录、放行记录等，均应按照GMP文件管理要求进行整理、归档，保存期限至少为产品有效期后一年。5.5培训与回顾质量管理部门应定期组织与本规程相关的培训，确保相关人员理解并掌握要求。同时，应定期（如每年）对返工与重新加工的执行情况进行回顾分析，评估规程的适用性和有效性，必要时进行修订。对于频繁发生的返工或重大的重新加工事件，应启动根本原因分析，采取纠正和预防措施，以持续改进生产过程。6.相关文件《药品生产质量管理规范》（现行版）《不合格品控制规