医学统计学试题及其答案

医学统计学试题及其答案1.某市疾控中心欲评价新型HPV疫苗对16-26岁女性的保护效力，采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计，共纳入7200名受试者，按1:1分配。随访3年，记录高危型HPV持续感染事件。结果：疫苗组发生21例，安慰剂组发生98例。问题：（1）计算疫苗保护效力（VE）及其95%置信区间；（2）若将“感染”视为二项事件，用精确概率法检验两组感染率差异，给出P值；（3）若考虑“感染时间”为生存数据，采用log-rank检验，χ²=42.18，问结果与（2）的P值是否一致，并解释可能原因；（4）若研究同时监测局部与全身不良反应，疫苗组≥3级不良反应率为8.4%，安慰剂组为6.1%，计算率差及其95%CI，并评价临床意义；（5）若研究者事后将年龄按<20、20-23、>23岁分层，发现VE在<20岁组为45%（95%CI：-12%~73%），在>23岁组为88%（95%CI：71%~95%），请解释交互作用现象，并指出如何规范报告。答案与解析：（1）VE=(1-RR)×100%，RR=(21/3600)/(98/3600)=0.2143，VE=78.57%。95%CIforRR：先求ln(RR)的SE，SE=√(1/21-1/3600+1/98-1/3600)=0.2445；ln(RR)的95%CI=ln(0.2143)±1.96×0.2445=(-1.540±0.479)=(-2.019,-1.061)；RR95%CI=(e^-2.019,e^-1.061)=(0.133,0.346)；VE95%CI=(1-0.346,1-0.133)×100%=(65.4%,86.7%)。解析：疫苗组事件极少，采用对数变换保证CI对称且避免负值。（2）精确概率法（Fisher）：四格表为21/3600vs98/3600。单侧P=Σ_{k=0}^{21}C(3600,k)C(3600,119-k)/C(7200,119)=2.3×10^-10；双侧P=4.6×10^-10。解析：事件罕见，近似正态法低估I型错误，精确法更保守。（3）log-rankχ²=42.18，P<0.0001，与（2）同数量级。差异原因：①（2）仅考虑是否感染，忽略感染早晚；②疫苗可能延迟感染而非完全阻断，生存分析捕捉时间信息更敏感；③零事件校正不同。（4）率差=8.4%-6.1%=2.3%，SE=√[0.084×0.916/3600+0.061×0.939/3600]=0.0065；95%CI=0.023±1.96×0.0065=(0.010,0.036)。临床意义：每接种1000人约多发生10-36例≥3级不良反应，需权衡78%保护效力与额外风险。（5）<20岁组VE点估计45%且CI含0，>23岁组88%且CI远离0，提示年龄与疫苗存在定性交互。规范报告：①预先设定交互检验水准（如0.10）；②报告交互P值（如WaldtestP_interaction=0.018）；③不夸大亚组结论，强调主要分析；④用森林图呈现各层VE及CI。2.为探讨血清25(OH)D水平与2型糖尿病（T2DM）发病关系，研究者前瞻性随访8450名基线无糖尿病人，依据基线血清25(OH)D四分位分组，随访5年，记录新发T2DM520例。Cox回归结果：模型1（校正年龄、性别）：Q4vsQ1，HR=0.65(0.51-0.83)；模型2（进一步校正BMI、高血压、血脂）：HR=0.78(0.60-0.99)；模型3（再校正HOMA-IR、CRP）：HR=0.92(0.70-1.21)。问题：（1）解释HR变化趋势；（2）计算Q4组需随访多少人·年才能预防1例T2DM（NNT）；（3）若25(OH)D每升高10nmol/L，HR=0.94(0.90-0.98)，如何将其转化为连续变量与临床切点的比较；（4）若研究者用限制性立方样条（RCS）发现非线性P<0.01，且拐点约30ng/mL，请给出报告建议；（5）若血清25(OH)D测量误差为±5nmol/L，讨论对HR估计的影响及校正策略。答案与解析：（1）HR从0.65→0.78→0.92，提示BMI、胰岛素抵抗等中介或混杂因素解释大部分关联。解析：模型3后无统计学意义，说明低维生素D与T2DM关系可能由肥胖/炎症介导，而非独立因果。（2）Q1组5年累积发病率=520/8450×0.25≈15.4/1000人·年；Q4组理论发病率=15.4×0.78=12.0/1000人·年；率差=3.4/1000人·年；NNT=1/0.0034≈294人·年。即随访294人5年可预防1例T2DM。（3）连续HR=0.94/10nmol/L，相当于(0.94)^5=0.73for50nmol/Lrise；Q4-Q1差值约50nmol/L，与模型2HR=0.78接近，提示线性假设合理。（4）报告：①附RCS图，标注30ng/mL拐点；②分段Cox，<30ng/mLHR=0.85/10nmol/L，≥30ng/mLHR=0.98/10nmol_L；③避免简单二分类，推荐个体化补充至30ng/mL以上。（5）测量误差使HR趋向1（衰减偏倚）。校正：①重复测量subset，计算组内相关系数（ICC=0.75），用回归校准法：真值=观测×ICC，重新跑Cox；②SIMEX法，假设误差方差已知，校正后HR=0.89/10nmol_L，比原始0.94更远离1，提示原估计保守。3.某III期肿瘤临床试验采用随机、三臂、平行对照（A：标准疗，B：标准+靶向，C：标准+免疫），主要终点为无进展生存（PFS）。计划α=0.05（双侧），power=80%，预期中位PFS：A=6月，B=9月，C=12月，入组24月，随访36月，受试者均匀入组。问题：（1）用Schoenfeld公式估算每组所需事件数；（2）若预期失访5%，计算每组需随机多少例；（3）若实际观察到事件数比预期少15%，问power降至多少；（4）若中期分析采用O’Brien-Fleming边界，α_spending=0.002，最终α=0.048，给出边界Z值；（5）若最终分析时CvsA的HR=0.58，P=0.032，但BvsA的HR=0.77，P=0.041，如何解释多重比较问题并给出结论。答案与解析：（1）Schoenfeld：d=(Z_{1-α/3}+Z_{1-β})²/(lnHR)²。三臂两两比较，共3次，Bonferroniα'=0.05/3≈0.0167。取最大比较CvsA：HR=6/12=0.5，lnHR=-0.693；Z_{0.983}=2.13，Z_{0.8}=0.84；d=(2.13+0.84)²/0.693²=8.64/0.48=180事件/组。（2）事件需180，预期P_event=1-[6×(exp(-ln2/6×36)-exp(-ln2/6×60))]/(36×ln2)=0.85；校正失访：n=180/0.85/0.95≈223例/组。（3）事件少15%，即180×0.85=153；新Z_{1-β'}=√(153×0.693²)-2.13=√73.5-2.13=8.57-2.13=6.44→power≈Φ(6.44)≈1.0？错。正确：power=Φ[√(153×0.693²)-Z_{α/2}]=Φ(√73.5-2.13)=Φ(6.44)≈1，误。应反向：原d=180，现d'=153，相对信息量=153/180=0.85；power=Φ[Z_{0.8}×√0.85]=Φ(0.84×0.92)=Φ(0.77)=78%，下降2%。（4）O’Brien-Fleming：Z_{bound}=C_{k}×√(K/k)，K=2，k=1；C_{k}=2.19（查表），Z=2.19×√2=3.10；最终Z_{bound}=2.19。（5）多重比较：虽CvsAP=0.032<0.048，但BvsAP=0.041亦<0.048，需看封闭检验程序。按Hochberg：最大P=0.041<0.05/2=0.025？否。按序贯：先检验CvsA，若显著再检验BvsA，则C显著，B不显著（0.041>0.025）。结论：仅CvsA可宣称统计学显著，BvsA为探索性。临床可认为免疫联合优于标准，靶向联合证据不足。4.为研究ICU患者每日平均动脉压（MAP）轨迹与28天死亡关系，研究者收集1200例连续病例，每例入ICU后前72小时内每2小时记录MAP，共36个时点。问题：（1）若用混合效应线性模型，描述固定效应与随机效应设定；（2）若采用潜类别混合模型（LCMM）识别3条MAP轨迹（低-下降、中-稳定、高-上升），如何评价最佳类别数；（3）将3类作为暴露，拟合logistic回归得：低-下降vs高-上升，OR=2.45(1.80-3.34)，如何校正时依混杂（如去甲肾上腺素剂量）；（4）若用逆概率加权（IPW），给出权重计算公式及关键假设；（5）若发现缺失MAP数据占18%，且缺失更常出现在死亡者，讨论偏倚方向及处理策略。答案与解析：（1）固定效应：时间（线性、二次）、年龄、SOFA、交互；随机效应：截距、时间斜率，允许个体间异相关，协方差结构UN。模型：MAP_{ij}=(β0+b0i)+(β1+b1i)t_{ij}+β2X_{ij}+ε_{ij}。（2）LCMM：比较2-5类，用BIC、AIC、熵值（>0.8优），Bootstrap似然比检验（BLRTP<0.05）。本例3类BIC最小，熵=0.84，BLRTP<0.001，故选3。（3）时依混杂：去甲肾上腺素剂量随时间变化且同时影响MAP与死亡。采用边际结构模型（MSM）：每周计算MAP类别的IPW，权重=1/∏_{t=1}^{3}P(MAP_class_{it}|既往MAP、去甲肾上腺素、协变量)；拟合加权logistic回归，得校正OR=1.92(1.21-3.05)，提示原估计高估。（4）IPW权重：SW_{i}=1/P(A=MAP_class_{i}|baselinecov)；时依权重：W_{i}=∏_{t}1/P(A_{t}|A_{t-1},L_{t-1})；stabilizedW_{i}=∏_{t}P(A_{t}|A_{0})/P(A_{t}|A_{t-1},L_{t-1})。关键假设：无未测混杂、正确模型设定、正值假设（0<P<1）。（5）缺失偏倚：死亡者MAP缺失多→高MAP被低估→OR趋向1。策略：①多重插补（MI），模型含死亡结局、SOFA、MAP轨迹；②Jointmodel，同时拟合MAP与死亡；③敏感性分析：最坏情况下，死亡者缺失MAP均<55mmHg，重新估算OR上升至3.10，报告区间。5.某医院欲建立预测术后谵妄（POD）的机器学习模型，收集2016-2022年8640例非心脏手术患者，共146变量。问题：（1）若按7:1:2划分训练/验证/测试，如何确保时间外验证；（2）若采用LASSO+LightGBM，描述超参数调优策略；（3）若测试集AUC=0.847，而校准斜率=0.73，说明什么问题及改进；（4）若SHAP值显示“年龄”全局重要性第一，但局部看>80岁部分患者SHAP为负，如何解释；（5）若临床决策阈值选预测概率>0.12，计算净重新分类指数（NRI）需哪些数据，并给出公式。答案与解析：（1）时间外：按手术日期，训练2016-2020，验证2021，测试2022；阻断随机：同月患者同分配，避免月份混杂。（2）LASSO：λ通过交叉验证（10-fold，重复5次），选1-SE准则；LightGBM：Optuna贝叶斯优化，搜索空间：num_leaves∈[20,300]，learning_rate∈[0.01,0.3]，max_depth∈[3,12]，subsample∈[0.6,1.0]，迭代100次，目标metric=验证集AUC。（3）校准斜率0.73<1，提示模型高估风险。改进：①Plattscaling或保序回归重校准；②增加交互项；③减少过拟合：降低max_depth、增加min_child_samples。（4）非单调：年龄与POD呈U型，LightGBM自动捕捉交互，>80岁且ASAI、微创手术者风险反而低，SHAP负值。报告：提供partialdependenceplot，展示年龄-预测概率在ASA分层下的曲线。（5）NRI需：原模型风险vs新模型风险，以及真实结局。公式：NRI=(P_{up|event}-P_{down|event})+(P_{down|nonevent}-P_{up|nonevent})；本例：以0.12为切点，重新分类表计算，得NRI=0.18(0.08-0.28)，P<0.01，提示新模型显著改善。6.为比较两种抗菌药物对耐药菌清除率，设计非劣效试验，主要终点为微生物学清除，非劣效界δ=-10%。问题：（1）若预期两组清除率均为85%，α=0.025（单侧），power=80%，计算样本量；（2）若实际观察：试验组83%，对照组87%，差值-4%，95%CI：-9.5%~1.8%，如何下结论；（3）若方案规定优效性检验为次要终点，何时可切换；（4）若ITT与PP结果相反，如何报告；（5）若研究者事后将δ改为-5%，重新计算CI，结论是否改变，讨论监管可接受性。答案与解析：（1）n=[Z_{1-α}+Z_{1-β}]²×[p1(1-p1)+p2(1-p2)]/(δ²)=[1.96+0.84]²×[0.85×0.15×2]/0.01=7.84×0.255/0.01=200/组。（2）95%CI下限-9.5%>-10%，非劣效成立；但上限1.8%<0，未显示优效。结论：试验药不劣于对照，但未优于。（3）切换条件：①预先设定hierarchical；②非劣效成立后，用同样α=0.025检验优效；本例CI上限1.8%>0，P>0.025，不能宣称优效。（4）报告：ITT非劣效成立，PP亦应成立；若PP相反（如CI下限<-10%），需探讨违背方案导致偏倚，监管通常以ITT为主，PP为敏感性。（5）δ=-5%，原CI下限-9.5%<-5%，非劣效不成立；事后改δ不被监管接受，除非预先设定δ可随数据调整（如自适应），否则视为post-hoc。7.为评估某新型生物标志物对心衰再住院的预测能力，研究者前瞻性随访1500例出院心衰患者，中位随访18个月，记录再住院450例。问题：（1）若标志物偏态，如何确定最优切点；（2）若时间依赖ROC分析，18月时AUC=0.748，与C-index是否可比；（3）若将标志物加入原临床模型，IDI=0.041，如何解释；（4）若标志物检测成本￥280，用决策曲线分析（DCA）显示阈值概率5-20%范围内净获益>0，如何评价性价比；（5）若外部验证在另一家医院AUC降至0.68，给出改进策略。答案与解析：（1）偏态：①Youden指数最大化前对数转换；②采用三分位，比较最高vs最低；③基于风险分位数，保证事件数平衡。（2）时间依赖AUC=0.748针对18月截点，C-index=0.73针对全时间，二者接近但概念不同；AUC随时间变化，C-index综合，故不可直接比，应报告各时点AUC轨迹。（3）IDI=0.041，表示新模型平均预测概率在事件组上升、非事件组下降，总体改善4.1%，中等意义。（4）DCA：5-20%阈值对应临床愿意避免1次再住院成本=280/(0.05~0.20)=￥1400~5600；若一次再住院平均成本￥12000，则净节省￥6400~10600，性价比高。（5）外部验证下降：①校准