《新生儿科抗菌药物合理应用指南》

《新生儿科抗菌药物合理应用指南》一、新生儿抗菌药物应用的基本原则（一）诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物根据患儿的症状（如体温异常、呼吸急促、精神萎靡等）、体征（如黄疸加重、肝脾肿大等）、实验室检查（如血常规白细胞计数及分类异常、C反应蛋白升高、降钙素原升高等）以及病原学检查结果，综合判断是否为细菌性感染。在开始抗菌治疗前，应及时留取相应合格标本（如血、脑脊液、痰、尿等）进行病原学检测，以尽早明确病原菌和药敏结果，指导后续抗菌药物的调整。（二）尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药物对于临床诊断为细菌性感染的新生儿，在留取标本后应尽早开始经验性抗菌治疗。经验性用药时应综合考虑当地病原菌的流行状况、耐药特点以及患儿的具体情况（如胎龄、日龄、基础疾病等）。一旦获得病原菌及药敏结果，应根据其结果调整用药方案，选用敏感且安全的抗菌药物。如果临床治疗有效，而培养结果为阴性，需综合考虑是否为已覆盖病原菌或标本留取不规范等因素，不宜轻易更换抗菌药物。（三）按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药抗菌药物的药效学（抗菌谱和抗菌活性）和药动学（吸收、分布、代谢、排泄）特点不同，因此各有不同的临床适应证。新生儿的生理特点与成人及年长儿有很大差异，其肝肾功能尚未发育完全，药物代谢和排泄能力较弱。例如，新生儿的血浆蛋白结合率低，使游离型药物增多，药物分布容积增大；肾小球滤过率和肾小管分泌功能较低，导致药物排泄减慢。因此，在选择抗菌药物时，应根据其药动学特点调整剂量和给药间隔。同时，要注意药物的不良反应，避免使用对新生儿有明显耳、肾毒性的药物（如氨基糖苷类、多黏菌素类等）。（四）综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订抗菌治疗方案1.品种选择：根据病原菌种类及药敏结果选用抗菌药物。如有药敏结果支持，应首选敏感的窄谱抗菌药物；如病原菌不明或病情危急，可选用广谱抗菌药物进行经验性治疗，但应尽可能在诊断明确后改用敏感的窄谱抗菌药物，以减少耐药菌的产生。2.给药剂量：按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药。新生儿的用药剂量应根据其胎龄、日龄、体重及肝肾功能等情况进行个体化调整。一般来说，早产儿和低出生体重儿的药物剂量应适当减少，随着日龄和体重的增加，可逐渐增加剂量。3.给药途径：轻症感染可接受口服给药者，应选用口服吸收完全的抗菌药物，不必采用静脉或肌内注射给药。重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，以确保药效；病情好转能口服时应及早转为口服给药。4.给药次数：为保证药物在体内能发挥最大药效，杀灭感染病原菌，应根据药动学和药效学相结合的原则给药。时间依赖性抗菌药物（如β内酰胺类）应一日多次给药；浓度依赖性抗菌药物（如氨基糖苷类、氟喹诺酮类，但氨基糖苷类一般不作为新生儿一线用药）可一日一次给药。5.疗程：抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后7296小时，但败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、深部真菌病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发。二、新生儿常见病原菌及其对抗菌药物的敏感性（一）早发型新生儿感染病原菌早发型感染指出生后72小时内发生的感染，病原菌主要来自母体产道及周围环境。常见病原菌有：1.B族链球菌：对青霉素类、头孢菌素类等抗菌药物大多敏感。青霉素是治疗B族链球菌感染的首选药物，若青霉素过敏，可选用头孢唑林等一代头孢菌素。2.大肠埃希菌：近年来大肠埃希菌对氨苄西林的耐药率较高，其主要耐药机制是产β内酰胺酶。对于非产超广谱β内酰胺酶（ESBLs）菌株，可选用头孢噻肟等第三代头孢菌素；对于产ESBLs菌株，可选用碳青霉烯类药物（如亚胺培南/西司他丁、美罗培南等）。（二）晚发型新生儿感染病原菌晚发型感染指出生72小时后发生的感染，病原菌主要来源于医院环境、医疗器械及医护人员手等。常见病原菌有：1.葡萄球菌属：包括金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌。对于甲氧西林敏感的葡萄球菌（MSS），可选用苯唑西林、氯唑西林等耐酶青霉素；对于甲氧西林耐药的葡萄球菌（MRSA、MRSE），万古霉素是首选药物。利奈唑胺也可用于治疗MRSA感染，特别是对于万古霉素治疗效果不佳或不能耐受的患者。2.铜绿假单胞菌：该菌具有天然耐药性，且容易产生获得性耐药。常用的抗菌药物有头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、氨基糖苷类（如阿米卡星，但需谨慎使用）、碳青霉烯类（如美罗培南）等。临床治疗时通常需要联合用药，以提高疗效。三、新生儿常见感染性疾病的抗菌药物治疗（一）新生儿败血症1.经验性治疗：早发型败血症病原菌以B族链球菌和大肠埃希菌为主，可选用氨苄西林联合第三代头孢菌素（如头孢噻肟）。晚发型败血症病原菌较为复杂，可选用万古霉素联合氨基糖苷类（如阿米卡星）或三代头孢菌素。如果怀疑有厌氧菌感染，可加用甲硝唑。2.目标治疗：根据病原菌及药敏结果调整用药。如果培养结果为金黄色葡萄球菌且为MSS，可将万古霉素改为苯唑西林或氯唑西林；如果是MRSA，则继续使用万古霉素，必要时可联合利奈唑胺。对于大肠埃希菌产ESBLs菌株，应选用碳青霉烯类药物；非产ESBLs菌株可选用头孢噻肟等敏感药物。（二）新生儿化脓性脑膜炎1.经验性治疗：由于新生儿血脑屏障发育不完善，易发生细菌性脑膜炎。病原菌以B族链球菌、大肠埃希菌、单核细胞增多性李斯特菌等为主。可选用氨苄西林联合头孢曲松或头孢噻肟。对于疑似革兰阴性杆菌感染，且病情严重者，可选用美罗培南。2.目标治疗：当病原菌明确后，应根据药敏结果调整抗菌药物。如为B族链球菌感染，可选用大剂量青霉素或头孢曲松；如为大肠埃希菌产ESBLs菌株，选用碳青霉烯类；如为单核细胞增多性李斯特菌感染，首选氨苄西林。疗程一般不少于3周，且需密切监测脑脊液指标，直至脑脊液完全正常。（三）新生儿肺炎1.医院获得性肺炎：病原菌常为葡萄球菌属、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌等。经验性治疗可选用万古霉素联合头孢他啶或哌拉西林/他唑巴坦。目标治疗根据病原菌及药敏结果调整，如为铜绿假单胞菌感染，可选用敏感的三代头孢菌素（如头孢他啶）联合氨基糖苷类（谨慎使用）或碳青霉烯类；如为葡萄球菌属，参照败血症的治疗方案。2.社区获得性肺炎：病原菌以B族链球菌、大肠埃希菌、沙眼衣原体等为主。可选用氨苄西林联合头孢噻肟。对于沙眼衣原体肺炎，可选用红霉素。四、抗菌药物的联合应用（一）联合用药的指征1.病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染。例如，新生儿出现严重败血症，在病原菌未明确前，可联合使用抗菌药物以覆盖可能的病原菌。2.单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染。如新生儿腹部感染，可能同时存在需氧菌和厌氧菌感染，可联合使用抗需氧菌药物（如头孢菌素类）和抗厌氧菌药物（如甲硝唑）。3.单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染。如葡萄球菌引起的感染性心内膜炎，可联合使用万古霉素和利福平。4.需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病。5.由于药物协同抗菌作用，联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少。如两性霉素B与氟胞嘧啶联合治疗深部真菌病时，前者的剂量可适当减少，从而减少其毒性反应。（二）联合用药的注意事项1.毒性相同的抗菌药物不宜合用，以免增加药物的不良反应。如氨基糖苷类药物与万古霉素合用，可能增加耳、肾毒性。2.注意药物之间的相互作用，避免药物疗效降低或不良反应增加。例如，氯霉素与青霉素合用，可能会影响青霉素的杀菌作用。3.联合用药一般采用2种药物联合，3种及以上药物联合仅适用于个别情况，如结核病的治疗。五、抗菌药物在新生儿不同病理状态下的应用（一）肾功能不全时抗菌药物的应用新生儿肾功能不全时，主要经肾排泄的抗菌药物消除减慢，药物易在体内蓄积，导致不良反应增加。因此，需要根据患儿的肾功能情况调整药物剂量和给药间隔。1.主要由肝胆系统排泄或经肾脏和肝胆系统同时排出的抗菌药物，如阿奇霉素、头孢曲松等，在肾功能减退时可维持原治疗量或剂量略减。2.药物主要经肾排泄，肝功能无明显损害时，如β内酰胺类中的大多数品种，可根据肾功能减退程度调整剂量。一般来说，对于轻度肾功能不全，可给予正常剂量的2/31；中度肾功能不全，给予正常剂量的1/22/3；重度肾功能不全，给予正常剂量的1/51/2。3.避免使用或慎用有明显肾毒性的抗菌药物，如氨基糖苷类、多黏菌素类等。如果必须使用，应进行血药浓度监测，根据监测结果调整剂量。（二）肝功能不全时抗菌药物的应用新生儿肝功能不全时，药物的代谢和解毒功能会受到影响。1.主要由肝脏清除，肝功能减退时清除明显减少，但并无明显毒性反应发生，如红霉素等大环内酯类（不包括酯化物），可正常应用，但需严密监测肝功能。必要时，可减量给药。2.药物经肝、肾两途径清除，肝功能减退时血药浓度升高，如果同时有肾功能减退时血药浓度升高更为明显，但药物本身的毒性不大。如头孢哌酮、头孢曲松等，可按原治疗量应用，但需根据患儿的具体情况调整剂量。3.主要经肝脏或有相当量经肝脏清除或代谢，肝功能减退时清除减少，并可导致毒性反应的发生，此类药物在肝功能减退患儿应避免使用，如氯霉素、利福平、异烟肼等。六、抗菌药物的不良反应及监测（一）常见不良反应1.肾毒性：氨基糖苷类、多黏菌素类、万古霉素等抗菌药物可引起肾毒性，表现为血尿、蛋白尿、血肌酐和尿素氮升高等。新生儿的肾脏功能尚未发育完善，更易发生肾毒性。2.耳毒性：氨基糖苷类、万古霉素、红霉素等可导致耳毒性，引起听力减退、耳鸣、耳聋等。耳毒性的发生与药物剂量、用药时间等因素有关，且部分耳毒性是不可逆的。3.肝毒性：红霉素酯化物、利福平、异烟肼等可引起肝毒性，表现为转氨酶升高、黄疸等。新生儿的肝脏解毒功能较弱，使用这些药物时需密切监测肝功能。4.血液系统毒性：氯霉素可抑制骨髓造血功能，引起贫血、白细胞减少、血小板减少等；磺胺类药物可引起粒细胞减少、血小板减少及再生障碍性贫血等。5.过敏反应：青霉素类、头孢菌素类等可引起过敏反应，表现为皮疹、瘙痒、呼吸困难、过敏性休克等