《血液内科白血病诊疗临床实践指南(2025版)》

《血液内科白血病诊疗临床实践指南(2025版)》一、概述白血病是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病，因白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中，白血病细胞大量增生累积，使正常造血受抑制并浸润其他器官和组织。根据白血病细胞的成熟程度和自然病程，将白血病分为急性和慢性两大类。急性白血病（AL）的细胞分化停滞在较早阶段，多为原始细胞及早期幼稚细胞，病情发展迅速，自然病程仅几个月。慢性白血病（CL）的细胞分化停滞在较晚阶段，多为较成熟幼稚细胞和成熟细胞，病情发展缓慢，自然病程为数年。二、诊断（一）临床表现1.急性白血病正常骨髓造血功能受抑制表现：贫血常为首发症状，呈进行性加重，患者面色苍白、头晕、乏力、心悸等；发热是常见症状之一，可低热，亦可高达3940℃以上，伴有畏寒、出汗等，发热原因主要与感染有关，常见的感染部位有口腔、牙龈、肺部、肛周等，病原体包括细菌、病毒、真菌等；出血可发生在全身各部位，以皮肤瘀点、瘀斑、鼻出血、牙龈出血、月经过多为多见，严重者可出现颅内出血，是AL死亡的重要原因之一。白血病细胞增殖浸润表现：淋巴结和肝脾肿大，多为轻至中度肿大；骨骼和关节疼痛，常有胸骨下段局部压痛；眼部，粒细胞白血病形成的粒细胞肉瘤或绿色瘤常累及骨膜，以眼眶部位最常见，可引起眼球突出、复视或失明；口腔和皮肤，AL尤其是M4和M5，由于白血病细胞浸润可使牙龈增生、肿胀，皮肤可出现蓝灰色斑丘疹，局部皮肤隆起、变硬，呈紫蓝色结节；中枢神经系统白血病（CNSL），可发生在疾病的各个时期，但常发生在缓解期，以ALL最常见，儿童尤甚，临床上轻者表现为头痛、头晕，重者有呕吐、颈项强直，甚至抽搐、昏迷；睾丸，多为一侧睾丸无痛性肿大，另一侧虽无肿大，但在活检时往往也发现有白血病细胞浸润，是仅次于CNSL的白血病髓外复发的根源。2.慢性白血病慢性髓系白血病（CML）：早期常无自觉症状，患者可因健康检查或因其他疾病就医时才发现血象异常或脾大而被确诊。随着病情进展，可出现乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进的表现。由于脾大而感左上腹坠胀、食后饱胀。脾大常最为突出，质地坚实，平滑，无压痛。治疗后病情缓解时，脾往往缩小，但病变发展会再度增大。肝明显肿大较少见。部分患者有胸骨中下段压痛。当白细胞显著增高时，可有眼底充血及出血。白细胞极度增高时，可发生“白细胞淤滞症”，表现为呼吸窘迫、头晕、言语不清、中枢神经系统出血、阴茎异常勃起等。慢性淋巴细胞白血病（CLL）：起病缓慢，多无自觉症状。许多患者因其他疾病就诊时才被发现。早期症状可能有乏力、疲倦，后期出现食欲减退、消瘦、低热、盗汗及贫血等症状。常以淋巴结肿大首先引起患者注意，以颈部、锁骨上、腋窝、腹股沟等处淋巴结肿大为主，肿大的淋巴结较硬，无压痛，可移动。CT扫描可发现肺门、腹膜后、肠系膜淋巴结肿大。50%70%患者有轻至中度脾大，轻度肝大，但胸骨压痛少见。晚期患者可出现贫血、血小板减少。由于免疫功能减退，常易并发感染，约8%患者可并发自身免疫性溶血性贫血。（二）实验室检查1.血象急性白血病：大多数患者白细胞增多，超过10×10⁹/L以上者称为白细胞增多性白血病。也有白细胞计数正常或减少，低者可＜1.0×10⁹/L，称为白细胞不增多性白血病。血涂片分类检查可见数量不等的原始和（或）幼稚细胞，但白细胞不增多型病例血片上很难找到原始细胞。患者常有不同程度的正常细胞性贫血，少数患者血片上红细胞大小不等，可找到幼红细胞。约50%的患者血小板低于60×10⁹/L，晚期血小板往往极度减少。慢性白血病慢性髓系白血病：白细胞数明显增高，常超过20×10⁹/L，可达100×10⁹/L以上，血片中粒细胞显著增多，可见各阶段粒细胞，以中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多；原始（Ⅰ+Ⅱ）细胞＜10%；嗜酸、嗜碱性粒细胞增多，后者有助于诊断。疾病早期血小板多在正常水平，部分患者增多；晚期血小板渐减少，并可出现贫血。慢性淋巴细胞白血病：白细胞＞10×10⁹/L，淋巴细胞比例≥50%，绝对值≥5×10⁹/L，以成熟淋巴细胞为主，可见幼稚淋巴细胞或不典型淋巴细胞。晚期血红蛋白、血小板减少。2.骨髓象急性白血病：是诊断AL的主要依据和必做检查。FAB协作组提出原始细胞占全部骨髓有核细胞（ANC）≥30%为AL的诊断标准，WHO分类将骨髓原始细胞≥20%定为AL的诊断标准。多数病例骨髓象有核细胞显著增生，以原始细胞为主，而较成熟中间阶段细胞缺如，并残留少量成熟粒细胞，形成所谓“裂孔”现象。少数骨髓增生低下，但原始细胞仍占30%以上者，称为低增生性AL。Auer小体仅见于ANLL，有独立诊断意义。慢性白血病慢性髓系白血病：骨髓增生明显至极度活跃，以粒细胞为主，粒红比例明显增高，其中中性中幼、晚幼及杆状核粒细胞明显增多，原始细胞＜10%。嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。红系细胞相对减少。巨核细胞正常或增多，晚期减少。偶见Gaucher样细胞。慢性淋巴细胞白血病：骨髓增生活跃或极度活跃，淋巴细胞≥40%，以成熟淋巴细胞为主。红系、粒系及巨核系细胞均减少，伴有溶血时，幼红细胞可代偿性增生。3.细胞化学主要用于协助形态学鉴别各类白血病。常见类型AL的细胞化学反应：急淋白血病：过氧化物酶（POX）和苏丹黑B（SB）染色阴性；糖原染色（PAS）呈块状或颗粒状阳性。急粒白血病：POX、SB染色至少有3%原粒细胞阳性；PAS染色原粒细胞呈弥漫性淡红色或细颗粒状阳性；非特异性酯酶（NSE）染色阴性或阳性，不被氟化钠抑制。急性单核细胞白血病：POX、SB染色原单核细胞阴性或弱阳性；PAS染色原单核细胞呈细颗粒状阳性；NSE染色阳性，能被氟化钠抑制。4.免疫学检查根据白血病细胞表达的系列相关抗原，确定其来源。如淋巴系T/B、髓系（粒单系、红系、巨核系），对白血病进行免疫分型。一般来说，CD3、CD7、CD2为T系标志；CD10、CD19、CD20、CD22为B系标志；MPO、CD13、CD33、CD117为髓系标志。5.染色体和基因检查白血病常伴有特异的染色体和基因改变。例如，90%以上的CML患者白血病细胞中有Ph染色体，t（9；22）（q34；q11），该染色体形成BCRABL融合基因。APL（M3）具有特异性的染色体易位t（15；17）（q22；q21），使15号染色体上的PML基因与17号染色体上的RARα基因融合成PMLRARα融合基因。这些染色体和基因改变具有重要的诊断和预后意义。6.血液生化改变血清尿酸浓度增高，特别在化疗期间。尿酸排泄量增加，甚至出现尿酸结晶。患者发生DIC时可出现凝血机制障碍。血清乳酸脱氢酶（LDH）可增高，且与白血病的预后相关。CNSL时，脑脊液压力升高，白细胞数增多（＞0.01×10⁹/L），蛋白质增多（＞450mg/L），而糖定量减少。涂片中可找到白血病细胞。三、治疗（一）急性白血病的治疗1.一般治疗紧急处理高白细胞血症：当循环血液中白细胞数＞200×10⁹/L时，患者可产生白细胞淤滞症，表现为呼吸困难、低氧血症、呼吸窘迫、反应迟钝、言语不清、颅内出血等。高白细胞血症不仅会增加患者早期死亡率，也增加髓外白血病的发生率和复发率。因此，当血中白细胞＞100×10⁹/L时，就应紧急使用血细胞分离机，单采清除过高的白细胞，同时给予化疗和水化。可按白血病类型给予相应的方案化疗，也可先用所谓化疗前短期预处理：ALL用地塞米松10mg/m²，静脉注射；AML用羟基脲1.52.5g/6h（总量610g/d）约36小时，然后进行联合化疗。防治感染：白血病患者常伴有粒细胞减少，特别是在化疗、放疗后粒细胞缺乏将持续相当长时间。在此期间，患者极易发生感染，是AL患者最常见的死亡原因之一。因此，白血病患者应置于层流病房进行保护性隔离。发热患者应做肺部X线摄片、血培养、痰培养、尿培养等检查，以明确感染部位和病原菌。在病原菌未明确前，应经验性应用广谱抗生素治疗，待病原菌明确后，再根据药敏试验选择敏感的抗生素。如合并真菌感染，可选用两性霉素B、氟康唑、伊曲康唑等抗真菌药物治疗；合并病毒感染，可选用阿昔洛韦、更昔洛韦等抗病毒药物治疗。成分输血支持：严重贫血可吸氧、输浓缩红细胞，维持Hb＞80g/L，但白细胞淤滞症时，不宜马上输红细胞以免进一步增加血黏度。血小板计数过低会引起出血，需输注单采血小板悬液，维持PLT＞10×10⁹/L。为预防输血相关移植物抗宿主病（TAGVHD），输血前应将含细胞成分血液辐照2530Gy，以灭活其中的淋巴细胞。防治高尿酸血症肾病：由于白血病细胞大量破坏，特别是在化疗时更甚，血清和尿中尿酸浓度增高，积聚在肾小管，引起阻塞而发生高尿酸血症肾病。因此，应鼓励患者多饮水，最好24小时持续静脉补液，使每小时尿量＞150ml/m²并保持碱性尿。在化疗同时给予别嘌醇，每次100mg，每日3次，以抑制尿酸合成。当患者出现少尿或无尿时，应按急性肾衰竭处理。维持营养：白血病系严重消耗性疾病，特别是化疗、放疗的不良反应可引起患者消化道黏膜炎及功能紊乱。应注意补充营养，维持水、电解质平衡，给患者高蛋白、高热量、易消化食物，必要时经静脉补充营养。2.抗白血病治疗诱导缓解治疗：目标是使患者迅速获得完全缓解（CR），即白血病的症状和体征消失，外周血中性粒细胞绝对值≥1.5×10⁹/L，血小板≥100×10⁹/L，白细胞分类中无白血病细胞；骨髓中原粒细胞+早幼粒细胞（原单核+幼单核细胞或原淋巴+幼淋巴细胞）≤5%，M3型除原粒+早幼粒细胞≤5%外，还应无Auer小体，红细胞及巨核细胞系正常，无髓外白血病。目前常用的联合化疗方案有：急性淋巴细胞白血病（ALL）：VP方案（长春新碱+泼尼松）是ALL诱导缓解的基本方案，但缓解率较低。在此基础上，加用蒽环类药物（如柔红霉素）组成VDP方案，或再加用左旋门冬酰胺酶（LASP）组成VDLP方案，是目前ALL常用的诱导缓解方案，CR率可达80%90%。急性髓系白血病（AML）：DA方案（柔红霉素+阿糖胞苷）是AML诱导缓解的标准方案，CR率为30%80%。国内常用HA方案（高三尖杉酯碱+阿糖胞苷），CR率与DA方案相似。对于APL（M3），采用全反式维甲酸（ATRA）或三氧化二砷（As₂O₃）诱导分化治疗，CR率可达90%左右。缓解后治疗：目的是消灭残留白血病细胞，防止复发，延长生存期，争取治愈。缓解后治疗主要包括化疗和造血干细胞移植（HSCT）。化疗ALL：缓解后强化巩固治疗和维持治疗十分重要。一般在CR后进行早期强化巩固治疗，常用的方案有大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）、大剂量阿糖胞苷（HDAraC）等。维持治疗一般持续3年左右，常用药物有6巯基嘌呤（6MP）、甲氨蝶呤（MTX）等。同时，为了防治CNSL，在ALL缓解后必须进行中枢神经系统白血病的预防性治疗，常用方法为鞘内注射甲氨蝶呤、阿糖胞苷和地塞米松。AML：缓解后治疗也需进行强化巩固治疗，常用方案有HDAraC等。除APL外，一般不进行维持治疗。APL在CR后，采用ATRA、As₂O₃及化疗交替维持治疗23年。造血干细胞移植（HSCT）：对于预后较差的ALL和AML患者，如高危组ALL、复发难治性AML等，可考虑在CR后进行异基因造血干细胞移植（AlloHSCT）。AlloHSCT可以使患者获得长期生存甚至治愈，但也存在移植相关并发症等风险。自体造血干细胞移植（AutoHSCT）对于一些患者也可作为一种选择，其优点是无移植物抗宿主病（GVHD）等并发症，但复发率相对较高。（二）慢性白血病的治疗1.慢性髓系白血病（CML）的治疗药物治疗酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：是治疗CML的一线药物，第一代TKI为伊马替尼，它能特异性阻断ATP在ABL激酶上的结合位置，使酪氨酸残基不能磷酸化，从而抑制BCRABL阳性细胞的增殖。伊马替尼治疗CML的慢性期患者，完全血液学反应率（CHR）可达90%以上，细胞遗传学反应率（CyR）可达70%80%，长期使用可使患者获得较好的生存质量和预后。第二代TKI有尼罗替尼、达沙替尼等，它们对伊马替尼耐药或不耐受的患者有效，且疗效优于伊马替尼。干扰素α（IFNα）：具有抗病毒、抑制细胞增殖、免疫调节及诱导分化等作用。IFNα可使部分患者达到血液学缓解、细胞遗传学缓解，但起效较慢。目前IFNα主要用于不适合使用TKI的患者。羟基脲：是一种细胞周期特异性化疗药物，主要作用于S期细胞。它能使白细胞迅速下降，可用于CML的慢性期降白细胞治疗，但不能阻止疾病的进展。造血干细胞移植：异基因造血干细胞移植是目前唯一能根治CML的方法。对于年龄＜55岁、有合适供者的患者，可考虑进行AlloHSCT。但近年来，随着TKI的广泛应用，AlloHSCT多用于TKI治疗失败或急变期的患者。慢性期向加速期、急变期转化的治疗：CML一旦进入加速期或急变期，预后较差。治疗可采用TKI联合化疗，有条件者可进行AlloHSCT。2.慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗治疗指征：早期（Rai0Ⅱ期或BinetA期）患者一般不需治疗，定期随访观察。出现下列情况之一者应开始治疗：①体重减少≥10%、极度疲劳、发热（38℃＞2周）、盗汗；②进行性脾肿大或脾区疼痛；③淋巴结进行性肿大或直径＞10cm；④进行性淋巴细胞增生，2个月内增加＞50%，或倍增时间＜6个月；⑤自身免疫性贫血和（或）血小板减少对糖皮质激素治疗反应不佳；⑥骨髓进行性衰竭，贫血和（或）血小板减少进行性加重。化学治疗苯丁酸氮芥：是最早用于治疗CLL的药物，可单用或与泼尼松合用。有连续和间断两种用法。连续用药剂量为48mg/（m²·d），口服，根据血象调整剂量；间断用药剂量为0.40.7mg/kg，每23周1次。氟达拉滨：是一种嘌呤类似物，对CLL有较好的疗效。常用剂量为2530mg/（m²·d），静脉滴注，连用35天，每4周重复1次。联合化疗：常用的联合化疗方案有FC方案（氟达拉滨+环磷酰胺）、BR方案（苯达莫司汀+利妥昔单抗）等，疗效优于单药治疗。免疫治疗：利妥昔单抗是一种抗CD20的单克隆抗体，可与CLL细胞表面的CD20抗原结合，通过补体依赖性细胞毒作用（CDC）和抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）杀伤肿瘤细胞。常与化疗联合使用，可提高疗效。造血干细胞移植：对于年轻、高危的CLL患者，可考虑在缓解期进行AlloHSCT。但由于CLL患者多为老年人，移植相关并发症较多，限制了其应用。四、预后（一）急性白血病急性白血病若不经特殊治疗，平均生存期仅3个月左右，短者甚至在诊断数天后即死亡。经过现代治疗，已有不少患者获得病情缓解以至长期存活。急性白血病的预后与多种因素有关，如年龄、白血病类型、染色体和基因改变、治疗反应等。一般来说，儿童ALL预后较好，CR率可达90%以上，5年无病生存率可达70%80%；成人ALL预后相对较差