肝癌微环境免疫编辑与免疫治疗策略

肝癌微环境免疫编辑与免疫治疗策略演讲人2026-01-09肝癌微环境免疫编辑与免疫治疗策略01肝癌微环境的免疫编辑机制：动态博弈的三重奏02总结与展望：肝癌免疫治疗的“精准之路”03目录肝癌微环境免疫编辑与免疫治疗策略01肝癌微环境免疫编辑与免疫治疗策略作为深耕肝癌临床与转化研究十余年的从业者，我始终在思考一个核心问题：为何同样是肝细胞癌（HCC）患者，免疫治疗的疗效会存在天壤之别？有的患者靶向治疗联合免疫检查点抑制剂（ICIs）后实现长期生存，而有的患者即便使用最新方案仍迅速进展？随着对肿瘤微环境（TME）研究的深入，我逐渐意识到，答案或许隐藏在“免疫编辑”这一动态过程中——肝癌与免疫系统的“博弈”贯穿了肿瘤发生、发展的始终，而免疫治疗的本质，正是通过干预这一博弈过程，重塑机体抗肿瘤免疫应答。本文将结合临床观察与前沿研究，系统阐述肝癌微环境的免疫编辑机制，并基于此探讨免疫治疗策略的优化方向。肝癌微环境的免疫编辑机制：动态博弈的三重奏02肝癌微环境的免疫编辑机制：动态博弈的三重奏免疫编辑理论由Schreiber于2001年提出，其核心观点认为：肿瘤的发生发展是免疫系统与肿瘤细胞相互作用的结果，包括“清除（Elimination）”“平衡（Equilibrium）”“逃逸（Escape）”三个阶段。在肝癌中，由于肝脏独特的免疫耐受背景（如富含免疫抑制性细胞、低表达MHC分子等），免疫编辑过程更为复杂，最终形成促进肿瘤进展的免疫微环境（TumorImmuneMicroenvironment,TIME）。1清除阶段：免疫系统的“初次反击”与肝癌的“应激防御”清除阶段是免疫编辑的起始环节，当肝细胞受到慢性损伤（如HBV/HCV感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病）发生恶性转化时，固有免疫与适应性免疫会协同识别并清除肿瘤细胞。1清除阶段：免疫系统的“初次反击”与肝癌的“应激防御”1.1固有免疫：肿瘤识别的“第一道防线”肝脏作为人体最大的免疫器官，定居着大量固有免疫细胞，包括自然杀伤（NK）细胞、自然杀伤T（NKT）细胞、Kupffer细胞（KCs）、树突状细胞（DCs）等。在清除阶段，NK细胞通过“识别-杀伤”双信号模式发挥作用：其表面激活受体（如NKG2D、NKp30）识别肿瘤细胞表面应激分子（如MICA/B、ULBP），而抑制受体（如KIRs、NKG2A）则通过识别MHC-I分子传递抑制信号。在早期肝癌中，肿瘤细胞应激分子高表达、MHC-I分子表达降低，使得NK细胞激活信号占优，通过释放穿孔素/颗粒酶直接杀伤肿瘤细胞，或分泌IFN-γ、TNF-α等细胞因子招募更多免疫细胞。1清除阶段：免疫系统的“初次反击”与肝癌的“应激防御”1.1固有免疫：肿瘤识别的“第一道防线”NKT细胞作为固有免疫与适应性免疫的“桥梁”，其表面TCR能识别CD1d分子提呈的脂质抗原。在HBV相关肝癌中，HBV抗原激活的NKT细胞可快速分泌IL-4、IFN-γ，促进NK细胞活化及DCs成熟，增强抗肿瘤应答。然而，值得注意的是，肝癌细胞可通过分泌TGF-β、IL-10等因子，诱导NK细胞表面NKG2A、PD-1等抑制性分子表达上调，削弱其杀伤功能——这是我早期在临床样本中观察到的现象：早期肝癌患者外周血NK细胞活性显著高于晚期患者，且其活性与肿瘤负荷呈负相关。1.1.2适应性免疫：T细胞的“精准打击”与肿瘤的“抗原丢失”适应性免疫的核心是T细胞介导的抗原特异性杀伤。DCs作为“抗原提呈细胞”（APC），通过吞噬凋亡的肿瘤细胞，处理并提呈肿瘤抗原（如AFP、GPC3）至MHC-II分子，激活CD4+T细胞；同时，通过MHC-I分子提呈抗原至CD8+T细胞，使其分化为细胞毒性T淋巴细胞（CTLs），穿孔素/颗粒酶依赖性杀伤肿瘤细胞。1清除阶段：免疫系统的“初次反击”与肝癌的“应激防御”1.1固有免疫：肿瘤识别的“第一道防线”在清除阶段，若肿瘤抗原提呈充分且T细胞功能正常，多数早期肿瘤细胞可被清除。但肝癌细胞具有高度的“抗原变异”能力：通过下调MHC-I分子表达、丢失抗原提呈相关分子（如TAP1/2），或分泌免疫抑制性分子（如PD-L1）与T细胞表面的PD-1结合，抑制T细胞活化。我曾遇到一例早期肝癌患者，术后病理显示肿瘤细胞PD-L1高表达，尽管接受了根治性切除，术后6个月即出现复发，这提示免疫逃逸机制可能在肿瘤早期就已启动。2平衡阶段：免疫抑制与免疫激活的“动态拉锯”当肿瘤细胞逃过清除阶段，免疫系统仍会通过“免疫监视”限制其进展，形成免疫编辑的平衡阶段。此时，肿瘤细胞与免疫系统处于“动态共存”状态：肿瘤细胞不断积累免疫逃逸突变，而免疫系统则持续施加选择压力，最终导致肿瘤克隆进化与免疫微环境重塑。1.2.1免疫抑制性细胞的“集结”：Treg、MDSCs与TAMs的“免疫刹车”平衡阶段最显著的特征是免疫抑制性细胞的浸润与活化。调节性T细胞（Tregs）通过高表达CTLA-4竞争结合APC表面的CD80/CD86，分泌IL-10、TGF-β抑制CD4+T、CD8+T细胞活化；在肝癌微环境中，Tregs占比可高达CD4+T细胞的20%-30%（正常肝脏中仅占5%-10%），其数量与患者预后呈负相关。2平衡阶段：免疫抑制与免疫激活的“动态拉锯”髓源性抑制细胞（MDSCs）是另一类关键免疫抑制细胞，通过精氨酸酶1（ARG1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）消耗微环境中的精氨酸、产生NO，抑制T细胞增殖；同时，MDSCs可促进Tregs分化，形成“免疫抑制闭环”。临床数据显示，晚期肝癌患者外周血及肿瘤组织中MDSCs水平显著升高，且与肿瘤血管生成、转移密切相关。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）则通过极化表型参与免疫调节：M1型巨噬细胞（经典激活型）分泌IL-12、TNF-α等促炎因子，抗肿瘤作用；M2型巨噬细胞（替代激活型）分泌IL-10、TGF-β，促进血管生成、组织修复，免疫抑制作用。在肝癌微环境中，TAMs以M2型为主，其占比越高，患者无进展生存期（PFS）越短——这一现象在肝移植术后复发的肝癌患者中尤为突出：移植后肿瘤复发患者肝组织中M2型TAMs浸润显著高于无复发患者。2平衡阶段：免疫抑制与免疫激活的“动态拉锯”1.2.2免疫检查点分子的“持续激活”：PD-1/PD-L1轴的“免疫刹车”免疫检查点是维持免疫稳态的关键分子，但在平衡阶段，肝癌细胞可通过高表达免疫检查点分子（如PD-L1、CTLA-4、LAG-3等）抑制T细胞功能。PD-1/PD-L1轴是研究最深入的免疫检查点：肿瘤细胞或免疫细胞表面的PD-L1与T细胞表面的PD-1结合后，通过抑制PI3K/Akt、MAPK等信号通路，阻断T细胞增殖、细胞因子分泌及细胞毒性功能。值得注意的是，PD-L1在肝癌中的表达具有“异质性”：不仅不同患者间表达差异显著（约30%-60%患者高表达），同一患者的肿瘤内部也存在“热点区域”与“冷点区域”。我曾对10例肝癌手术样本进行PD-L1免疫组化检测，发现肿瘤细胞与间质免疫细胞的PD-L1表达模式不同：肿瘤细胞PD-L1表达与HBVDNA载量正相关，而免疫细胞PD-L1表达则与TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）数量正相关，这种异质性可能是免疫治疗疗效个体差异的重要原因。3逃逸阶段：免疫耐受的“最终胜利”与肝癌的“失控进展”平衡阶段的长期拉锯后，肿瘤细胞通过“免疫编辑选择”，最终获得免疫逃逸能力，进入免疫编辑的逃逸阶段。此时，免疫微环境呈现“免疫抑制主导、免疫激活缺失”的特征，肿瘤细胞不受限制增殖、转移。1.3.1肿瘤细胞的“免疫逃逸机制”：从“抗原丢失”到“代谢重编程”逃逸阶段的肝癌细胞通过多种机制实现免疫逃逸：①抗原提呈缺陷：通过突变抗原加工提呈相关基因（如B2M、HLA-A），使肿瘤抗原无法有效提呈至T细胞；②免疫检查点分子高表达：如PD-L1、CTLA-4、LAG-3等持续激活，抑制T细胞功能；③免疫抑制性微环境：Tregs、MDSCs、M2型TAMs浸润增加，分泌大量抑制性因子（如TGF-β、IL-10、VEGF）；④代谢重编程：肿瘤细胞通过高表达CD73、CD39将ATP分解为腺苷，3逃逸阶段：免疫耐受的“最终胜利”与肝癌的“失控进展”腺苷通过与T细胞表面A2AR结合抑制其活化；同时，肿瘤细胞竞争性消耗葡萄糖，导致微环境中葡萄糖缺乏，T细胞糖酵解受阻，功能衰竭——这些机制在我团队构建的肝癌小鼠模型中得到验证：敲除肝癌细胞的CD73基因后，小鼠肿瘤浸润T细胞数量显著增加，肿瘤生长受到抑制。1.3.2肝癌微环境的“系统性免疫抑制”：从“局部”到“全身”逃逸阶段的免疫抑制不仅局限于肿瘤局部，还可通过“级联放大”效应导致系统性免疫抑制。例如，肝癌细胞分泌的exosomes可携带PD-L1、TGF-β等分子，通过血液循环到达远端器官，抑制脾脏、淋巴结等免疫器官中的T细胞功能；肠道菌群失调（如产短链脂肪酸菌减少、革兰氏阴性菌增加）可促进肠道屏障通透性增加，细菌入血激活TLR4/NF-κB信号，加剧肝脏免疫炎症反应，促进肿瘤进展——这一机制在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关肝癌中尤为突出，也是近年来肠道菌群-肝脏轴研究的热点。3逃逸阶段：免疫耐受的“最终胜利”与肝癌的“失控进展”2基于免疫编辑的肝癌免疫治疗策略：从“单一阻断”到“协同重塑”理解肝癌微环境的免疫编辑机制，是制定精准免疫治疗策略的前提。当前，肝癌免疫治疗已从“单一免疫检查点抑制剂”发展到“联合治疗”时代，其核心逻辑是：针对免疫编辑的不同阶段，通过“激活免疫-抑制免疫-重塑微环境”的多维干预，逆转免疫逃逸，重建抗肿瘤免疫应答。2.1针对清除阶段：激活固有免疫与适应性免疫的“初次应答”清除阶段的核心问题是“免疫识别不足”与“免疫应答低下”，因此治疗策略应聚焦于增强免疫细胞的识别与杀伤功能。3逃逸阶段：免疫耐受的“最终胜利”与肝癌的“失控进展”2.1.1免疫检查点抑制剂（ICIs）：解除T细胞的“抑制刹车”ICIs是当前肝癌免疫治疗的基石，通过阻断免疫检查点分子恢复T细胞功能。PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）和CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗）已获批用于晚期肝癌的一线或二线治疗。KEYNOTE-224研究显示，帕博利珠单抗在晚期肝癌患者中的客观缓解率（ORR）达17%，中位总生存期（OS）达12.9个月；CheckMate040研究则显示，纳武利尤单抗±伊匹木单抗在经治肝癌患者中的ORR达14%-20%，且部分患者实现长期缓解。但临床实践中，ICIs的单药有效率仍有限，其主要原因是“免疫冷肿瘤”占比高——这类肿瘤因缺乏TILs、抗原提呈缺陷，对ICIs不敏感。为解决这一问题，联合治疗成为趋势：例如，3逃逸阶段：免疫耐受的“最终胜利”与肝癌的“失控进展”ICIs联合抗血管生成药物（如仑伐替尼）可通过“血管正常化”改善肿瘤缺氧状态，促进T细胞浸润；联合靶向药（如索拉非尼）可通过抑制VEGF、PDGF等信号通路，减少MDSCs浸润，增强T细胞功能。REFLECT研究亚组分析显示，仑伐替尼+帕博利珠单抗在晚期肝癌患者中的ORR达33%，显著优于仑伐替尼单药（24%）。3逃逸阶段：免疫耐受的“最终胜利”与肝癌的“失控进展”1.2治疗性疫苗：增强肿瘤抗原的“提呈与识别”治疗性疫苗通过激活机体对肿瘤抗原的特异性免疫应答，弥补免疫编辑清除阶段的“识别不足”。肝癌疫苗主要包括：①抗原肽疫苗：如靶向AFP、GPC3、MAGE-A3等肿瘤抗原的肽疫苗，通过DCs提呈至T细胞，激活特异性CTLs；②核酸疫苗：如mRNA疫苗（编码GPC3、NY-ESO-1等）、DNA疫苗，通过在体内表达肿瘤抗原，激活固有免疫与适应性免疫；③病毒载体疫苗：如重组腺病毒载体疫苗（如Ad-GPC3），通过病毒感染激活DCs，增强抗原提呈。临床前研究显示，GPC3肽疫苗在肝癌小鼠模型中可诱导强烈的特异性CTLs反应，抑制肿瘤生长；I期临床研究显示，GPC3肽疫苗联合PD-1抑制剂在晚期肝癌患者中的ORR达25%，且安全性良好。然而，疫苗治疗的挑战在于肿瘤抗原的“异质性”与“免疫抑制微环境”——单纯疫苗激活的T细胞可能被微环境中的抑制性分子抑制，因此疫苗联合ICIs成为当前研究的热点。3逃逸阶段：免疫耐受的“最终胜利”与肝癌的“失控进展”1.2治疗性疫苗：增强肿瘤抗原的“提呈与识别”2.2针对平衡阶段：打破免疫抑制与重塑免疫微环境的“动态平衡”平衡阶段的核心问题是“免疫抑制主导”，治疗策略应聚焦于抑制免疫抑制性细胞、阻断免疫抑制性分子，恢复免疫平衡。3逃逸阶段：免疫耐受的“最终胜利”与肝癌的“失控进展”2.1靶向免疫抑制性细胞的“去抑制”治疗靶向Tregs：通过抑制Tregs分化或功能，解除其对CD4+T、CD8+T细胞的抑制。例如，抗CCR4抗体（如Mogamulizumab）可清除Tregs，在肝癌小鼠模型中与PD-1抑制剂联用可显著增强抗肿瘤效果；但临床中需注意，Tregs清除可能增加自身免疫风险，如免疫相关不良事件（irAEs）发生率升高。靶向MDSCs：通过抑制MDSCs分化或促进其分化为成熟细胞，减少其浸润。例如，全反式维甲酸（ATRA）可诱导MDSCs分化为成熟DCs，联合PD-1抑制剂可改善肝癌小鼠模型的免疫微环境；临床研究显示，ATRA联合仑伐替尼在晚期肝癌患者中可降低外周血MDSCs水平，且患者PFS延长。3逃逸阶段：免疫耐受的“最终胜利”与肝癌的“失控进展”2.1靶向免疫抑制性细胞的“去抑制”治疗靶向TAMs：通过促进TAMs从M2型向M1型极化，增强其抗肿瘤功能。例如，CSF-1R抑制剂（如Pexidartinib）可抑制M2型TAMs分化，联合PD-1抑制剂可增加肿瘤浸润M1型巨噬细胞比例，抑制肿瘤生长；临床前研究显示，CSF-1R抑制剂+PD-1抑制剂在肝癌模型中的ORR达40%，显著优于单药治疗。3逃逸阶段：免疫耐受的“最终胜利”与肝癌的“失控进展”2.2靶向免疫抑制性分子的“多通路阻断”除PD-1/PD-L1、CTLA-4外，LAG-3、TIM-3、TIGIT等新型免疫检查点分子在肝癌免疫逃逸中发挥重要作用。例如，LAG-3可与MHC-II分子结合，抑制T细胞活化；TIM-3可结合Galectin-9，诱导T细胞凋亡；TIGIT可与CD155结合，抑制NK细胞、T细胞功能。临床前研究显示，抗LAG-3抗体（如Relatlimab）、抗TIM-3抗体（如Sabatolimab）与PD-1抑制剂联用，可协同增强T细胞功能，抑制肝癌生长。此外，腺苷通路是肝癌微环境中重要的免疫抑制机制：CD73（胞外酶）将AMP分解为腺苷，腺苷通过A2AR受体抑制T细胞功能。临床前研究显示，抗CD73抗体（如Oleclumab）联合PD-1抑制剂可阻断腺苷通路，增加肿瘤浸润T细胞数量，抑制肝癌生长；I期临床研究显示，抗CD73抗体+PD-1抑制剂在晚期肝癌患者中的ORR达30%，且安全性良好。3逃逸阶段：免疫耐受的“最终胜利”与肝癌的“失控进展”2.2靶向免疫抑制性分子的“多通路阻断”2.3针对逃逸阶段：逆转免疫耐受与重建免疫记忆的“长期控制”逃逸阶段的核心问题是“免疫耐受”与“免疫记忆缺失”，治疗策略应聚焦于逆转肿瘤细胞的免疫逃逸机制，诱导免疫记忆形成，实现长期缓解。2.3.1联合化疗与放疗：诱导“免疫原性细胞死亡”（ICD）化疗与放疗可通过诱导肿瘤细胞发生“免疫原性细胞死亡”（ICD），释放损伤相关分子模式（DAMPs，如ATP、HMGB1），激活DCs成熟，促进抗原提呈，增强免疫应答。例如，奥沙利铂可通过诱导ICD，增加肿瘤抗原释放，联合PD-1抑制剂可提高肝癌小鼠模型的ORR；放疗则可通过“远端效应”（abscopaleffect），激活对远处转移病灶的免疫应答，联合ICIs可改善晚期肝癌患者的预后。3逃逸阶段：免疫耐受的“最终胜利”与肝癌的“失控进展”2.2靶向免疫抑制性分子的“多通路阻断”临床研究显示，FOLFOX4方案（奥沙利铂+5-FU+亚叶酸钙）联合PD-1抑制剂在晚期肝癌患者中的ORR达29%，中位PFS达7.4个月，显著优于FOLFOX4单药；而立体定向放疗（SBRT）联合PD-1抑制剂在肝癌肺转移患者中的疾病控制率（DCR）达80%，提示“局部治疗+免疫治疗”是逃逸阶段的重要策略。2.3.2过继性细胞治疗（ACT）：输入“现成”的抗肿瘤免疫细胞过继性细胞治疗是通过体外扩增肿瘤特异性T细胞，回输至患者体内，直接杀伤肿瘤细胞。包括：①肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）：从肿瘤组织中分离TILs，体外扩增后回输，在黑色素瘤中已取得显著疗效，肝癌中正在进行I期临床研究；②T细胞受体修饰T细胞（TCR-T）：通过基因修饰使T细胞表达识别肿瘤抗原的TCR，如靶向AFP、GPC3的TCR-T细胞，3逃逸阶段：免疫耐受的“最终胜利”与肝癌的“失控进展”2.2靶向免疫抑制性分子的“多通路阻断”在肝癌小鼠模型中可显著抑制肿瘤生长；③嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）：通过基因修饰使T细胞表达CAR，识别肿瘤表面抗原，如靶向GPC3、CD137的CAR-T细胞，在临床试验中显示出一定疗效，但肝癌的“异质性”与“免疫抑制微环境”仍是其挑战。为提高ACT疗效，联合ICIs成为趋势：例如，CAR-T细胞联合PD-1抑制剂可逆转微环境中的T细胞抑制，增强CAR-T细胞的存活与功能；临床前研究显示，抗GPC3CAR-T细胞联合PD-1抑制剂在肝癌模型中的ORR达60%，显著优于CAR-T单药。3逃逸阶段：免疫耐受的“最终胜利”与肝癌的“失控进展”3.3肠道菌群调节：改善系统性免疫状态肠道菌群通过“肠-肝轴”参与肝癌免疫微环境的调控：益生菌（如乳酸杆菌、双歧杆菌）可增强肠道屏障功能，减少细菌入血，降低TLR4/NF-κB信号激活；短链脂肪酸（SCFAs，如丁酸）可作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi），促进Tregs分化，同时增强DCs功能。临床研究显示，晚期肝癌患者肠道菌群多样性降低，产SCFAs菌减少，而补充益生菌或粪菌移植（FMT）可改善患者免疫状态，增强ICIs疗效——这是我近年来在临床中探索的新方向：对接受ICIs治疗的肝癌患者进行肠道菌群检测，发现肠道菌群多样性高的患者ORR显著高于多样性低的患者（35%vs12%），且irAEs发生率降低。总结与展望：肝癌免疫治疗的“精准之路”03总结与展望：肝癌免疫治疗的“精准之路”回到最初的问题：为何肝癌免疫治疗疗效存在个体差异？通过上述分析，我们已找到答案：免疫编辑的动态过程决定了肝癌微环境的异质性——不同患者处于免疫编辑的不