肝细胞癌免疫治疗的长效管理策略

肝细胞癌免疫治疗的长效管理策略演讲人2026-01-1204/HCC免疫治疗长效管理的关键策略03/HCC免疫治疗长效管理的核心挑战02/引言：肝细胞癌免疫治疗的现状与长效管理的必要性01/肝细胞癌免疫治疗的长效管理策略06/结论05/长效管理策略的实践反思与未来展望07/参考文献目录肝细胞癌免疫治疗的长效管理策略01引言：肝细胞癌免疫治疗的现状与长效管理的必要性02引言：肝细胞癌免疫治疗的现状与长效管理的必要性肝细胞癌（HepatocellularCarcinoma,HCC）是全球第六大常见恶性肿瘤，死亡率高居第三，每年新发病例约84万例，死亡病例约78万例，其中中国患者约占全球55%[1]。HCC的发生与慢性乙肝病毒（HBV）感染、丙肝病毒（HCV）感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等密切相关，多数患者确诊时已属中晚期，失去根治性手术机会。传统治疗手段（如手术切除、肝移植、经动脉化疗栓塞TACE、索拉非尼等靶向治疗）虽能改善部分患者预后，但5年生存率仍不足20%，且易出现耐药和复发[2]。近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗彻底改变了HCC的治疗格局。CheckMate040研究显示，纳武利尤单抗在晚期HCC患者中的客观缓解率（ORR）达14.3%，引言：肝细胞癌免疫治疗的现状与长效管理的必要性中位总生存期（OS）达15.6个月[3]；IMbrave150研究证实，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗较索拉非尼显著延长中位无进展生存期（PFS）（6.8个月vs4.3个月）和OS（19.2个月vs13.4个月）[4]。然而，免疫治疗并非“万能钥匙”：仅部分患者能从治疗中获益，部分患者虽初始有效但随后出现耐药，且免疫相关不良反应（irAEs）可能累及多器官，影响长期生活质量。更重要的是，HCC的慢性病特征决定了治疗需从“短期肿瘤控制”转向“长效生存管理”——即在追求肿瘤缓解的同时，兼顾治疗安全性、患者生活质量、长期生存及医疗成本，实现“带瘤生存”与“无瘤生存”的平衡。引言：肝细胞癌免疫治疗的现状与长效管理的必要性作为一名深耕肝癌临床与基础研究十余年的医者，我深刻体会到：免疫治疗为HCC患者带来了新的希望，但如何让这份希望“持久发光”，需要构建一套涵盖精准筛选、动态优化、全程监测、多学科协作及患者支持的系统性长效管理策略。本文将结合最新临床证据与实践经验，对HCC免疫治疗的长效管理策略展开全面阐述。HCC免疫治疗长效管理的核心挑战03HCC免疫治疗长效管理的核心挑战在探讨具体策略前，需明确当前HCC免疫治疗长效管理面临的核心挑战，这些挑战既是临床痛点，也是未来改进的方向。1疗效异质性与耐药问题免疫治疗的疗效存在显著个体差异：部分患者可实现长期缓解（甚至“临床治愈”），而部分患者则原发耐药或继发耐药。现有研究显示，PD-1抑制剂治疗后的中位缓解持续时间（DOR）约16个月，但5年生存率仍不足30%[5]。耐药机制复杂，包括肿瘤细胞PD-L1表达下调、免疫微环境重塑（如调节性T细胞Treg浸润增加、髓源性抑制细胞MDs扩增）、抗原呈递功能缺陷等[6]。例如，我们在临床中曾遇到一例HBV相关HCC患者，接受帕博利珠单抗治疗8个月后达到部分缓解（PR），但12个月后影像学提示进展，活检显示肿瘤微环境中T细胞耗竭标志物Tim-3、LAG-3表达显著升高，提示免疫逃逸机制被激活。2免疫相关不良反应（irAEs）的长期影响irAEs是免疫治疗的“双刃剑”，其发生率为30%-70%，严重时可危及生命[7]。除急性irAEs（如免疫相关性肺炎、肝炎、甲状腺功能减退）外，部分irAEs具有慢性化倾向，如免疫相关性糖尿病需终身胰岛素治疗，免疫相关性间质性肺炎可能导致肺纤维化，严重影响患者长期生活质量。此外，irAEs的管理可能中断免疫治疗，甚至导致永久停药，从而影响肿瘤控制效果。3治疗间歇期的复发风险监测免疫治疗是否需要“持续给药”仍是临床争议焦点。部分患者在达到缓解后尝试“减量停药”，但复发风险较高。例如，KEYNOTE-240研究显示，帕博利珠单抗治疗进展后停药的患者，6个月内复发率高达60%[8]。如何通过动态监测识别“高危复发人群”，并在复发早期及时干预，是长效管理的关键。4患者全程管理的复杂性HCC患者常合并肝硬化、肝功能不全、乙肝病毒再激活等基础问题，且多数为中老年患者，合并症多、治疗耐受性差。此外，患者对免疫治疗的认知差异、经济负担（如自费药物费用）、心理压力（对“免疫治疗”的误解或过度期待）等，均增加了全程管理的难度。例如，部分患者因担心“副作用”自行减药或停药，导致治疗失败；部分患者因经济原因无法完成足疗程治疗，错失获益机会。HCC免疫治疗长效管理的关键策略04HCC免疫治疗长效管理的关键策略针对上述挑战，HCC免疫治疗的长效管理需构建“全周期、多维度、个体化”的管理体系，涵盖患者筛选、治疗路径优化、不良反应管理、长期随访、多学科协作及患者支持六大核心模块。1精准患者筛选：奠定长效治疗的基础精准筛选是免疫治疗长效管理的“第一道关口”，通过生物标志物与临床因素的综合评估，识别“潜在获益人群”，避免无效治疗及不良反应风险。1精准患者筛选：奠定长效治疗的基础1.1生物标志物的临床应用生物标志物是预测免疫疗效的核心工具，目前研究较多的包括：-PD-L1表达水平：PD-L1是PD-1的主要配体，其表达水平与免疫疗效相关。IMbrave150研究中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗PD-L1阳性（TC≥1%）患者的ORR达40%，显著高于PD-L1阴性患者（ORR13%）[4]。但PD-L1检测存在异质性（如抗体克隆、cut-off值差异），且部分PD-L1阴性患者仍可获益，需结合其他标志物。-肿瘤突变负荷（TMB）：高TMB肿瘤携带更多新抗原，更易被免疫系统识别。CheckMate040研究显示，TMB≥10mut/Mb的HCC患者，纳武利尤单抗ORR达25%，显著高于TMB低表达者（ORR8%）[3]。但HCC的TMB普遍较低（中位约5mut/Mb），其预测价值需进一步验证。1精准患者筛选：奠定长效治疗的基础1.1生物标志物的临床应用-血液标志物：循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测是近年研究热点。治疗ctDNA清除与患者PFS、OS显著相关，例如，一项回顾性研究显示，接受免疫治疗的HCC患者中，治疗1个月后ctDNA阴性者的中位OS达28.6个月，显著高于ctDNA阳性者（15.2个月）[9]。此外，中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、乳酸脱氢酶（LDH）等炎症指标也可辅助预测疗效，NLR<3的患者免疫治疗疗效更优[10]。-肿瘤微环境（TME）特征：通过活检或液体活检评估TME中免疫细胞浸润情况（如CD8+T细胞、Treg细胞密度）、免疫检查点分子表达（如Tim-3、LAG-3）等，可更精准预测疗效。例如，TME中“热肿瘤”（高CD8+T细胞浸润）患者对免疫治疗更敏感，而“冷肿瘤”（低免疫细胞浸润）患者可能需要联合治疗（如化疗、抗血管生成药物）来“热化”TME[11]。1精准患者筛选：奠定长效治疗的基础1.2临床因素的综合评估除生物标志物外，临床因素同样关键：-疾病分期与肝功能：BCLC分期是HCC治疗决策的核心依据，早期（BCLCA期）患者可能从根治性治疗（手术/肝移植）联合免疫新辅助/辅助治疗中获益；中期（BCLCB期）患者需结合TACE疗效评估是否联合免疫；晚期（BCLCC期）患者则以系统治疗为主。肝功能（Child-Pugh分级）直接决定治疗耐受性，Child-PughB级患者需减量用药，Child-PughC级患者通常不建议使用免疫治疗[12]。-合并症与免疫状态：自身免疫性疾病史（如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎）是免疫治疗的相对禁忌症，可能增加irAEs风险；HBV感染患者需预防病毒再激活（建议联合抗病毒治疗）；基础肺疾病（如慢阻肺、肺纤维化）患者需警惕免疫相关性肺炎[13]。1精准患者筛选：奠定长效治疗的基础1.2临床因素的综合评估-患者意愿与治疗目标：需与患者充分沟通，明确治疗目标（根治性vs姑息性），评估患者对治疗的耐受性及依从性。例如，年轻、体力状况良好（ECOGPS0-1）的患者可能更愿意接受联合治疗以追求长期生存，而高龄、合并症多的患者可能更倾向于单药治疗以减少不良反应。2个体化治疗路径的动态优化免疫治疗并非“一成不变”，需根据患者疗效、耐受性及疾病进展情况动态调整治疗方案，实现“精准滴灌”。2个体化治疗路径的动态优化2.1早期HCC：新辅助/辅助治疗探索对于可切除但复发风险高的早期HCC（如大肝癌、微血管侵犯），新辅助免疫治疗可降低术后复发率。NEOGUIDE研究显示，纳武利尤单抗新辅助治疗可使38%的患者达到病理学完全缓解（pCR），且1年无复发生存率（RFS）达73%[14]。术后辅助治疗方面，IMbrave050研究正在评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗在术后高危患者中的疗效，初步结果显示2年RFS率达76.8%，显著高于历史数据[15]。2个体化治疗路径的动态优化2.2中期HCC：联合治疗的优选策略中期HCC（BCLCB期）的标准治疗是TACE，但TACE后肿瘤局部缺氧可能促进免疫抑制微环境形成。联合免疫治疗可“打破免疫抑制”，TACTIX研究显示，TACE联合纳武利尤单抗较单纯TACE显著延长中位PFS（16.6个月vs8.2个月）和OS（未达到vs22.5个月）[16]。对于肝功能较好（Child-PughA级）且肿瘤负荷高的患者，免疫联合抗血管生成药物（如阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）是首选方案，IMbrave150研究证实其较索拉非尼显著改善生存获益[4]。2个体化治疗路径的动态优化2.3晚期HCC：序贯与换药的智慧晚期HCC（BCLCC期）的一线治疗以免疫联合靶向为主，但二线治疗需根据一线耐药机制选择。例如，对于PD-1/PD-L1抑制剂耐药的患者，可考虑联合CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗）或换用化疗（如FOLFOX4）；对于靶向药物（如索拉非尼）耐药的患者，可序贯免疫治疗（如帕博利珠单抗）[17]。此外，“再挑战”策略（如停药后进展再次使用同一免疫药物）在部分患者中有效，但需严格评估患者状态及耐药机制。2个体化治疗路径的动态优化2.4疗效动态评估与调整免疫治疗的疗效评估需结合影像学（mRECIST/iRECIST标准）、生物标志物（ctDNA、肿瘤标志物）及临床症状，避免“过度评估”或“评估不足”。例如，免疫治疗的“假性进展”（肿瘤暂时增大后缩小）发生率约10%-15%，需通过活检或短期复查鉴别[18]。对于持续PR或CR的患者，可考虑“减量维持”（如从每3周1次改为每6周1次）以减少不良反应；对于疾病进展但无明显症状的患者，可继续免疫治疗观察（“疾病稳定中的临床获益”）。3免疫相关不良反应（irAEs）的全程管理irAEs管理是免疫治疗安全性的核心，需遵循“早期识别、分级处理、动态监测”原则，避免严重不良反应发生。3免疫相关不良反应（irAEs）的全程管理3.1常见irAEs的识别与分级irAEs可累及全身各器官，常见类型及处理原则如下：-免疫相关性肝炎：发生率5%-10%，表现为转氨酶、胆红素升高，需与HBV再激活、肿瘤进展鉴别。1级（AST/ALT＜3倍ULN，胆红素＜2倍ULN）可继续免疫治疗，保肝治疗；2级（AST/ALT3-5倍ULN，胆红素2-3倍ULN）暂停免疫治疗，激素（泼尼松0.5-1mg/kg/d）；3-4级需永久停药，大剂量激素冲击（甲泼尼龙1-2mg/kg/d）[19]。-免疫相关性肺炎：发生率5%-10%，表现为咳嗽、呼吸困难、影像学磨玻璃影。1级观察，2级暂停激素治疗，3-4级永久停药，必要时加用免疫抑制剂（如英夫利昔单抗）[20]。3免疫相关不良反应（irAEs）的全程管理3.1常见irAEs的识别与分级-免疫相关性内分泌疾病：甲状腺功能异常（发生率10%-20%）最常见，甲状腺功能减退可左甲状腺素替代治疗，甲状腺功能亢危需抗甲状腺药物；肾上腺皮质功能减退需终身激素替代[21]。3免疫相关不良反应（irAEs）的全程管理3.2特殊人群的irAEs管理231-HBV相关HCC患者：需预防HBV再激活，建议免疫治疗前启动抗病毒治疗（恩替卡韦/替诺福韦），治疗中定期监测HBVDNA[22]。-老年患者：年龄＞65岁者irAEs发生率增加，需减量起始用药，加强监测（如每2周检查肝功能、血常规）。-自身免疫性疾病患者：活动期患者禁用免疫治疗，稳定期患者需谨慎评估，密切观察irAEs发生[23]。3免疫相关不良反应（irAEs）的全程管理3.3长期随访中的irAEs监测部分irAEs具有迟发性（如免疫相关性心肌炎可在治疗结束后数月发生），因此长期随访中需关注患者症状变化，定期进行相关器官功能检查（如肺功能、甲状腺功能、心电图）。4长期随访与复发监测体系构建HCC的慢性病特征决定了随访需“终身化、个体化”，目标是早期发现复发、及时干预，改善长期生存。4长期随访与复发监测体系构建4.1随访时间节点的设定-治疗中：每6-8周评估一次疗效（影像学+实验室指标），监测irAEs。01-治疗结束后前2年：每3个月随访一次（影像学、肝功能、肿瘤标志物、ctDNA），重点关注复发风险。02-治疗结束后2-5年：每6个月随访一次，逐步过渡至每年1次[24]。034长期随访与复发监测体系构建4.2随访内容的多维度整合-影像学检查：首选增强MRI（软组织分辨率高），必要时联合超声造影或CT。对于高危复发患者（如血管侵犯、多发结节），可考虑肝动脉造影（DSA）提高早期检出率。-实验室指标：甲胎蛋白（AFP）、异常凝血酶原（DCP）是HCC特异性标志物，ctDNA动态监测可提前2-3个月预测复发[25]。-生活质量评估：采用EORTCQLQ-C30量表、HCC特异性模块QLQ-HCC18，评估患者疲乏、疼痛、食欲等症状变化，及时干预影响生活质量的因素。4长期随访与复发监测体系构建4.3复发风险的分层管理根据复发风险将患者分为：-低危复发：单发、＜5cm、无微血管侵犯，术后1年复发率＜10%，随访间隔可适当延长。-中高危复发：多发、＞5cm、微血管侵犯、AFP＞400ng/ml，需强化监测（如每2个月检查ctDNA），必要时考虑预防性介入治疗或辅助免疫治疗[26]。5多学科协作（MDT）的全程整合HCC免疫治疗涉及肝病科、肿瘤科、外科、介入科、影像科、病理科、心理科等多个学科，MDT是确保全程管理质量的关键。5多学科协作（MDT）的全程整合5.1MDT的组建与运行机制MDT团队需包括：-核心科室：肿瘤科（制定免疫治疗方案）、肝病科（管理肝功能及病毒感染）、影像科（解读影像学结果）。-支持科室：外科（评估手术机会）、介入科（实施TACE/消融）、病理科（提供活检及生物标志物检测）、心理科（干预患者心理问题）、营养科（指导营养支持）。MDT病例讨论应覆盖“治疗前评估—治疗中调整—复发后决策”全周期，例如：对于一例中期HCC患者，TACE术后肿瘤未控，MDT需共同判断是否联合免疫治疗，以及选择何种联合方案（免疫+靶向vs免疫+抗血管生成）。5多学科协作（MDT）的全程整合5.2远程MDT与数字化管理针对基层医疗资源不足问题，可建立“中心医院-基层医院”远程MDT模式，通过电子病历共享、影像云平台、线上病例讨论，实现优质医疗资源下沉。此外，开发智能随访系统（如APP、小程序），提醒患者复诊时间、记录症状变化，提高随访依从性。6患者教育与支持系统患者是长效管理的“参与者”而非“旁观者”，通过系统化教育提升患者自我管理能力，是治疗成功的重要保障。6患者教育与支持系统6.1治疗依从性提升-用药指导：向患者详细说明免疫治疗的给药周期、剂量、可能的副作用及应对措施，强调“按时按量用药”的重要性，避免自行减量或停药。-不良反应自我识别：发放“irAEs警示卡”，列出常见症状（如持续咳嗽、皮疹、乏力加重），指导患者出现症状时及时就医。6患者教育与支持系统6.2生活方式干预-营养支持：HCC患者常伴营养不良，建议高蛋白、高维生素饮食，少食多餐，避免生冷、坚硬食物。肝硬化患者需限制钠摄入（＜2g/d），预防腹水。-运动康复：根据患者体力状况制定个性化运动方案（如散步、太极拳），每次30分钟，每周3-5次，改善身体功能及心理状态。6患者教育与支持系统6.3心理社会支持-医患沟通：建立“主治医生+专职护士”的沟通模式，定期解答患者疑问，减轻对“复发”“副作用”的焦虑。01-互助小组：组织HCC患者互助小组，分享治疗经验，增强战胜疾病的信心。02-经济支持：协助患者申请医保报销（如PD-1抑制剂已纳入国家医保）、慈善援助项目，减轻经济负担。03长效管理策略的实践反思与未来展望051核心经验总结在临床实践中，HCC免疫治疗的长效管理需把握三大核心原则：-个体化：“同病异治”，根据患者基因特征、免疫状态、临床分期制定专属方案，避免“一刀切”。-全程化：从治疗开始到长期随访，建立“监测-评估-调整”的闭环管理，实现“肿瘤控制”与“生活质量”的双赢。-多维度：整合医疗、护理、心理、社会支持，构建“以患者为中心”的管理模式，关注患者的整体健康而非单纯肿瘤大小。例如，我们曾治疗一例58岁男性HBV相关HCC患者，BCLCC期，Child-PughA级，PD-L1阳性（CPS10），采用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗，2个月后达到PR，治疗期间出现2级免疫相关性甲状腺功能减退，1核心经验总结予左甲状腺素替代治疗后恢复。通过每3个月随访（影像学+ctDNA），患者持续缓解24个月，目前生活质量良好，能正常从事家务劳动。这一病例的成功，正是精准筛选、动态调整、全程管理的体现。2当前未满足的需求01尽管长效管理策略已取得一定进展，但仍面临挑战：02-预测性生物标志物的优化：现有标志物（PD-L1、TMB）敏感性不足，需开发更精准的预测模型（如多组学整合标志物）。03-耐药机制的破解：继发耐药的分子通路尚未完全明确，需通过单细胞测序、类器官模型等手段深入探索。04-老年及合并症患者管理经验的积累：这部分患者常被临床试验排除，需开展真实世界研究，制定适合的治疗方案。3未来发展方向未来HCC免疫治疗长效管理将向“更精准、更智能、更人性化”方向发展：-人工智能辅助决策：利用AI分析影像学、基因组学、临床数据，预测患者疗效及irAEs风险，指导个体化治疗。-新型免疫治疗药物：如双特异性抗体（如PD-1/CTLA-4双抗）、溶瘤病毒、CAR-T细胞治疗等，有望提高疗效并减少耐药。-全周期健康管理：从“以疾病为中心”转向“以患者为中心”，整合预防、治疗、康复、姑息治疗，实现“健康生存”的终极目标。结论06结论肝细胞癌免疫治疗的长效管理，是一场“持久战”，需要医者以精准为刃、以全程为盾、以患者为本。从精准筛选潜在获益人群，到动态优化治疗路径；从严格管理免疫相关不良反应，到构建长期随访监测体系；从多学科协作整合资源，到患者教育提升自我管理能力——每一个环节都关乎患者的长期生存与生活质量。作为一名肝癌领域的临床研究者，我深知：免疫治疗为HCC患者带来了“长生存”的希望，而长效管理策略则是让这份希望“落地生根”的关键。未来，随着基础研究的深入和临床经验的积累，我们有望构建更完善的长效管理体系，让更多HCC患者实现“带瘤高质量生存”，最终攻克这一难题。正如一位患者在我治疗后的感谢信中所写：“感谢您不仅治好了我的肿瘤，更让我找回了生活的信心。”这，或许就是长效管理的真正意义——不仅是延长生命，更是点亮生命的质量。参考文献07参考文献[1]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.GlobalCancerStatistics2020:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries[J].CACancerJClin,2021,71(3):209-249.[2]FornerA,ReigM,BruixJ.Hepatocellularcarcinoma[J].Lancet,2018,391(10127):1301-1314.参考文献[3]El-KhoueiryAB,SangroB,YauT,etal.Nivolumabinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma(CheckMate040):anopen-label,non-comparative,phase1/2doseescalationandexpansiontrial[J].Lancet,2017,389(10088):2492-2502.[4]FinnRS,QinS,IkedaM,etal.Atezolizumabplusbevacizumabinunresectablehepatocellularcarcinoma[J].NEnglJMed,2020,382(20):1894-1905.参考文献[5]ZhuAX,KangYK,YauT,etal.Pembrolizumabinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma:KEYNOTE-024/040phase1/2study[J].JClinOncol,2021,39(3):257-266.[6]FuJ,XuD,LiuZ,etal.CD8+T-cellandT-cellreceptorrepertoiredynamicsassociatewithoutcomesinhepatocellularcarcinomapatientstreatedwithPD-1blockade[J].NatMed,2020,26(6):936-945.参考文献[7]NaidooJ,WangX,WooKM,etal.Immune-relatedadverseeventsassociatedwithimmunecheckpointblockade[J].NatRevDisPrimers,2021,7(1):19.[8]ZhuAX,ParkJW,RyooBY,etal.Pembrolizumabversusplaceboassecond-linetherapyinadvancedhepatocellularcarcinoma(KEYNOTE-240):arandomised,double-blind,phase3trial[J].LancetOncol,2020,21(10):1321-1330.参考文献[9]ChandrasekharanBV,ChaiX,LiuJ,etal.CirculatingtumorDNAdynamicsduringimmunecheckpointinhibitioninhepatocellularcarcinoma[J].JHepatol,2022,76(3):612-621.[10]KitayamaT,FukuokaJ,NaganoH,etal.Pretreatmentneutrophil-to-lymphocyteratioasapredictorofoutcomesinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinomatreatedwithnivolumab[J].CancerSci,2021,112(5):1889-1897.参考文献[11]GaoQ,WangX,QiuSJ,etal.ImmunosuppressiveCD14+HLA-DRlow/-monocytescorrelatewithaggressivenessofhepatocellularcarcinoma[J].ClinCancerRes,2010,16(20):5012-5023.[12]EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.EASLClinicalPracticeGuidelinesf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