肝肾功能不全患者抗肿瘤免疫治疗不良反应管理

肝肾功能不全患者抗肿瘤免疫治疗不良反应管理演讲人2026-01-09

01引言：肝肾功能不全患者抗肿瘤免疫治疗的特殊性与管理挑战02肝肾功能不全患者ICIs治疗相关不良反应的特点与机制03肝肾功能不全患者ICIs治疗前评估与风险预测04肝肾功能不全患者ICIs治疗中监测与不良反应分级05肝肾功能不全患者ICIs治疗相关不良反应的个体化处理06肝肾功能不全患者ICIs治疗的支持治疗与长期管理07总结与展望目录

肝肾功能不全患者抗肿瘤免疫治疗不良反应管理01ONE引言：肝肾功能不全患者抗肿瘤免疫治疗的特殊性与管理挑战

引言：肝肾功能不全患者抗肿瘤免疫治疗的特殊性与管理挑战随着肿瘤治疗进入免疫时代，程序性死亡受体-1（PD-1）/程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抑制剂等免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors,ICIs）已在多种恶性肿瘤中展现显著疗效，甚至为部分晚期患者带来长期生存希望。然而，ICIs的作用机制是通过解除免疫抑制、增强自身抗肿瘤免疫反应发挥作用，其不良反应（immune-relatedadverseevents,irAEs）具有“异质性高、累及器官广、发生时间不定”等特点，可涉及皮肤、内分泌、消化、呼吸、泌尿等多个系统。

引言：肝肾功能不全患者抗肿瘤免疫治疗的特殊性与管理挑战肝肾功能不全患者作为肿瘤治疗中的特殊群体，其药物代谢、排泄能力及内环境稳态已存在基础损害，在接受ICIs治疗时，面临更为复杂的风险谱：一方面，肝脏作为药物代谢的主要器官，肾功能不全则直接影响药物及代谢产物排泄，可能导致ICIs及其活性代谢物蓄积，增加irAEs发生风险；另一方面，irAEs本身可能进一步加重肝肾功能损害，形成“治疗-损伤”的恶性循环。临床数据显示，肝功能不全（Child-PughB/C级）患者接受ICIs治疗后免疫相关性肝炎（immune-relatedhepatitis,irH）发生率较肝功能正常者升高2-3倍，肾功能不全（eGFR<45mL/min/1.73m²）患者免疫相关性肾炎（immune-relatednephritis,irN）的发生风险也显著增加。因此，针对此类患者，需建立“个体化、全程化、多学科协作”的不良反应管理策略，在保障抗肿瘤疗效的同时，最大限度降低治疗相关风险。

引言：肝肾功能不全患者抗肿瘤免疫治疗的特殊性与管理挑战本文结合国内外最新研究进展与临床实践经验，系统阐述肝肾功能不全患者接受ICIs治疗时的irAEs发生机制、风险预测、监测方法及处理原则，旨在为临床实践提供循证依据与操作指引。02ONE肝肾功能不全患者ICIs治疗相关不良反应的特点与机制

肝功能不全患者的irAEs特点与机制irH的高发与严重性肝脏是ICIs常见的靶器官之一，irH总体发生率为5%-20%，其中3-4级严重irH占比约2%-5%。对于肝功能不全患者，尤其是存在慢性肝病（如肝硬化、病毒性肝炎）、肝转移或基线肝酶异常者，irH风险显著升高。其机制可能包括：（1）药物代谢异常：ICIs（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗）主要经肝脏网状内皮系统摄取，部分通过肝药酶（如CYP450）代谢。肝功能不全时，药物首过效应降低、代谢清除率下降，导致血药浓度升高，直接肝细胞毒性增加；（2）免疫耐受失衡：肝脏作为免疫豁免器官，正常状态下通过调节性T细胞（Tregs）、肝星状细胞等维持免疫耐受。ICIs解除免疫抑制后，活化的T细胞可能攻击肝细胞，而肝功能不全患者的肝脏免疫微环境已处于紊乱状态（如Kupffer细胞功能异常、炎症因子水平升高），更易发生免疫介导的肝损伤；

肝功能不全患者的irAEs特点与机制irH的高发与严重性（3）基础肝病与irH的叠加效应：慢性肝病患者（如乙肝病毒携带者）本身存在肝脏炎症纤维化，ICIs可能激活潜伏的病毒复制（如乙肝再激活）或加重原有肝损伤，导致病情快速进展。

肝功能不全患者的irAEs特点与机制其他irAEs的肝损伤关联性除irH外，其他器官irAEs（如免疫相关性结肠炎、免疫相关性肺炎）也可能通过“炎症级联反应”累及肝脏。例如，严重结肠炎导致的肠道菌群移位、内毒素血症，可诱发肝细胞凋亡；免疫相关性肺炎释放的炎症因子（如TNF-α、IL-6）可能通过循环系统损伤肝窦内皮细胞，加重肝功能损害。

肾功能不全患者的irAEs特点与机制irN的高风险与异质性irN是ICIs治疗较严重的irAEs之一，总体发生率为1-5%，3-4级占比约1%-2%。肾功能不全患者（尤其是慢性肾脏病CKD3-4期、透析患者）因肾脏排泄功能下降、药物蓄积风险增加，irN发生率显著升高，且更易进展为急性肾损伤（AKI）或慢性肾脏病急性加重。其核心机制包括：（1）免疫复合物沉积：ICIs可能打破自身免疫耐受，产生抗肾小球基底膜（GBM）抗体或抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA），形成免疫复合物沉积于肾小球，激活补体系统，导致肾小球肾炎（如间质性肾炎、新月体肾炎）；（2）T细胞介导的肾小管间质损伤：活化的CD8+T细胞可直接浸润肾小管间质，释放穿孔素、颗粒酶等细胞毒性物质，导致肾小管上皮细胞坏死、间质炎症；

肾功能不全患者的irAEs特点与机制irN的高风险与异质性（3）药物蓄积的直接肾毒性：部分ICIs及其代谢产物需经肾脏排泄（如部分PD-L1抑制剂），肾功能不全时药物半衰期延长，可直接损伤肾小管上皮细胞，或通过氧化应激、线粒体功能障碍加重肾损伤。

肾功能不全患者的irAEs特点与机制其他irAEs对肾功能的影响免疫相关性多发性神经病变可能导致自主神经功能紊乱，影响肾脏血流灌注；免疫相关性内分泌腺病（如肾上腺皮质功能减退）引发的电解质紊乱（如高钾血症）可诱发肾小管坏死；此外，严重irAEs治疗中使用的糖皮质激素也可能诱发水钠潴留、高血压，间接加重肾脏负担。03ONE肝肾功能不全患者ICIs治疗前评估与风险预测

治疗前全面评估肝功能评估（1）基线肝功能检测：必须完善ALT、AST、总胆红素（TBil）、直接胆红素（DBil）、白蛋白（ALB）、凝血功能（PT、INR）及肝脏影像学（超声/CT/MRI）检查，明确肝功能不全的病因（如肝硬化、病毒性肝炎、药物性肝损伤、肝转移）及严重程度，参照Child-Pugh分级标准（表1）评估肝脏储备功能。表1Child-Pugh分级标准|指标|1分|2分|3分||---------------------|-----------|-----------|-----------||肝性脑病|无|1-2级|3-4级||腹水|无|轻度|中重度|

治疗前全面评估肝功能评估|TBil（μmol/L）|<34|34-51|>51||ALB（g/L）|>35|28-35|<28||PT延长（秒）|<4|4-6|>6||注：总分5-6分为A级，7-9分为B级，10-15分为C级|（2）病毒性肝炎筛查：对于HBsAg阳性或抗HBc阳性患者，需检测HBVDNA载量，若DNA>2000IU/mL（肝病患者）或>2000IU/L（非肝病患者），需先启动抗病毒治疗（如恩替卡韦、替诺福韦）；HBVDNA阴性者，建议预防性使用抗病毒药物直至ICIs治疗后12个月。（3）基础肝病管理：肝硬化患者需评估门静脉高压（如胃镜下食管胃底静脉曲张）、肝性脑病等并发症；酒精性肝病患者需戒酒；自身免疫性肝病患者需明确活动度，必要时先控制肝病活动再启动ICIs治疗。

治疗前全面评估肾功能评估（1）基线肾功能检测：检测血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、eGFR（采用CKD-EPI公式）、尿常规+尿蛋白/肌酐比值（UPCR）、肾脏超声（双肾大小、结构、血流），明确肾功能不全的病因（如糖尿病肾病、高血压肾损害、梗阻性肾病）及分期（表2）。表2CKD分期（KDIGO2012）|分期|eGFR（mL/min/1.73m²）|描述||------|-----------------------|---------------||G1|≥90|肾功能正常||G2|60-89|轻度下降|

治疗前全面评估肾功能评估|G3a|45-59|轻度至中度下降||G3b|30-44|中度至重度下降||G4|15-29|重度下降||G5|<15|肾衰竭|（2）蛋白尿评估：尿蛋白≥1g/d（UPCR≥100mg/mmol）提示肾小球损伤风险增加，需进一步明确病因（如糖尿病肾病、原发性肾小球肾炎）。（3）透析患者评估：对于维持性透析患者，需评估透析频率、血管通路稳定性及容量负荷状态，避免ICIs治疗期间容量负荷过重或药物蓄积。

治疗前全面评估其他评估（1）合并用药评估：梳理患者正在使用的药物，避免与ICIs存在相互作用的药物（如CYP450强诱导剂/抑制剂、肾毒性药物如NSAIDs、氨基糖苷类）；01（2）体能状态评估：ECOGPS评分≤2分者通常能耐受ICIs治疗，PS≥3分者需权衡治疗风险与获益；02（3）肿瘤负荷与预期获益：对于高肿瘤负荷、快速进展风险高的患者（如驱动基因阴性非小细胞肺癌），即使存在肝肾功能不全，仍可考虑ICIs治疗，但需加强监测。03

风险预测模型与分层肝功能不全患者irH风险预测目前，临床常用“基线肝酶异常+肝病病因”预测irH风险：-低风险：Child-PughA级、基线ALT/AST<1.5×ULN、无肝转移；-中风险：Child-PughA级、基线ALT/AST1.5-3×ULN或合并肝转移；-高风险：Child-PughB/C级、基线ALT/AST>3×ULN或合并慢性肝病活动。有研究提出“ICIs相关肝损伤预测评分”（ILIADS），纳入年龄>65岁、基线ALT/AST>2×ULN、合并肝转移、使用CTLA-4抑制剂4个变量，总分0-7分，≥3分提示irH高风险。

风险预测模型与分层肾功能不全患者irN风险预测-高风险：CKDG3b-G5期（eGFR<45）、基线UPCR>500mg/mmol或合并糖尿病肾病。4此外，基线高尿酸血症（UA>450μmol/L）、贫血（Hb<90g/L）也与irN风险增加相关。5肾功能不全程度是irN的独立预测因素：1-低风险：CKDG1-G2期（eGFR≥60）、基线UPCR<100mg/mmol；2-中风险：CKDG3a期（eGFR45-59）、基线UPCR100-500mg/mmol；304ONE肝肾功能不全患者ICIs治疗中监测与不良反应分级

监测频率与指标肝功能监测（1）高危人群：Child-PughB/C级、基线ALT/AST>2×ULN、合并肝转移者，首次用药后1周内监测肝功能，之后每3天1次直至稳定，之后每2周1次；（2）中危人群：Child-PughA级、基线ALT/AST1.5-2×ULN者，首次用药后2周内监测肝功能，之后每2周1次；（3）低危人群：肝功能正常者，按常规每4-6周监测肝功能。监测指标除ALT、AST、TBil、ALB外，需动态观察胆碱酯酶（CHE）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）变化，警惕胆汁淤积型肝损伤。

监测频率与指标肾功能监测（1）高危人群：CKDG3b-G5期、基线UPCR>500mg/mmol者，首次用药后1周内监测肾功能（SCr、eGFR、尿常规），之后每3天1次直至稳定，之后每周1次；（2）中危人群：CKDG3a期、基线UPCR100-500mg/mmol者，首次用药后2周内监测肾功能，之后每周1次；（3）低危人群：肾功能正常者，按常规每4-6周监测肾功能。监测中需关注尿量变化（<400mL/d提示少尿）、电解质（血钾、血钠）及酸碱平衡，警惕急性肾损伤。

监测频率与指标多系统irAEs监测除肝肾功能外，需定期评估皮肤（皮疹、瘙痒）、内分泌（甲状腺功能、血糖、肾上腺皮质功能）、消化（腹泻、腹痛）、呼吸（咳嗽、气短）等系统症状，完善相关实验室及影像学检查（如甲状腺功能、胸片、腹部CT）。

不良反应分级与诊断标准免疫相关性肝炎（irH）分级（CTCAEv5.0）-1级：ALT/AST>1-3×ULN，TBil≤1.5×ULN，无症状；-2级：ALT/AST>3-5×ULN，TBil>1.5-3×ULN，轻度症状（如乏力、食欲减退）；-3级：ALT/AST>5-20×ULN，TBil>3-10×ULN，中度症状（如黄疸、右上腹疼痛）；-4级：ALT/AST>20×ULN，TBil>10×ULN，急性肝衰竭（如肝性脑病、凝血功能障碍）；-5级：导致死亡。诊断标准：ICIs治疗后出现ALT/AST升高，排除病毒性肝炎（如HBV、HCV）、药物性肝损伤（其他药物）、肝转移进展、胆道梗阻等因素，需结合肝脏活检（必要时）明确病理类型（如肝细胞型、胆管损伤型、混合型）。

不良反应分级与诊断标准免疫相关性肾炎（irN）分级（CTCAEv5.0）-1级：SCr较基线升高1.1-1.5倍，或UPCR100-500mg/mmol，无症状；-2级：SCr较基线升高1.5-3倍，或UPCR500-1000mg/mmol，轻度症状（如下肢水肿）；-3级：SCr较基线升高3-6倍，或UPCR>1000mg/mmol，肾病综合征（如大量蛋白尿、低蛋白血症）；-4级：SCr较基线升高>6倍，或需要透析，急性肾衰竭；-5级：导致死亡。诊断标准：ICIs治疗后出现SCr升高、蛋白尿，排除尿路梗阻、肾前性/肾后性AKI、原发性肾小球肾炎等，需结合肾脏活检（如免疫荧光示IgG/C3沉积、电镜见电子致密物）明确病理类型。05ONE肝肾功能不全患者ICIs治疗相关不良反应的个体化处理

基本原则1.分级管理：根据irAEs分级（1-5级）采取“观察-暂停-永久停用-抢救”阶梯式处理，1级irAEs通常可继续ICIs治疗，2级需暂停并积极治疗，3-4级需永久停用ICIs并启动强化治疗，5级需多学科协作抢救。123.多学科协作（MDT）：肿瘤科、肝病科/消化科、肾内科、重症医学科、药学等多学科共同制定治疗方案，尤其对于复杂病例（如肝肾功能同时受损、多器官irAEs重叠）。32.器官特异性治疗：针对肝肾功能损伤，优先选择对肝肾功能影响小的药物（如糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂），避免使用肾毒性药物（如NSAIDs、氨基糖苷类）。

免疫相关性肝炎（irH）的处理1级irH-处理措施：密切监测肝功能（每3天1次），避免使用肝毒性药物，可短期保肝治疗（如甘草酸制剂、还原型谷胱甘肽）；-是否继续ICIs：通常可继续治疗，若肝酶进行性升高（24小时内ALT/AST升高>50%），需暂停治疗并升级为2级处理。

免疫相关性肝炎（irH）的处理2级irH-处理措施：立即暂停ICIs，口服泼尼松0.5-1mg/kg/d（或等效剂量甲基强的松龙），若2-3天内肝酶未下降>50%，需将激素剂量增加至1-2mg/kg/d；同时加强保肝治疗（如腺苷蛋氨酸促进胆汁排泄、熊去氧胆酸保护胆管上皮）；-是否继续ICIs：肝功能恢复至1级或基线后，可考虑在激素减量至<0.5mg/kg/d时恢复ICIs治疗，但需密切监测。

免疫相关性肝炎（irH）的处理3-4级irH-处理措施：永久停用ICIs，静脉使用甲基强的松龙1-2mg/kg/d，若3天内无改善，可加用免疫抑制剂（如他克莫司，目标血药浓度5-10ng/mL；或吗替麦考酚酯，1-2g/d）；对于急性肝衰竭（4级irH），需考虑人工肝支持或肝移植；-特殊人群：Child-PughC级患者因肝储备功能极差，4级irH死亡率>50%，需尽早转入ICU监护，优先支持治疗而非免疫抑制。

免疫相关性肝炎（irH）的处理病毒性肝炎合并irH-若HBVDNA>2000IU/mL，在抗病毒治疗基础上使用激素；-若激素治疗期间HBVDNA反弹，需调整抗病毒药物（如将恩替卡韦换成替诺福韦酯，以避免恩替卡韦耐药风险）。

免疫相关性肾炎（irN）的处理1级irN-处理措施：监测肾功能（每3天1次）、尿蛋白，控制血压（目标<130/80mmHg），使用ACEI/ARB类药物（如厄贝沙坦，若无禁忌）减少蛋白尿；避免肾毒性药物；-是否继续ICIs：通常可继续治疗，若SCr进行性升高（24小时内升高>25%），需暂停治疗。

免疫相关性肾炎（irN）的处理2级irN-处理措施：暂停ICIs，口服泼尼松0.5-1mg/kg/d，若2-3天内SCr未下降>30%，将激素剂量增加至1-2mg/kg/d；同时控制血压、利尿（若容量负荷过重）；-是否继续ICIs：肾功能恢复至1级后，可考虑在激素减量至<0.5mg/kg/d时恢复ICIs，但需每周监测肾功能。

免疫相关性肾炎（irN）的处理3-4级irN-处理措施：永久停用ICIs，静脉甲基强的松龙1-2mg/kg/d，若3天无改善，加用钙调磷酸酶抑制剂（他克莫司5-10ng/mL）或吗替麦考酚酯（1-2g/d）；对于AKI（4级irN），需紧急肾脏替代治疗（如血液透析、腹膜透析），尤其合并高钾血症、代谢性酸中毒、肺水肿时；-特殊人群：CKDG4-G5期患者因肾脏储备功能极差，4级irN易进展为不可逆肾损伤，需尽早评估肾活检明确病理类型（如新月体肾炎需血浆置换+冲击治疗）。

免疫相关性肾炎（irN）的处理透析患者irN-透析患者因药物清除率增加，激素剂量需较非透析患者增加20%-30%（如甲基强的松龙1.5-2.5mg/kg/d）；-免疫抑制剂选择需考虑透析清除率：他克莫司主要经肝脏代谢，透析影响小，可优先选择；吗替麦考酚酯透析清除率约50%，需在透析后追加剂量。

肝肾功能同时受损时的综合管理当患者同时存在irH和irN时，需平衡免疫抑制治疗与肝肾功能保护：1.激素选择：优先使用甲基强的松龙（而非氢化可的松），因其对下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制较弱，且无肝脏首过效应；2.免疫抑制剂调整：避免使用环磷酰胺（肝毒性、肾毒性），他克莫司是首选（肝肾功能影响小，但需监测血药浓度）；3.容量管理：严格控制出入量，避免容量负荷过重加重心衰、肺水肿，同时避免过度脱水导致肾灌注不足；4.药物相互作用：肝肾功能不全患者常合并用药（如降压药、降糖药），需注意ICIs与这些药物的相互作用（如他克莫司与钙通道阻滞剂联用需降低剂量）。06ONE肝肾功能不全患者ICIs治疗的支持治疗与长期管理

支持治疗营养支持肝肾功能不全患者常合并营养不良（如肝硬化患者蛋白质合成减少、CKD患者蛋白质摄入受限），需个体化制定营养方案：01-肝功能不全：采用“高支链氨基酸、低碳水化合物、低脂肪”饮食，蛋白质摄入1.2-1.5g/kg/d（肝性脑病者暂限制至0.6-0.8g/kg/d）；02-肾功能不全：低蛋白饮食（0.6-0.8g/kg/d）联合α-酮酸，限制磷、钾摄入（如避免食用动物内脏、香蕉、橙子）。03

支持治疗感染预防肝肾功能不全患者免疫力低下，易发生细菌、真菌、病毒感染：-透析患者预防导管相关血流感染（严格无菌操作，定期更换敷料）；-肝硬化患者预防自发性腹膜炎（如诺氟沙星400mg/d，每周3次）；-长期使用激素者预防卡氏肺孢子菌肺炎（复方磺胺甲噁唑，每周3次）。

支持治疗并发症管理-肝功能不全：积极治疗腹水（限盐、利尿剂）、肝性脑病（乳果糖、拉克替醇）、食管胃底静脉曲张破裂出血（β受体阻滞剂、套扎术）；-肾功能不全：控制血压（ACEI/ARB+CCB