2025年高级卫生专业技术资格考试药物分析(110)(副高级)试卷及答案指

2025年高级卫生专业技术资格考试药物分析(110)(副高级)试卷及答案指一、单项选择题（每题1分，共30题）1.关于《中国药典》2025年版凡例中“恒重”的定义，正确的是（）A.两次称量结果的绝对差值≤0.3mgB.连续两次干燥或炽灼后称量的差异≤0.3mgC.连续三次干燥或炽灼后称量的平均值与末次称量的差异≤0.3mgD.干燥或炽灼至前后两次称量的质量差≤0.5mg答案：B2.采用高效液相色谱法（HPLC）测定某药物含量时，若流动相pH值偏离方法验证范围，最可能影响的参数是（）A.精密度B.专属性C.线性D.耐用性答案：D3.生物样品（血浆）中药物浓度测定时，常用内标法的主要目的是（）A.提高检测灵敏度B.校正样品前处理和进样过程中的损失C.减少基质效应D.简化样品前处理步骤答案：B4.手性药物分析中，若采用高效液相色谱法分离对映体，最常用的固定相是（）A.十八烷基硅烷键合硅胶（C18）B.环糊精键合硅胶C.氨基键合硅胶D.氰基键合硅胶答案：B5.红外分光光度法（IR）用于药物鉴别时，最关键的特征是（）A.吸收峰的强度B.吸收峰的位置（波数）C.吸收峰的形状D.吸收峰的数目答案：B6.对于大分子生物药物（如单克隆抗体），最适合的纯度分析方法是（）A.高效液相色谱-紫外检测（HPLC-UV）B.毛细管电泳-激光诱导荧光检测（CE-LIF）C.尺寸排阻色谱-多角度激光散射（SEC-MALS）D.薄层色谱（TLC）答案：C7.药物中有关物质检查时，若采用主成分自身对照法，需验证的关键参数是（）A.检测限B.定量限C.准确度D.线性范围答案：B8.气相色谱法（GC）测定挥发性药物时，若出现色谱峰拖尾，最可能的原因是（）A.柱温过高B.进样量过大C.固定相流失D.载气流速过低答案：B9.质谱法（MS）中，电喷雾离子化（ESI）最适合分析的药物类型是（）A.小分子挥发性药物B.大分子极性药物（如多肽）C.脂溶性药物D.无机金属离子答案：B10.中药注射剂质量控制中，需重点控制的指标不包括（）A.总固体含量B.指纹图谱相似度C.重金属及有害元素D.溶出度答案：D11.药物溶出度测定时，若采用桨法（50rpm），溶出介质体积通常为（）A.500mLB.900mLC.1000mLD.1500mL答案：B12.采用原子吸收分光光度法（AAS）测定药物中重金属（如铅）时，最常用的原子化方法是（）A.火焰原子化B.石墨炉原子化C.氢化物发生原子化D.冷蒸气原子化答案：B13.生物等效性研究中，评价吸收速度的主要指标是（）A.药时曲线下面积（AUC）B.达峰浓度（Cmax）C.达峰时间（Tmax）D.消除半衰期（t1/2）答案：B14.药物稳定性试验中，长期试验的条件是（）A.25℃±2℃，相对湿度60%±5%B.30℃±2℃，相对湿度65%±5%C.40℃±2℃，相对湿度75%±5%D.60℃±2℃，开放放置答案：A15.高效液相色谱-串联质谱（HPLC-MS/MS）测定生物样品时，基质效应的评价方法是（）A.比较空白基质提取液加样与纯溶剂加样的响应值B.比较不同批次基质的回收率C.比较不同色谱柱的分离效果D.比较不同流动相的离子化效率答案：A16.药物晶型研究中，最直接的鉴别方法是（）A.差示扫描量热法（DSC）B.X射线粉末衍射法（XRPD）C.热重分析法（TGA）D.红外光谱法（IR）答案：B17.缓释制剂释放度测定时，通常需要测定的时间点是（）A.1个时间点B.2个时间点C.3个时间点D.4个时间点答案：C18.采用紫外-可见分光光度法（UV-Vis）测定药物含量时，若供试品溶液浓度超出线性范围，正确的处理方法是（）A.直接稀释至线性范围内测定B.调整仪器波长重新测定C.增加比色皿光径D.降低光源强度答案：A19.基因治疗药物（如腺相关病毒载体）的质量控制中，关键指标不包括（）A.病毒滴度（感染性滴度）B.空壳与完整颗粒比例C.宿主细胞DNA残留量D.溶出度答案：D20.药物杂质研究中，对于超过鉴定阈值的杂质，需进行的研究是（）A.仅需定性B.需定性和定量C.需进行安全性评估D.需进行强制降解试验答案：C21.毛细管电泳（CE）分离带电药物时，影响迁移速度的主要因素是（）A.缓冲液pH值B.柱温C.进样量D.检测器类型答案：A22.放射性药物质量控制中，需重点检测的指标是（）A.放射化学纯度B.溶出度C.崩解时限D.含量均匀度答案：A23.采用核磁共振波谱法（NMR）进行药物结构确证时，最常用的核是（）A.1H和13CB.19F和31PC.15N和2HD.7Li和23Na答案：A24.药物制剂含量均匀度检查时，若供试品为10片（粒），判断合格的标准是（）A.A+1.80S≤15.0B.A+1.45S≤15.0C.A+2.0S≤20.0D.全部片（粒）含量在85%-115%之间答案：A25.疫苗类生物制品质量控制中，效力试验的核心目的是（）A.确认安全性B.确认免疫原性C.确认纯度D.确认稳定性答案：B26.药物分析方法转移时，接收方需验证的关键参数是（）A.专属性和准确度B.精密度和耐用性C.线性和范围D.检测限和定量限答案：B27.采用电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）测定药物中元素杂质时，需校正的干扰是（）A.同重离子干扰（如40Ar+对40Ca+）B.色谱峰拖尾C.基质效应导致的信号抑制D.光源不稳定答案：A28.药物溶出曲线相似性评价时，f2因子的计算需满足的条件是（）A.f2≥50B.f2≥60C.f2≥70D.f2≥80答案：C29.生物药物（如胰岛素）的一级结构确证方法不包括（）A.氨基酸组成分析B.肽图分析（PeptideMapping）C.质谱法（MS）D.圆二色谱（CD）答案：D30.药物分析中，“定量限（LOQ）”的定义是（）A.能被检测到的最低浓度B.能被定量测定的最低浓度，且准确度和精密度符合要求C.标准曲线的最低浓度点D.信噪比（S/N）≥3时的浓度答案：B二、多项选择题（每题2分，共10题）1.药物分析方法验证中，需验证的参数包括（）A.专属性B.精密度C.溶出度D.耐用性E.含量均匀度答案：ABD2.影响高效液相色谱分离度的因素有（）A.色谱柱填料（如C18、C8）B.流动相pH值C.柱温D.进样量E.检测器类型答案：ABCD3.生物样品（血浆）前处理常用的方法包括（）A.蛋白沉淀（如加入乙腈）B.液-液萃取（LLE）C.固相萃取（SPE）D.超滤E.炽灼灰化答案：ABCD4.中药质量控制的多维度指标包括（）A.有效成分含量B.指纹图谱C.重金属及农残D.微生物限度E.溶出度答案：ABCD5.质谱法（MS）在药物分析中的应用包括（）A.分子量测定（如多肽）B.杂质结构鉴定C.手性分离D.生物样品中药物定量（LC-MS/MS）E.晶型鉴别答案：ABD6.药物稳定性试验包括（）A.影响因素试验（高温、高湿、强光）B.加速试验C.长期试验D.中间条件试验（如30℃/65%RH）E.强制降解试验答案：ABCDE7.基因治疗药物质量控制的关键指标有（）A.病毒载体滴度（感染性滴度）B.宿主细胞蛋白（HCP）残留量C.插入序列完整性D.内毒素E.溶出度答案：ABCD8.药物溶出度测定时，可能影响结果的因素有（）A.溶出介质的pH值B.转速C.介质体积D.温度（37℃±0.5℃）E.样品称量误差答案：ABCD9.原子吸收分光光度法（AAS）的定量方法包括（）A.标准曲线法B.内标法C.标准加入法D.外标一点法E.面积归一化法答案：AC10.生物等效性研究中，需满足的统计学要求是（）A.受试制剂与参比制剂的AUC几何均值比在80%-125%B.Cmax几何均值比在80%-125%C.Tmax的90%置信区间在75%-133%D.样本量≥12例E.采用交叉设计答案：ABE三、案例分析题（每题10分，共3题）案例1：某创新药（小分子化学药）研发阶段的质量研究某公司研发了一种新型抗肿瘤药物（分子式C18H20N4O5，分子量372.38），临床前研究显示其在pH1.2（模拟胃酸）中溶解度仅为0.5mg/mL，在pH6.8（模拟肠液）中溶解度为15mg/mL，且对光敏感（光照条件下易氧化降解）。现需开展原料药及片剂的质量研究。问题1：原料药的关键质量属性（CQA）应包括哪些？需重点关注的检查项目有哪些？问题2：片剂处方设计中，为提高药物溶出度，可采取哪些措施？需验证的溶出度方法参数有哪些？问题3：稳定性研究中，影响因素试验需考察哪些条件？光照试验的具体要求是什么？答案：问题1：关键质量属性（CQA）包括：含量、有关物质（降解产物）、晶型、粒度（影响溶出）、水分（可能影响稳定性）、重金属及元素杂质（ICHQ3D）。重点检查项目：有关物质（需明确强制降解产生的杂质结构）、晶型（XRPD或DSC）、溶解度（不同pH介质）、干燥失重/水分（卡尔费休法）、元素杂质（ICP-MS）。问题2：提高溶出度的措施：采用微粉化工艺减小粒径；加入亲水性辅料（如羟丙甲纤维素HPMC）；使用固体分散体技术；选择pH依赖性释放的包衣材料（如肠溶材料，因药物在pH6.8溶解度高）。溶出度方法需验证的参数：专属性（排除辅料干扰）、精密度（重复性、中间精密度）、线性（浓度与响应值的关系）、范围（覆盖溶出限度）、耐用性（介质pH±0.1、转速±5rpm、温度±0.5℃的影响）。问题3：影响因素试验条件：高温（60℃）、高湿（90%RH±5%）、强光（4500lx±500lx）、酸（0.1mol/LHCl）、碱（0.1mol/LNaOH）、氧化（3%H2O2）。光照试验要求：采用符合ICHQ1B的光源（冷白荧光灯+紫外灯），总照度≥120万lux·小时，紫外能量≥200瓦·小时/平方米，考察外观、含量、有关物质的变化，明确光降解产物结构。案例2：仿制药一致性评价中的溶出曲线差异问题某仿制药企业申报的盐酸二甲双胍片（0.5g）与原研药的溶出曲线在pH4.5介质中差异显著（f2=45），而在pH1.2和pH6.8介质中f2均>70。经检查，仿制药与原研药的主药粒径分布、处方（微晶纤维素、羧甲基淀粉钠）、工艺（湿法制粒）均一致。问题1：可能导致溶出曲线差异的原因有哪些？需进一步排查的因素是什么？问题2：若经排查发现是原辅料来源差异导致，应如何设计试验确认？问题3：若最终确认是辅料（微晶纤维素）的吸湿性差异导致，可采取哪些改进措施？答案：问题1：可能原因：辅料的功能性质差异（如微晶纤维素的堆密度、比表面积、孔隙率）、制粒过程中粘合剂用量或干燥温度的细微差异（影响颗粒硬度）、压片时的压力差异（影响片剂硬度和孔隙率）。需进一步排查：辅料的关键功能属性（如微晶纤维素的流动性、吸湿性、膨胀度）、颗粒的堆密度和孔隙率、片剂的硬度和脆碎度。问题2：验证方法：①更换为与原研药相同来源的微晶纤维素，重新制备样品，测定溶出曲线；②对不同来源的微晶纤维素进行表征（比表面积BET、孔径分布、XPS表面化学分析），关联其与溶出的关系；③采用设计空间（QbD）方法，考察辅料属性对溶出的影响（如DoE试验设计）。问题3：改进措施：①选择与原研药辅料吸湿性一致的微晶纤维素（如控制平衡水分在3%-5%）；②调整制粒工艺（如降低干燥温度至50℃以下，减少水分损失）；③加入抗吸湿性辅料（如硬脂酸镁）或调整其用量（0.5%-1.0%）；④优化压片压力（降低压力，增加片剂孔隙率），但需确保脆碎度符合要求（≤1.0%）。案例3：生物药（单克隆抗体）质量控制中的异常峰问题某公司生产的抗PD-1单克隆抗体（分子量约150kDa）在SEC-HPLC（尺寸排阻色谱）检测中，发现主峰前出现一个异常峰（保留时间较主峰短，面积占比3.2%），而原液生产过程中该峰面积仅为0.5%。问题1：异常峰可能的性质是什么？需采用哪些方法确证其结构？问题2：可能导致该峰在制剂中增加的生产环节有哪些？问题3：若确认为抗体聚集体（二聚体），需制定的质量标准是什么？长期稳定性试验中需关注哪些指标？答案：问题1：异常峰可能是抗体的聚集体（如二聚体、多聚体）或片段（如Fab片段）。因保留时间短于主峰（SEC中分子量大的物质先出峰），更可能为聚集体（二聚体分子量约300kDa）。确证方法：①SEC-MALS（多角度激光散射）测定分子量；②非还原SDS（观察高分子量条带）；③质谱法（ESI-MS测定完整分子量）；④动态光散射（DLS）测定粒径分布。问题2：可能的生产环节：①制剂缓冲液pH或离子强度变化（如pH偏离等电点，导致电荷排斥减弱）；②冻融过程（制剂需冷冻保存时，反复冻融可能破坏分子间作用力）；③过滤工艺（孔径过小或压力过高导致机械应力）；④储存温度波动（如长期2-8℃储存时温度升高至10℃以上）；⑤表面吸附（与灌装容器（如西林瓶）的硅化程度不足，导致界面应力）。问题3：质量标准：聚集体（二聚体+多聚体）含量≤2.0%（参考ICHQ6B，治疗用单克隆抗体通常要求聚集体≤2%-5%）。长期稳定性试验关注指标：①聚集体含量（SEC-HPLC）；②主峰纯度（SEC、CE-SDS）；③电荷异质性（IEX-HPLC，聚集体可能伴随电荷变体增加）；④生物学活性（如细胞结合试验、功能活性试验）；⑤外观（是否出现可见颗粒）。四、论述题（每题20分，共2题）论述题1：结合实例，论述现代分析技术在生物药物质量控制中的应用进展答案要点：生物药物（如单克隆抗体、融合蛋白、疫苗）结构复杂，需从一级结构、高级结构、翻译后修饰（PTMs）、纯度/杂质等多维度控制质量。现代分析技术的进展显著提升了生物药质量控制的精准度，具体应用如下：1.一级结构确证：高分辨质谱（HR-MS）：如Orbitrap质谱可直接测定完整抗体分子量（误差<5ppm），结合酶解肽图（如胰酶消化后LC-MS/MS）可确证氨基酸序列、二硫键位置（如曲妥珠单抗的22对二硫键）。毛细管电泳-质谱联用（CE-MS）：用于分析小肽类药物（如胰岛素）的序列，避免HPLC中强有机溶剂对肽段的破坏。2.高级结构分析：圆二色谱（CD）：通过远紫外区（190-250nm）的信号分析α-螺旋、β-折叠含量（如阿达木单抗的β-折叠结构占比≥60%）；近紫外区（250-320nm）分析侧链构象。核磁共振（NMR）：用于小分子蛋白（如生长激素，分子量22kDa）的三维结构解析，通过1H-15NHSQC谱监测构象变化。3.翻译后修饰（PTMs）分析：糖基化：HPLC-荧光检测（如2-AB标记寡糖）结合质谱（如MALDI-TOF）分析糖型分布（如利妥昔单抗的岩藻糖含量影响ADCC活性）；氧化/脱酰胺：LC-MS/MS结合特征性质量偏移（氧化+16Da，脱酰胺+1Da）定位修饰位点（如帕博利珠单抗CDR区的天冬酰胺脱酰胺需控制≤5%）。4.纯度与杂质控制：尺寸排阻色谱-多角度激光散射（SEC-MALS）：无需标准品即可准确测定聚集体分子量（如检测抗体二聚体，分子量约300kDa）；毛细管电泳-十二烷基硫酸钠（CE-SDS）：分离抗体片段（如Fab、Fc片段），分辨率高于传统SDS（如检测曲妥珠单抗的Fab片段含量≤1.0%）。5.生物活性评价：表面等离子共振（SPR）：测定抗体与抗原的结合亲和力（KD值，如纳武利尤单抗与PD-1的KD≤1nM）；细胞-based功能试验：通过报告基因细胞株检测抗体的中和活性（如抗IL-6受体抗体对IL-6诱导的STAT3磷酸化的抑制率≥90%）。实例：某抗新冠病毒单克隆抗体的质量控制中，采用LC-MS/MS确证其可变区序列与设计一致，通过CE-SDS确认无异常片段（纯度>98%），利用SPR验证其与S蛋白受体结合域（RBD）的高亲和力（KD=0.3nM），并通过SEC-MALS监测储存过程中聚集体含量（长期2-8℃储存6个月，聚集体<2%）。综上，现代分析技术（如高分辨质谱、多维色谱-质谱联用、生物物理技术）的整合应用，实现了生物药从结构到功能的全方位表征，为其安全性、有效性提供了关键保障。论述题2：试论药物杂质研究的重要性及ICHQ3系列指南对杂质控制的指导意义答案要点：一、药物杂质研究的重要性杂质是药物中存在的非目标物质，可能影响药物的安全性、有效性和稳定性。其重要性体现在：1.安全性：部分杂质具有毒性（如基因毒性杂质，GTIs），可能导致致癌、致畸或器官损伤（如甲氨蝶呤中的二聚体杂质可增加肾毒性）；2.有效性：杂质可能与主药竞争靶点（如手性药物中的对映体杂质无活性或活性相反，降低疗效）；3.稳定性：杂质可能作为降解起点（如药物中的水分可促进水解，产生更多杂质）；4.法规要求：各国药典（如ChP、USP、EP）及ICH指南均要求对杂质进行定性、定量和控制。二、ICHQ3系列指南的核心内容及指导意义ICHQ3系列指南（Q3A-Q3E）系统规范了不同类型药物的杂质研究要求，是全球制药行业的黄金标准：1.Q3A（新原料药中的杂质）：定义了杂质分类（有机杂质、无机杂