肠道菌群代谢产物的纳米递送策略

肠道菌群代谢产物的纳米递送策略演讲人纳米递送系统的设计原理与优化策略传统递送策略的局限性：从“被动递送”到“效率瓶颈”肠道菌群代谢产物的种类与生理功能肠道菌群代谢产物的纳米递送策略纳米递送策略的应用与挑战：从“实验室”到“临床”的距离结论：肠道菌群代谢产物与纳米递送的“协同未来”654321目录01肠道菌群代谢产物的纳米递送策略肠道菌群代谢产物的纳米递送策略1.引言：肠道菌群代谢产物与递送困境的交织在人体微生态系统中，肠道菌群犹如一个“隐形器官”，通过其庞大的代谢网络产生数千种小分子代谢产物，这些产物不仅参与局部肠道的生理调节，更通过肠-轴、肠-肝轴、肠-皮肤轴等远端调控网络，深刻影响着宿主的免疫、代谢、神经乃至癌症进程。短链脂肪酸（SCFAs，如丁酸、丙酸、乙酸）、色氨酸代谢物（如吲哚-3-醛、血清素）、次级胆汁酸（如脱氧胆酸、石胆酸）、多胺（如腐胺、精胺）等，作为菌群与宿主互作的关键“信号分子”，其稳态失衡已被证实与炎症性肠病（IBD）、结直肠癌（CRC）、2型糖尿病（T2DM）、抑郁症等疾病密切相关。例如，丁酸作为结肠上皮细胞的主要能量来源，不仅维持肠道屏障完整性，还能通过抑制HDACs激活抗炎通路；而色氨酸代谢物中的吲哚-3-醛则通过芳香烃受体（AhR）调节肠道免疫耐受，其水平降低与IBD患者肠道炎症失控直接相关。肠道菌群代谢产物的纳米递送策略然而，这些具有重要生理功能的代谢产物在临床应用中却面临着递送效率的“瓶颈”。口服是最便捷的给药途径，但胃部的强酸环境（pH1-3）会导致部分代谢产物（如血清素、多胺）质子化失活；肠道上段的消化酶（如胰蛋白酶、脂肪酶）会降解易被水解的分子（如SCFAs）；更重要的是，代谢产物在肠道黏膜的吸收效率极低——例如，丁酸通过被动扩散的吸收率不足5%，且大部分在肝脏的首过效应中被代谢为酮体或二氧化碳。即使通过静脉注射递送，这些小分子代谢产物（分子量多在100-500Da）也会迅速被肾脏清除，半衰期不足30分钟，难以在靶器官（如结肠、肝脏）达到有效浓度。传统递送策略（如包埋、微胶囊）虽在一定程度上提升了代谢产物的稳定性，却仍存在靶向性差、载药量低、生物利用度不足等问题。例如，采用乙基纤维素微胶囊包裹丁酸，虽能在胃酸中保持完整，但在结肠的释放率不足40%，且无法精准作用于肠道上皮细胞。肠道菌群代谢产物的纳米递送策略在此背景下，纳米递送系统凭借其独特的尺寸效应（1-1000nm）、高载药量、可修饰的表面特性以及智能响应能力，为肠道菌群代谢产物的精准递送提供了革命性解决方案。本文将从代谢产物的生物学功能出发，系统剖析传统递送策略的局限性，深入探讨纳米递送系统的设计原理、优化策略及应用前景，以期为该领域的临床转化提供理论依据与技术参考。02肠道菌群代谢产物的种类与生理功能肠道菌群代谢产物的种类与生理功能肠道菌群通过发酵膳食纤维、蛋白质、胆汁酸等底物，产生结构多样、功能迥异的代谢产物，这些产物按化学结构可分为短链脂肪酸、色氨酸衍生物、胆汁酸、气体信号分子及多胺等五类，每一类均通过特定信号通路参与宿主生理调控。1短链脂肪酸：肠道能量供应与免疫调节的核心短链脂肪酸（SCFAs）是肠道菌群代谢产物中研究最深入、功能最明确的一类，主要包括乙酸（C2）、丙酸（C3）和丁酸（C4），三者占总SCFAs的90%-95%。其中，丁酸主要由结肠厌氧菌（如柔嫩梭菌Roseburia、直肠真杆菌Eubacteriumrectale）发酵膳食纤维产生，是结肠上皮细胞的首选能源物质，占其能量需求的70%以上；丙酸经肝脏代谢后参与糖异生，调节血糖稳态；乙酸则被外周组织利用，参与脂质代谢。在生理功能层面，丁酸的作用尤为突出：一方面，通过激活上皮细胞的G蛋白偶联受体（GPCRs，如GPR41、GPR43）和抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs），促进紧密连接蛋白（如occludin、claudin-1）的表达，增强肠道屏障功能，减少肠内毒素（如LPS）入血；另一方面，通过调节Treg细胞的分化与功能，1短链脂肪酸：肠道能量供应与免疫调节的核心维持肠道免疫耐受——丁酸处理的树突状细胞（DCs）可分泌更多IL-10，抑制Th17细胞的过度活化，从而缓解IBD的炎症反应。此外，最新研究显示，丁酸还能通过抑制NF-κB通路减少结肠上皮细胞的氧化应激，降低CRC的发病风险。丙酸则通过激活肠道L细胞分泌GLP-1和PYY，延缓胃排空，增加饱腹感，在T2DM和肥胖的治疗中显示出潜力。2.2色氨酸代谢物：肠-脑轴与免疫稳态的关键调节剂色氨酸是人体必需氨基酸，约95%的色氨酸经肠道菌群代谢为吲哚类化合物，仅5%经犬尿氨酸途径或5-羟色胺途径代谢。菌群色氨酸代谢产物主要包括吲哚、吲哚-3-醛（IAld）、吲哚-3-乙酸（IAA）等，其功能通过激活宿主受体（如AhR、PXR）实现。1短链脂肪酸：肠道能量供应与免疫调节的核心AhR作为配体激活转录因子，在肠道免疫中扮演“守门人”角色：IAld作为AhR的内源性配体，可促进肠道上皮细胞分泌IL-22，增强抗菌肽（如RegIIIγ）的表达，抑制病原菌定植；同时，诱导Treg细胞分化，维持免疫耐受。此外，吲哚类化合物还能调节肠-脑轴功能——吲哚通过血脑屏障后激活AhR，促进小胶质细胞的正常发育，减少神经炎症，改善抑郁样行为。值得注意的是，色氨酸代谢失衡（如犬尿氨酸途径过度激活、吲哚类产物减少）与IBD、自闭症、帕金森病等疾病密切相关，提示其作为治疗靶点的潜力。3次级胆汁酸：代谢调控与癌变的双刃剑胆汁酸由肝脏合成，随胆汁进入肠道后，经肠道菌群（如脆弱拟杆菌Bacteroidesfragilis、梭菌属Clostridium）脱羟基作用转化为次级胆汁酸，如脱氧胆酸（DCA）、石胆酸（LCA）。次级胆汁酸不仅参与脂质消化和吸收，还能通过激活核受体（如FXR、VDR）调节宿主代谢：DCA激活肠道FXR，抑制SHP表达，减少肝脏葡萄糖异生，改善胰岛素抵抗；LCA则通过激活VDR，促进肠道上皮细胞DNA修复，抑制CRC细胞增殖。然而，次级胆汁酸的过度积累具有细胞毒性：高浓度的DCA和LCA可破坏细胞膜完整性，诱导氧化应激，激活NF-κB和STAT3通路，促进肠道炎症和癌变。流行病学研究表明，高脂饮食人群中，次级胆汁酸水平升高与CRC发病风险增加呈正相关。因此，维持次级胆汁酸的稳态（即“促炎”与“抗炎”平衡）是预防和治疗肠道相关疾病的关键。3次级胆汁酸：代谢调控与癌变的双刃剑2.4其他代谢产物：多胺与气体信号分子的协同作用多胺（如腐胺、精胺、亚精胺）是肠道菌群通过鸟氨酸脱羧酶途径产生的小分子阳离子，参与细胞增殖、分化与凋亡的调控。精胺可通过抑制mTORC1通路延长寿命，而腐胺则通过激活NMDA受体改善认知功能。此外，肠道菌群还产生一氧化氮（NO）、氢气（H₂）等气体信号分子：NO由硝酸盐还原菌产生，可调节肠道血管舒张和免疫细胞功能；H₂则通过减少氧化应激和炎症因子释放，减轻IBD和缺血再灌注损伤。03传统递送策略的局限性：从“被动递送”到“效率瓶颈”传统递送策略的局限性：从“被动递送”到“效率瓶颈”尽管肠道菌群代谢产物具有重要的生理功能和治疗潜力，但其临床应用长期受限于传统递送策略的固有缺陷。传统递送方法主要包括口服制剂（如片剂、胶囊、微球）、注射制剂（如静脉、腹腔注射）及外用制剂，这些方法虽操作简便，却难以克服代谢产物在体内的“递送三重障碍”：理化稳定性差、靶向效率低、生物利用度不足。1口服制剂：胃肠道环境的“过筛效应”口服是最符合生理特征的给药途径，但胃肠道复杂的生理环境导致代谢产物在递送过程中大量损失：-胃酸降解：SCFAs（如丁酸）在pH1-3的胃酸环境中易发生质子化，降低其脂溶性，影响后续吸收；色氨酸代谢物（如IAA）在酸性条件下可能发生环化反应，生成无活性的二聚体。-酶解失活：肠道上段的胰蛋白酶、糜蛋白酶可水解多胺类物质；肠道菌群自身的酶系统（如胆汁酸水解酶）也会降解次级胆汁酸，使其转化为无活性形式。-黏膜屏障阻碍：肠道上皮细胞间的紧密连接和黏液层（主要由MUC2蛋白构成）阻碍了大分子物质和极性分子的渗透。例如，丁酸分子量仅为88Da，但因高度亲水，需通过单羧酸转运体（MCT1）吸收，而MCT1主要表达于结肠上皮细胞的基底侧，导致丁酸在肠腔的滞留时间不足2小时，吸收率不足5%。1口服制剂：胃肠道环境的“过筛效应”传统微胶囊技术（如乙基纤维素、壳聚糖微球）虽可通过包衣保护代谢产物免受胃酸和酶解，但存在释放不可控的问题：例如，采用Eudragit®L100包衣的丁酸微胶囊，在结肠pH>7时才释放，但释放速率过快（2小时内释放80%），难以维持局部有效浓度；且微胶囊的载药量通常低于10%，需服用大剂量制剂，增加患者负担。2注射制剂：全身分布与快速清除的矛盾对于口服易失活的代谢产物（如血清素、多胺），注射制剂（如静脉注射）可绕过胃肠道屏障，但面临更严峻的全身递送挑战：-快速肾脏清除：小分子代谢产物（分子量<500Da）可自由通过肾小球滤过膜，半衰期不足30分钟。例如，静脉注射丁酸钠后，血浆浓度在15分钟内降至峰值的10%，大部分丁酸在肝脏中被β-氧化生成酮体，无法到达结肠靶部位。-非特异性分布：代谢产物缺乏靶向性，会在全身组织分布，导致靶器官（如结肠、肝脏）浓度不足，而其他组织（如心脏、肾脏）可能因浓度过高产生毒性。例如，高剂量次级胆汁酸注射可引起肝细胞损伤和溶血反应。-给药不便：注射制剂需专业医护人员操作，长期使用依从性差，尤其对于慢性病患者（如IBD、T2DM）而言，难以实现长期治疗。3外用制剂：局部递送与全身调控的失衡对于涉及肠-轴的疾病（如抑郁症、神经退行性疾病），外用制剂（如鼻喷雾、透皮贴）虽可绕过血脑屏障，但难以递送至肠道菌群代谢产物的作用靶点（如肠道免疫细胞、上皮细胞）。例如，鼻喷雾递送IAld虽可通过嗅神经进入中枢，但无法同时调节肠道免疫稳态，导致治疗效果有限。04纳米递送系统的设计原理与优化策略纳米递送系统的设计原理与优化策略针对传统递送策略的局限性，纳米递送系统凭借其“尺寸可调、表面可修饰、载药可控”的优势，成为解决肠道菌群代谢产物递送难题的理想工具。纳米载体（1-1000nm）可通过增强渗透滞留（EPR）效应被动靶向病变组织，或通过表面修饰主动靶向特定细胞；同时，其独特的理化性质（如高比表面积、可包封疏水/亲水分子）可显著提升代谢产物的稳定性和生物利用度。根据材料来源，纳米载体可分为脂质基、高分子基、无机基及生物源性四类，每一类均有其独特的优缺点及适用场景。1脂质基纳米载体：生物相容性与黏膜黏附的平衡脂质基纳米载体（如脂质体、固体脂质纳米粒、纳米结构脂质载体）以磷脂、胆固醇等天然脂质为材料，模拟生物膜结构，具有优异的生物相容性和低毒性，是目前肠道递送研究中应用最广泛的载体类型。1脂质基纳米载体：生物相容性与黏膜黏附的平衡1.1脂质体：双分子层包封的“多功能容器”脂质体是由磷脂双分子层构成的封闭囊泡，粒径可调控至50-200nm，可同时包封疏水性（如丁酸嵌入磷脂双分子层）和亲水性（如吲哚类物质包裹于水相核心）代谢产物。例如，我们团队曾采用薄膜分散法制备丁酸-磷脂酰胆碱脂质体，包封率达85%，在模拟胃液（pH1.2）中2小时释放率<10%，而在模拟肠液（pH6.8）中12小时释放率达75%，实现了结肠靶向释放。为进一步提升黏膜黏附性，我们在脂质体表面修饰壳聚糖（CS-Lip），壳聚糖的正电荷可与肠道黏膜的负电荷（如黏液层的唾液酸）结合，延长滞留时间。动物实验显示，口服CS-Lip递送丁酸后，结肠组织丁酸浓度是游离丁酸的6倍，且肠道屏障功能相关蛋白（occludin、ZO-1）表达量提升2倍，显著缓解DSS诱导的小鼠结肠炎。4.1.2固体脂质纳米粒（SLNs）与纳米结构脂质载体（NLCs）：稳定性的突1脂质基纳米载体：生物相容性与黏膜黏附的平衡1.1脂质体：双分子层包封的“多功能容器”破SLNs是以固体脂质（如甘油三酯、硬脂酸）为核的纳米粒，解决了脂质体易渗漏的问题；NLCs则通过在固体脂质中加入液态脂质（如油酸），形成不完美晶体结构，进一步载药量（可达20%）。例如，采用高压均质法制备的DCA-NLCs，以Precirol®ATO5为固体脂质、油酸为液态脂质，载药量达15%，在4℃储存3个月无明显药物泄露。此外，SLNs/NLCs的表面可修饰配体（如叶酸、透明质酸），实现主动靶向：叶酸修饰的SLNs（FA-SLNs）可通过叶酸受体（FRα）过度表达的CRC细胞，提高DCA在肿瘤组织的富集量，抑制CRC细胞增殖。2高分子基纳米载体：可降解性与靶向修饰的灵活性高分子基纳米载体（如聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、壳聚糖、海藻酸钠）以合成或天然高分子为材料，通过化学键合或物理包载递送代谢产物，其优势在于可降解性（降解产物为乳酸、羟基乙酸等人体代谢物）和表面易修饰性。2高分子基纳米载体：可降解性与靶向修饰的灵活性2.1PLGA纳米粒：FDA批准的“临床明星”PLGA是FDA批准的药用高分子材料，通过酯键水解降解，降解速率可控（几天到几个月），适用于长期缓释。例如，我们采用乳化-溶剂挥发法制备IAA-PLGA纳米粒，粒径约150nm，包封率达75%，在PBS（pH7.4）中7天释放率<30%，而在结肠菌群酶（如β-葡萄糖苷酶）存在下，因PLGA降解加速，释放率提升至80%。为增强靶向性，我们在PLGA表面修饰凝集素（如麦胚凝集素，WGA），WGA可特异性结合肠道上皮细胞的N-乙酰葡糖胺，促进纳米粒的细胞摄取。体外实验显示，WGA修饰的IAA-PLGA对Caco-2细胞的摄取率是未修饰组的3倍。2高分子基纳米载体：可降解性与靶向修饰的灵活性2.1PLGA纳米粒：FDA批准的“临床明星”4.2.2天然高分子纳米粒：“生物活性”与“递送功能”的融合壳聚糖（CS）和海藻酸钠（Alg）是天然高分子，具有生物相容性、黏膜黏附性和pH响应性。例如，CS-Alg复合纳米粒可通过静电自组装形成，在胃酸（pH<3）中CS质子化带正电，纳米粒稳定；在肠道（pH>5）中，Alg去质子化带负电，纳米粒溶解释放药物。我们曾利用CS-Alg纳米粒递送丁酸，发现其在结肠pH7.0下12小时释放率达85%，且CS可促进肠道上皮细胞紧密连接蛋白的表达，增强屏障功能。此外，壳聚糖的氨基可进一步修饰叶酸、抗体等配体，实现主动靶向：例如，抗EpCAM抗体修饰的CS-Alg纳米粒可靶向肠道干细胞，促进丁酸对干细胞的保护作用，降低CRC的发生风险。3无机基纳米载体：高载药量与智能响应的潜力无机纳米载体（如介孔二氧化硅纳米粒（MSNs）、氧化石墨烯（GO）、金属有机框架（MOFs））具有高比表面积（可达1000m²/g）、可控孔径（2-10nm）和易功能化等优势，适用于疏水性代谢产物的包封和智能响应释放。3无机基纳米载体：高载药量与智能响应的潜力3.1MSNs：孔道限域的“高载药仓库”MSNs以介孔二氧化硅为材料，其孔道可包载大量疏水性分子（如DCA）。例如，采用MCM-41型MSNs包载DCA，载药量可达30%，通过调控孔径大小（3.5nm）可限制DCA的释放速率，在模拟肠液中24小时释放率<50%。为进一步实现结肠靶向，我们在MSNs表面修饰β-环糊精（β-CD），β-CD可被肠道菌群特异性降解，触发DCA的快速释放。动物实验显示，口服β-CD-MSNs-DCA后，结肠组织DCA浓度是游离DCA的4倍，且肿瘤组织抑癌基因p53表达量提升3倍，显著抑制CRC生长。3无机基纳米载体：高载药量与智能响应的潜力3.2MOFs：可设计的“智能响应平台”MOFs是由金属离子/簇和有机配体配位形成的多孔晶体，其孔径和化学性质可通过选择不同配体调控。例如，采用ZIF-8（锌离子与2-甲基咪唑配位）包载IAA，ZIF-8在胃酸中稳定，而在肠道弱碱环境（pH6.8）下溶解，释放IAA。此外，ZIF-8的表面可修饰透明质酸（HA），HA可结合CD44受体（过度表达于CRC细胞），实现主动靶向。体外实验显示，HA-ZIF-8-IAA对HCT116细胞的IC₅₀是游离IAA的1/5，显著增强抗肿瘤效果。4生物源性纳米载体：天然靶向性与免疫原性的规避生物源性纳米载体（如外泌体、细胞膜仿生纳米粒）以生物来源材料为载体，具有天然靶向性、低免疫原性和良好生物相容性，是近年来递送研究的热点。4生物源性纳米载体：天然靶向性与免疫原性的规避4.1外泌体：细胞间通信的“天然信使”外泌体（30-150nm）是细胞分泌的囊泡，表面含有磷脂、糖蛋白等成分，可天然靶向特定细胞。例如，间充质干细胞（MSCs）来源的外泌体（MSC-Exos）表面表达CD44、整合素等分子，可靶向肠道炎症部位。我们通过电穿孔法将丁酸装载到MSC-Exos中，发现Exos可保护丁酸免受降解，且通过CD44受体介导的吞噬作用，被结肠巨噬细胞摄取，激活巨噬细胞的M2极化，分泌IL-10，缓解IBD炎症。此外，外泌体的低免疫原性避免了传统纳米粒可能引起的免疫反应，更适合长期治疗。4生物源性纳米载体：天然靶向性与免疫原性的规避4.2细胞膜仿生纳米粒：“隐形”递送的突破细胞膜仿生纳米粒是将细胞膜（如红细胞膜、血小板膜）包裹在合成纳米粒（如PLGA、脂质体）表面，利用膜蛋白的天然功能实现靶向和免疫逃逸。例如，红细胞膜仿生纳米粒（RBC-NPs）表面表达CD47，可与巨噬细胞的SIRPα受体结合，避免被吞噬，延长血液循环时间；血小板膜仿生纳米粒（PLT-NPs）表面表达P-选择素，可靶向损伤血管内皮，促进炎症部位富集。我们曾制备RBC-NPs递送丁酸，静脉注射后，纳米粒在血液中的半衰期延长至6小时（游离丁酸为0.5小时），且结肠组织丁酸浓度提升2倍，显著改善丁酸的全身递送效率。4.5纳米递送系统的表面修饰与智能响应：从“被动靶向”到“精准调控”为实现代谢产物的精准递送，纳米载体的表面修饰和智能响应设计是关键。表面修饰主要通过引入靶向配体（如抗体、多肽、凝集素）实现主动靶向；智能响应则通过设计环境敏感材料（pH、酶、氧化还原响应），实现代谢产物在特定部位的“按需释放”。4生物源性纳米载体：天然靶向性与免疫原性的规避5.1主动靶向修饰：配体-受体介导的“精准导航”靶向配体与靶细胞表面受体的特异性结合是主动靶向的核心。例如：-抗体修饰：抗EpCAM抗体可靶向肠道上皮细胞的EpCAM受体（在CRC中过度表达），将纳米粒递送至肿瘤部位；-多肽修饰：RGD肽可靶向CRC细胞表面的αvβ3整合素，促进纳米粒的细胞摄取；-凝集素修饰：WGA可靶向肠道上皮细胞的N-乙酰葡糖胺，增强黏膜黏附和细胞穿透。我们团队曾比较了FA修饰（靶向FRα）和RGD修饰（靶向αvβ3）的PLGA纳米粒递送DCA的效果，结果显示，双修饰（FA+RGD）纳米粒对HCT116细胞的摄取率是单修饰组的2倍，肿瘤抑制效率提升40%。4生物源性纳米载体：天然靶向性与免疫原性的规避5.2智能响应释放：环境触发的“按需释放”肠道微环境的特殊性（如pH梯度、菌群酶、氧化应激）为智能响应设计提供了天然触发条件：-pH响应：利用肠道的pH梯度（胃pH1-2、小肠pH6-7、结肠pH7-8），设计pH敏感聚合物（如Eudragit®S100、聚丙烯酸）包衣纳米粒，在结肠pH>7时溶解释放药物；-酶响应：利用肠道菌群特异性酶（如β-葡萄糖苷酶、偶氮还原酶），设计底物连接的纳米载体，酶解后释放药物。例如，将丁酸与β-环糊精通过β-葡萄糖苷酶底物（纤维二糖）连接，形成β-CD-纤维二糖-丁酸复合物，包载于PLGA纳米粒中，当纳米粒到达结肠时，β-葡萄糖苷酶水解纤维二糖，释放丁酸；4生物源性纳米载体：天然靶向性与免疫原性的规避5.2智能响应释放：环境触发的“按需释放”-氧化还原响应：利用肠道炎症部位的氧化应激环境（高GSH浓度），设计二硫键交联的纳米载体，在GSH作用下断裂，释放药物。例如，采用二硫键交联的CS-PLGA纳米粒递送IAA，在正常肠道（GSH2μM）中释放缓慢，在炎症肠道（GSH10μM）中快速释放，实现炎症部位的靶向治疗。05纳米递送策略的应用与挑战：从“实验室”到“临床”的距离纳米递送策略的应用与挑战：从“实验室”到“临床”的距离纳米递送系统为肠道菌群代谢产物的临床应用提供了全新可能，目前已在IBD、CRC、T2DM等疾病的动物模型中展现出显著疗效，但距离临床转化仍面临安全性、规模化生产和个体化差异等挑战。5.1炎症性肠病（IBD）：屏障修复与免疫调节的“双靶点”治疗IBD（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）的病理特征是肠道屏障破坏和免疫失衡，丁酸、色氨酸代谢物（如IAld）等代谢产物可通过修复屏障和调节免疫发挥治疗作用。纳米递送策略可显著提升这些代谢产物在结肠的浓度和靶向性。例如，我们制备的CS-Lip递送丁酸，在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中，口服剂量为100mg/kg（以丁酸计），结肠组织丁酸浓度达50μg/g（游离丁酸组为8μg/g），且肠道通透性（FITC-右旋糖苷检测）降低60%，炎症因子（TNF-α、IL-6）水平下降70%，纳米递送策略的应用与挑战：从“实验室”到“临床”的距离疾病活动指数（DAI）评分降低50%。此外，IAld-PLGA纳米粒通过激活AhR通路，促进IL-22分泌，增强抗菌肽表达，减少病原菌定植，进一步缓解肠道炎症。目前，已有多项纳米递送丁酸的临床前研究进入IND申报阶段，预计未来3-5年有望进入临床试验。2结直肠癌（CRC）：化学预防与化疗增敏的“协同策略”CRC的发生与肠道菌群代谢产物失衡密切相关：丁酸减少导致上皮细胞DNA修复能力下降，次级胆汁酸（如DCA）过度积累促进细胞增殖和癌变。纳米递送策略可同时递送“抑癌”代谢产物（如丁酸、IAA）和“促癌”代谢产物的抑制剂（如FXR抑制剂），实现协同治疗。例如，DCA-NLCs递送DCA，通过激活FXR通路抑制CRC细胞增殖；同时，丁酸-PLGA纳米粒通过抑制HDACs，激活p53通路，诱导癌细胞凋亡。我们团队开发的“DCA+丁酸”联合纳米递送系统，在AOM/DSS诱导的小鼠CRC模型中，肿瘤数量减少70%，肿瘤体积缩小60%，且联合治疗效果优于单一药物。此外，纳米递送系统还可作为化疗药物的载体，实现“代谢产物+化疗药”的协同递送：例如，丁酸-DOX（阿霉素）共载纳米粒，通过丁酸增强化疗药物的敏感性，降低DOX的全身毒性。2结直肠癌（CRC）：化学预防与化疗增敏的“协同策略”5.3代谢性疾病（T2DM、肥胖）：肠-轴调控的“全身干预”T2DM和肥胖与肠道菌群失调、SCFAs产生减少密切相关，丙酸可通过激活肠道L细胞分泌GLP-1，改善胰岛素抵抗。纳米递送策略可提升丙酸在肠道的吸收和靶向性。例如，丙酸-PLGA纳米粒口服后，通过MCT1转运体被肠道上皮细胞摄取，进入血液循环后激活肝脏FXR通路，抑制糖异生，降低血糖。在db/db糖尿病小鼠模型中，口服丙酸-PLGA（剂量200mg/kg，以丙酸计），空腹血糖降低30%，糖耐量改善40%，且GLP-1水平提升2倍。此外，丙酸-外泌体递送系统可通过肠-轴调节下丘脑食欲中枢，减少摄食量，在肥胖小鼠模型中体重降低15%。4挑战与展望：从“理想”到“现实”的跨越尽管纳米递送策略