肥胖相关脂肪肝的免疫治疗策略

肥胖相关脂肪肝的免疫治疗策略演讲人CONTENTS肥胖相关脂肪肝的免疫治疗策略引言：肥胖相关脂肪肝的疾病负担与免疫治疗的迫切性MAFLD的免疫病理机制：从代谢紊乱到免疫失衡肥胖相关脂肪肝的免疫治疗策略：从靶点发现到临床转化挑战与展望：迈向个体化与联合免疫治疗总结目录01肥胖相关脂肪肝的免疫治疗策略02引言：肥胖相关脂肪肝的疾病负担与免疫治疗的迫切性引言：肥胖相关脂肪肝的疾病负担与免疫治疗的迫切性作为临床与基础研究领域的工作者，我们在日常工作中深切感受到肥胖相关脂肪肝（MAFLD，原名非酒精性脂肪肝，NAFLD）对全球公共健康的严峻挑战。据流行病学数据显示，全球MAFLD患病率已达29.2%，其中肥胖人群的患病率超过70%，且约20%的患者会进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH），进一步发展为肝纤维化、肝硬化甚至肝细胞癌（HCC）。更令人担忧的是，MAFLD不再是“西方国家的专利”，随着我国生活方式的西化，肥胖和糖尿病患病率攀升，MAFLD已成为我国第一大慢性肝病，其导致的肝硬化、肝癌及相关心血管疾病死亡率已超过病毒性肝炎。传统治疗策略中，生活方式干预（如减重、运动）虽为一线方案，但患者长期依从性差，且减重效果个体差异显著；药物治疗方面，维生素E、吡格列酮等仅对特定人群有效，而针对核心病理环节（如脂质代谢紊乱、氧化应激）的药物研发屡屡遭遇临床失败。引言：肥胖相关脂肪肝的疾病负担与免疫治疗的迫切性近年来，随着免疫学研究的深入，我们逐渐认识到：MAFLD并非单纯“脂肪堆积”的代谢性疾病，而是一种“代谢性-免疫性”疾病——免疫失衡在疾病启动、进展及纤维化形成中扮演了核心角色。从库普弗细胞的异常激活，到适应性免疫细胞的紊乱浸润，再到炎症小体的持续活化，免疫微环境的破坏如同“燎原之火”，推动着MAFLD从单纯性脂肪向NASH、纤维化演变。因此，以“免疫调节”为核心的治疗策略，已成为破解MAFLD治疗困境的关键突破口。本文将结合免疫学前沿进展与临床转化需求，系统阐述MAFLD的免疫病理机制、现有免疫治疗策略的探索与挑战，并对未来方向进行展望，以期为临床实践与药物研发提供思路。03MAFLD的免疫病理机制：从代谢紊乱到免疫失衡MAFLD的免疫病理机制：从代谢紊乱到免疫失衡要开发有效的免疫治疗策略，首先需深刻理解MAFLD中免疫失衡的“始动环节”与“级联反应”。肝脏作为机体重要的免疫器官，其免疫微环境具有独特的“耐受-防御”平衡状态：在生理条件下，库普弗细胞（Kupffercells,KCs）、调节性T细胞（Tregs）、肝窦内皮细胞等共同维持免疫耐受；而在肥胖状态下，脂质代谢紊乱（如游离脂肪酸FFA升高、甘油三酯TG沉积）、肠道菌群失调、代谢性内毒素血症等打破这一平衡，触发“先天免疫-适应性免疫”的级联活化，最终导致肝损伤与纤维化。1先天免疫的异常激活：疾病启动的“扳机”先天免疫是MAFLD最早被激活的免疫防线，其核心效应细胞包括库普弗细胞、巨噬细胞、中性粒细胞及自然杀伤细胞（NK细胞），而模式识别受体（PRRs）如Toll样受体（TLRs）、NOD样受体（NLRs）是启动先天免疫的关键“传感器”。1先天免疫的异常激活：疾病启动的“扳机”1.1库普弗细胞的极化与功能紊乱库普弗细胞是定居于肝窦腔的巨噬细胞，在正常状态下以M2型表型为主，参与脂质清除、免疫耐受与组织修复。然而，在肥胖相关脂肪肝中，高脂饮食（HFD）诱导的游离脂肪酸（FFA）升高、肠道来源的脂多糖（LPS）等通过结合TLR4（主要配体为LPS）和CD36（FFA受体），激活KC内的NF-κB与MAPK信号通路，使其向M1型极化。M1型KC高分泌促炎因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）和趋化因子（如MCP-1、CCL2），招募单核细胞、中性粒细胞等至肝脏，同时通过产生活性氧（ROS）和活性氮（RNS）加剧肝细胞氧化应激。值得注意的是，KC的活化具有“记忆效应”——即使在去除HFD刺激后，其促炎表型仍可长期维持，这可能是MAFLD易进展、难逆转的重要原因之一。1先天免疫的异常激活：疾病启动的“扳机”1.2NLRP3炎症小体：炎症放大的“核心枢纽”NLRP3炎症小体是先天免疫中的“炎症开关”，由NLRP3蛋白、ASC接头蛋白和Caspase-1前体组成。在MAFLD中，多种危险信号可激活NLRP3：①FFA沉积导致线粒体功能障碍，释放mtDNA和ROS，直接激活NLRP3；②KC吞噬脂滴后发生“脂质超载”，诱导溶酶体膜通透性增加，释放组织蛋白酶B（CathepsinB），激活NLRP3；③肠道菌群失调导致LPS入血，通过TLR4/NF-κB通路促进NLRP3转录。激活后的NLRP3通过Caspase-1切割pro-IL-1β和pro-IL-18为成熟形式（IL-1β、IL-18），并诱导Gasdermin-D介导的细胞焦亡，进一步释放炎症因子，形成“炎症-细胞死亡-更多炎症”的恶性循环。临床研究显示，NASH患者肝组织中NLRP3、IL-1β表达显著升高，且与肝纤维化程度呈正相关；动物实验中，NLRP3基因敲除或抑制剂（如MCC950）可显著减轻HFD诱导的小鼠脂肪肝炎症与纤维化，这使其成为极具潜力的治疗靶点。1先天免疫的异常激活：疾病启动的“扳机”1.3中性粒细胞与NK细胞的“双重角色”中性粒细胞（PMNs）通过释放髓过氧化物酶（MPO）、弹性蛋白酶等加剧肝细胞损伤，并在NASH早期大量浸润肝组织，形成“中性粒细胞胞外诱捕网”（NETs），NETs可通过激活TLR9和NLRP3进一步放大炎症。然而，中性粒细胞的“双刃剑”作用还体现在其清除凋亡细胞的功能——若凋亡细胞清除障碍（efferocytosis缺陷），则坏死细胞碎片会持续激活免疫细胞，促进炎症进展。自然杀伤细胞（NK细胞）在MAFLD中呈现“功能矛盾”状态：早期，NK细胞通过分泌IFN-γ抑制肝细胞脂质合成，发挥“保护作用”；但随着疾病进展至NASH，NK细胞数量减少、细胞毒性降低，对活化的肝星状细胞（HSCs）的杀伤能力减弱，导致HSCs活化与胶原沉积增加，促进纤维化。这种“功能耗竭”可能与肝脏微环境中高浓度的TGF-β、前列腺素E2（PGE2）等抑制性因子有关。2适应性免疫的紊乱浸润：疾病进展的“推手”先天免疫的激活为适应性免疫的启动提供了“抗原信号”和“炎症环境”，T淋巴细胞、B淋巴细胞等适应性免疫细胞的异常浸润与功能失衡，是MAFLD从单纯性脂肪向NASH、纤维化进展的关键。2适应性免疫的紊乱浸润：疾病进展的“推手”2.1T细胞亚群的失衡：从“耐受”到“攻击”肝脏作为“免疫特惠器官”，富含调节性T细胞（Tregs），通过分泌IL-10、TGF-β抑制免疫反应，维持耐受。然而，在MAFLD中，Tregs数量显著减少且功能受损，而效应性T细胞（CD4+Th1、Th17，CD8+CTL）大量浸润。Th1细胞通过分泌IFN-γ激活巨噬细胞，促进炎症因子释放；Th17细胞以分泌IL-17A为特征，IL-17A可刺激肝细胞、HSCs分泌CXCL1、CXCL5等趋化因子，进一步招募中性粒细胞，并促进星状细胞活化，直接参与纤维化。更值得关注的是，CD8+CTL细胞通过穿孔素/颗粒酶途径直接杀伤肝细胞，同时分泌IFN-γ诱导HSCs表达MHC-II分子，形成“肝细胞损伤-CTL活化-更多损伤”的正反馈。2适应性免疫的紊乱浸润：疾病进展的“推手”2.2B细胞与抗体的“病理性作用”传统观点认为B细胞主要通过产生抗体参与体液免疫，但近年来发现，B细胞在MAFLD中可通过“抗体非依赖”途径发挥作用：①滤泡辅助性T细胞（Tfh）促进B细胞活化，分化为浆细胞分泌自身抗体（如抗核抗体、抗平滑肌抗体），形成免疫复合物沉积于肝窦，激活补体系统，导致肝细胞损伤；②调节性B细胞（Bregs）数量减少，其分泌的IL-10、TGF-β不足以抑制T细胞活化，导致免疫失衡；③B细胞抗原提呈功能增强，通过MHC-II分子向CD4+T细胞提呈脂质抗原（如氧化低密度脂蛋白ox-LDL），驱动Th1/Th17应答。2适应性免疫的紊乱浸润：疾病进展的“推手”2.3肠道-肝脏轴：免疫失衡的“外部驱动”肠道菌群失调是MAFLD免疫失衡的重要“上游因素”。肥胖状态下，肠道通透性增加（“肠漏”），使革兰氏阴性菌的LPS、细菌DNA等通过肠-肝循环进入肝脏，激活KC的TLR4通路，启动先天免疫；同时，肠道菌群代谢产物（如短链脂肪酸SCFAs、次级胆汁酸）减少：SCFAs（如丁酸）是Tregs分化的重要诱导剂，其减少导致Tregs功能受损；次级胆汁酸（如石胆酸）可通过法尼醇X受体（FXR）调节胆汁酸代谢，而FXR激活可抑制炎症因子释放，其减少则加剧炎症。此外，肠道菌群产生的乙醇、苯酚等代谢产物可直接损伤肝细胞，或通过激活TLRs促进免疫应答。04肥胖相关脂肪肝的免疫治疗策略：从靶点发现到临床转化肥胖相关脂肪肝的免疫治疗策略：从靶点发现到临床转化基于MAFLD的免疫病理机制，免疫治疗策略的核心在于“恢复免疫平衡”——抑制过度活化的促炎免疫细胞/通路，增强免疫耐受功能，阻断炎症-纤维化级联反应。近年来，针对不同免疫靶点的治疗药物已在临床前和临床试验中显示出潜力，以下从“先天免疫调节”“适应性免疫干预”“肠道-肝脏轴靶向”及“细胞治疗”四个维度进行系统阐述。1针对先天免疫的调节策略：抑制“炎症扳机”1.1TLRs通路抑制剂：阻断炎症信号启动TLRs（尤其是TLR4）是LPS、FFA等危险信号的“核心传感器”，其抑制剂可从源头上抑制先天免疫激活。小分子TLR4抑制剂如TAK-242（Resatorvid）可通过阻断TLR4的胞内TIR结构域，抑制NF-κB活化，降低TNF-α、IL-6等炎症因子表达。动物实验显示，TAK-242可显著改善HFD小鼠的肝脂肪变性和炎症，但对纤维化的改善作用有限。此外，多肽类TLR4抑制剂（如E5564）也显示出类似效果，但其临床应用受限于生物利用度和安全性问题。目前，TLR4抑制剂与代谢调节药物（如GLP-1受体激动剂）的联合治疗正在探索中，以期协同改善代谢与炎症。1针对先天免疫的调节策略：抑制“炎症扳机”1.2NLRP3炎症小体抑制剂：阻断炎症放大效应NLRP3抑制剂是MAFLD免疫治疗中最具潜力的方向之一，目前已进入临床阶段的抑制剂包括：-小分子抑制剂：MCC950是一种特异性NLRP3抑制剂，通过阻断NLRP3的ATPase活性抑制其组装，临床前研究表明，MCC950可显著降低NASH小鼠的IL-1β、IL-18水平，减轻肝纤维化；目前已完成I期临床试验，显示出良好的安全性和药效学活性。-天然化合物：姜黄素、白藜芦醇等可通过抑制NLRP3转录或阻断ASC寡聚化，发挥抗炎作用，但其生物利用度低、代谢快，需通过纳米递送系统（如脂质体、聚合物纳米粒）改造。1针对先天免疫的调节策略：抑制“炎症扳机”1.2NLRP3炎症小体抑制剂：阻断炎症放大效应-单克隆抗体：针对IL-1β的单抗（如Canakinumab）已在心血管疾病临床试验中显示出抗炎效果，而针对NLRP3的抗体（如INH001）正在NASH患者中开展II期研究，初步结果显示可降低肝纤维化标志物（如PRO-C3）。1针对先天免疫的调节策略：抑制“炎症扳机”1.3库普弗细胞靶向调节：重塑肝脏免疫微环境库普弗细胞作为肝脏驻留巨噬细胞，其靶向调节可实现“精准免疫干预”：-清除活化库普弗细胞：利用双特异性抗体（如抗CSF-1R/抗CD47抗体）或脂质体递送的siRNA，靶向清除M1型库普弗细胞，同时保留M2型细胞，以维持肝脏稳态。-促进库普弗细胞表型转换：通过激动过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）（如吡格列酮）或肝细胞生长因子（HGF），促进M1型向M2型极化，增强其吞噬功能和抗炎因子分泌。-CCR2/CCR5抑制剂：CCL2-CCR2和CCL5-CCR5轴是单核细胞向肝脏浸润的关键通路，抑制剂如Cenicriviroc（CVC，CCR2/CCR5双重拮抗剂）可减少单核细胞浸润，降低KC活化和HSCs活化。II期临床试验显示，CVC可显著改善NASH患者的肝纤维化，但III期临床试验未达到主要终点，可能与患者选择或联合治疗策略有关。2针对适应性免疫的干预策略：恢复免疫耐受2.1T细胞靶向治疗：平衡效应与调节-Th1/Th17细胞抑制：通过阻断IL-12/IL-23通路（如Ustekinumab，抗IL-12/IL-23单抗）抑制Th1/Th17分化，或使用CCR4抑制剂（如Mogamulizumab）清除Th17细胞。临床前研究显示，Ustekinumab可降低NASH小鼠的IFN-γ、IL-17A水平，减轻炎症。-调节性T细胞（Tregs）扩增：低剂量IL-2可选择性扩增Tregs，通过高亲和力IL-2受体（CD25）激活Tregs，增强其抑制功能。临床研究表明，低剂量IL-2可改善自身免疫性肝炎的炎症反应，其在MAFLD中的应用正在探索中，但需警惕过度免疫激活的风险。2针对适应性免疫的干预策略：恢复免疫耐受2.1T细胞靶向治疗：平衡效应与调节-PD-1/PD-L1通路调节：PD-1在耗竭的NK细胞和CD8+T细胞中高表达，其配体PD-L1在肝细胞、HSCs中上调。PD-1抑制剂（如Pembrolizumab）虽在肿瘤治疗中广泛应用，但可能通过激活过度免疫加剧MAFLD的肝损伤；相反，激动PD-L1或PD-1的抗体（如LY3300054）可增强Tregs功能，抑制效应T细胞，目前处于临床前阶段。2针对适应性免疫的干预策略：恢复免疫耐受2.2B细胞靶向治疗：抑制病理性体液免疫-抗CD20单抗：利妥昔单抗（Rituximab）可清除B细胞，减少自身抗体和炎症因子分泌。临床前研究显示，利妥昔单抗可改善NASH小鼠的肝纤维化，但其对Bregs的清除可能削弱免疫调节，需权衡利弊。-B细胞活化因子（BAFF）抑制剂：BAFF是B细胞存活与分化的关键因子，抑制剂如Belimumab可减少B细胞活化，降低自身抗体水平，其在MAFLD中的应用需结合自身免疫性肝病特征的患者。3肠道-肝脏轴免疫调节：从“源头”阻断免疫失衡3.1益生菌与益生元：调节菌群结构与功能益生菌（如乳酸杆菌、双歧杆菌）可通过产生SCFAs增强肠道屏障功能，抑制LPS入血，同时促进Tregs分化。益生元（如低聚果糖、菊粉）可促进肠道有益菌生长，增加SCFAs产生。临床研究显示，复合益生菌（含乳酸杆菌、双歧杆菌）可降低MAFLD患者的肝酶水平（ALT、AST）和炎症因子（TNF-α、IL-6），但对肝纤维化的改善作用较弱，需与靶向药物联合使用。3肠道-肝脏轴免疫调节：从“源头”阻断免疫失衡3.2粪菌移植（FMT）：重建健康肠道菌群FMT将健康供体的粪便菌群移植至MAFLD患者肠道，可直接纠正菌群失调。临床研究表明，FMT可改善MAFLD患者的胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性，其机制可能与增加产SCFAs菌（如Roseburia）、减少革兰氏阴性菌（如大肠杆菌）有关。然而，FMT的标准化、长期安全性及疗效稳定性仍需解决，目前主要用于难治性MAFLD的探索性治疗。3肠道-肝脏轴免疫调节：从“源头”阻断免疫失衡3.3肠道屏障保护剂：修复“肠漏”03-水苏糖：一种天然益生元，可促进双歧杆菌生长，增加SCFAs，同时降低肠道通透性。02-谷氨酰胺：作为肠道黏膜细胞的主要能源物质，可紧密连接蛋白（如occludin、claudin-1）表达，增强屏障功能。01肠道屏障功能障碍是MAFLD免疫失衡的关键环节，保护剂包括：04-重组分泌型免疫球蛋白A（sIgA）：sIgA可中和肠道病原体，维持黏膜免疫平衡，其在MAFLD中的递送系统（如口服微球）正在研发中。4基于细胞的免疫治疗：重塑肝脏免疫微环境细胞治疗通过输注体外改造或扩增的免疫细胞，直接作用于肝脏免疫微环境，具有“靶向性强、持久性高”的优势，目前处于临床前或早期临床阶段。4基于细胞的免疫治疗：重塑肝脏免疫微环境4.1调节性T细胞（Tregs）输注Tregs输注是细胞治疗的热点方向之一。通过分离患者自身Tregs，体外扩增后回输，可抑制效应T细胞活化，促进巨噬细胞向M2型极化。动物实验显示，输注抗原特异性Tregs（如针对肝细胞抗原）可更精准地定位于肝脏，减轻NASH小鼠的炎症与纤维化，且未观察到明显免疫抑制副作用。目前，Tregs输注在自身免疫性肝病中已进入I期临床试验，其在MAFLD中的应用需解决“Tregs稳定性”（防止向效应细胞转化）和“体内存活时间”等问题。4基于细胞的免疫治疗：重塑肝脏免疫微环境4.2诱导型多能干细胞（iPSCs）来源的巨噬细胞iPSCs可分化为巨噬细胞，通过基因编辑改造其功能（如过表达IL-10、敲除TLR4），再回输至体内，发挥“治疗性巨噬细胞”作用。临床前研究表明，iPSCs来源的M2型巨噬细胞可显著改善NASH小鼠的肝纤维化，且具有较低的致瘤风险。相比传统细胞治疗，iPSCs来源的细胞具有“无限增殖”“可编辑性”优势，但其临床转化仍需解决“致瘤性”“免疫排斥”等安全问题。4基于细胞的免疫治疗：重塑肝脏免疫微环境4.3CAR-T与CAR-M细胞的探索嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）在肿瘤治疗中取得突破，其在MAFLD中的应用需选择“肝脏特异性抗原”（如纤维化相关抗原α-SMA、PDGFRβ），以靶向活化的HSCs或肌成纤维细胞。然而，CAR-T可能过度杀伤HSCs，导致肝脏再生障碍；而嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）通过吞噬功能清除致病细胞，同时分泌抗炎因子，安全性更高。目前，CAR-M在MAFLD中仍处于概念验证阶段，需进一步优化CAR设计以提高靶向性。05挑战与展望：迈向个体化与联合免疫治疗挑战与展望：迈向个体化与联合免疫治疗尽管MAFLD的免疫治疗策略取得了显著进展，但从实验室到临床仍面临诸多挑战：①疾病异质性：MAFLD患者存在不同的免疫分型（如“炎症主导型”“免疫耐受型”“纤维化主导型”），单一靶点药物难以覆盖所有患者；②安全性问题：免疫调节可能引发过度免疫抑制（如增加感染风险）或自身免疫反应（如药物性肝损伤）；③生物标志物缺乏：缺乏预测疗效和监测反应的特异性标志物，难以实现个体化治疗；④联合治疗的复杂性：免疫治疗与代谢治疗（如GLP-1受体激动剂）、抗纤维化治疗的协同机制及最佳组合方案仍需探索。展望未来，MAFLD的免疫治疗将呈现以下趋势：1基于“免疫分型”的个体化治疗通过单细胞测序、空间转录组等技术解析肝脏免疫微环境的异质性，建立“MAFLD免疫分型体系”（如以NLRP3活性、Tregs/Th17比值、肠道菌群特征为分型指标），针对不同分型选择靶向药物。例如，“炎症高负荷型”患者优先选择NLRP3抑制剂或TLR4拮抗剂；“免疫耐受型”患者以Tregs输注或肠道屏障修复为主；“纤维化主导型”患者联合CAR-M或抗纤维