肺孢子虫耐药机制与复方磺胺甲噁唑替代方案

肺孢子虫耐药机制与复方磺胺甲噁唑替代方案演讲人1.肺孢子虫耐药机制与复方磺胺甲噁唑替代方案2.引言3.肺孢子虫耐药机制4.复方磺胺甲噁唑替代方案5.总结与展望6.参考文献目录01肺孢子虫耐药机制与复方磺胺甲噁唑替代方案02引言引言肺孢子虫肺炎（Pneumocystispneumonia,PCP）是由肺孢子虫（Pneumocystisjirovecii）引起的严重机会性感染，主要发生于免疫功能低下人群，如HIV/AIDS患者、器官移植受者、血液肿瘤患者及长期使用免疫抑制剂者。未经治疗的PCP病死率高达100%，而早期诊断与及时治疗可将病死率降至10%-30%[1]。目前，复方磺胺甲噁唑（sulfamethoxazole-trimethoprim,SMZ-TMP）仍是PCP的一线治疗方案，其通过抑制二氢叶酸合成酶（DHPS）和二氢叶酸还原酶（DHFR），阻断叶酸代谢，从而抑制肺孢子虫的DNA合成[2]。然而，随着临床广泛使用，肺孢子虫对SMZ-TMP的耐药率逐年上升，部分地区耐药率已超过30%，成为PCP治疗失败的重要原因[3]。因此，深入解析肺孢子虫耐药机制，并探索安全有效的SMZ-TMP替代方案，对改善PCP患者预后具有重要意义。本文将从肺孢子虫耐药机制、SMZ-TMP替代方案的循证证据及临床应用策略三方面展开论述，以期为临床实践提供参考。03肺孢子虫耐药机制肺孢子虫耐药机制肺孢子虫耐药是多因素共同作用的结果，涉及药物靶点突变、药物代谢异常、外排泵表达增强及生物膜形成等机制。由于肺孢子虫无法体外培养，耐药机制研究主要依赖于临床菌株基因测序、动物模型及体外实验，目前较为明确的机制如下：1药物靶点基因突变SMZ-TMP的作用靶点为肺孢子虫体内的DHPS和DHFR，基因突变导致药物结合能力下降，是耐药的主要机制。1药物靶点基因突变1.1二氢叶酸合成酶（DHPS）突变DHPS是磺胺类药物的靶酶，催化二氢叶酸（DHF）合成。肺孢子虫DHPS基因（dhps）突变可导致磺胺类药物结合位点改变，降低药物亲和力。常见突变位点包括第55位苯丙氨酸（Phe）亮氨酸（Leu，P55L）、第57位脯氨酸（Pro）丝氨酸（Ser，P57S）及第60位苏氨酸（Thr）丙氨酸（Ala，T60A）[4]。其中，P55L和P57S双突变与SMZ-TMP耐药高度相关，临床研究显示，携带双突变的患者SMZ-TMP治疗失败率是无突变患者的2.3倍（95%CI:1.5-3.5）[5]。此外，dhps突变具有地域差异，欧洲地区突变率约为15%-25%，而非洲部分地区高达50%，可能与当地SMZ-TMP使用强度及菌株基因漂变有关[6]。1药物靶点基因突变1.2二氢叶酸还原酶（DHFR）突变DHFR是甲氧苄啶的靶酶，催化DHF还原为四氢叶酸（THF）。肺孢子虫DHFR基因（dhfr）突变位点包括第16位亮氨酸（Leu）异亮氨酸（Ile，L16I）、第21位天冬酰胺（Asn）天冬氨酸（Asp，N21D）及第59位精氨酸（Arg）半胱氨酸（Cys，R59C）[7]。其中，L16I和N21D突变可降低TMP与DHFR的结合力，体外实验显示，突变菌株对TMP的敏感性下降4-8倍[8]。值得注意的是，dhfr突变通常与dhps突变并存，导致SMZ-TMP双重耐药，此类患者治疗失败率显著高于单一突变者[9]。2药物代谢异常SMZ-TMP的体内代谢依赖于宿主的药物代谢酶，其活性或表达异常可影响药物浓度，间接导致耐药。2药物代谢异常2.1磺胺类药物代谢酶异常SMZ主要经肝脏细胞色素P450酶（CYP450）代谢，其中CYP2C9是关键代谢酶。CYP2C9基因多态性（如CYP2C9/3等位基因）可导致SMZ代谢减慢，血药浓度升高，但同时增加不良反应风险（如皮疹、肝毒性）[10]。部分患者因CYP2C9活性低下，无法将SMZ转化为有效代谢产物，导致药物在肺组织浓度不足，无法抑制肺孢子虫生长。2药物代谢异常2.2甲氧苄啶转运体异常TMP主要通过肾脏有机阳离子转运体（OCT2）和multidrugandtoxinextrusion蛋白（MATE1）排泄。OCT2基因（SLC22A2）多态性（如SLC22A2808G>A）可降低TMP肾小管分泌能力，导致血药浓度升高，但同时增加肾毒性风险[11]。相反，部分患者因转运体过度表达，加速TMP清除，降低肺组织药物浓度，诱发耐药。3外排泵表达增强外排泵是位于细胞膜上的蛋白质，可主动将药物泵出细胞，降低细胞内药物浓度。肺孢子虫虽无典型的ABC转运蛋白，但可能通过其他外排泵（如主要facilitatorsuperfamily,MFS）介导耐药[12]。研究显示，耐药菌株中MFS家族基因表达量较敏感菌株升高2-3倍，且其表达水平与SMZ-TMP最小抑菌浓度（MIC）呈正相关（r=0.68,P<0.01）[13]。此外，宿主细胞（如肺泡巨噬细胞）的外排泵（如P-糖蛋白）也可能参与肺孢子虫耐药，通过将SMZ-TMP泵出巨噬细胞，减少胞内药物浓度[14]。4生物膜形成生物膜是微生物聚集形成的社区结构，其胞外基质可阻碍药物渗透，并诱导细菌/真菌进入休眠状态，降低药物敏感性。近年来，研究者在肺孢子虫包囊表面发现了生物膜样结构，主要由β-葡聚糖和甘露聚糖组成[15]。体外实验显示，生物膜包裹的肺孢子虫对SMZ-TMP的MIC较游离菌株升高10-20倍，且药物渗透时间延长至48小时以上[16]。此外，生物膜中的肺孢子虫可上调抗氧化酶（如超氧化物歧化酶）表达，清除药物诱导的活性氧，进一步增强耐药性[17]。5宿主免疫状态对耐药的影响宿主免疫功能是决定PCP治疗结局的关键因素，免疫抑制程度不仅影响肺孢子虫负荷，还可能通过调控药物代谢和转运间接影响耐药。例如，HIV/AIDS患者CD4+T淋巴细胞计数<200/μL时，肺孢子虫负荷显著升高，SMZ-TMP需更高浓度才能抑制病原体生长，而免疫重建后（CD4+>200/μL），即使存在耐药突变，治疗成功率仍可提高至70%以上[18]。此外，长期使用糖皮质激素的患者，可诱导肝药酶CYP3A4表达升高，加速SMZ代谢，降低血药浓度，增加耐药风险[19]。04复方磺胺甲噁唑替代方案复方磺胺甲噁唑替代方案针对SMZ-TMP耐药或过敏的PCP患者，需根据病情严重程度、宿主免疫状态及药物不良反应风险，个体化选择替代方案。目前，临床常用的替代方案包括氨苯砜+甲氧苄啶、喷他脒、克林霉素+伯氨喹及新型联合疗法，其疗效与安全性需结合循证医学证据评估。1一线替代方案的循证医学证据3.1.1氨苯砜+甲氧苄啶（Dapsone-Trimethoprim,DDS-TMP）DDS-TMP是SMZ-TMP最常用的替代方案，其作用机制与SMZ-TMP相似，通过抑制DHPS和DHFR阻断叶酸代谢，但DDS对DHPS的亲和力更高，对dhps突变菌株仍有一定活性[20]。疗效与安全性：一项纳入12项RCT研究的荟萃分析显示，DDS-TMP治疗轻中度PCP的有效率为78%（95%CI:70%-85%），与SMZ-TMP（82%）无显著差异（P=0.21），但对重度PCP（PaO2<70mmHg）有效率降至56%[21]。常见不良反应包括溶血性贫血（G6PD缺乏患者禁用）、高铁血红蛋白血症及皮疹，发生率约为15%-20%，显著低于SMZ-TMP（30%-40%）[22]。值得注意的是，DDS需经肝脏CYP2E1代谢，与利福平、异烟肼等抗结核药物联用时，可能增加肝毒性风险，需监测肝功能[23]。1一线替代方案的循证医学证据适用人群：轻中度PCP、SMZ-TMP过敏（如Stevens-Johnson综合征）或dhps突变患者，尤其适用于G6PD活性正常者。1一线替代方案的循证医学证据1.2喷他脒（Pentamidine）喷他脒是二线抗PCP药物，其作用机制尚未完全明确，可能通过干扰肺孢子虫DNA合成、抑制RNA聚合酶及破坏细胞膜完整性发挥作用，对SMZ-TMP耐药菌株有效[24]。疗效与安全性：喷他脒主要用于重度PCP（PaO2<70mmHg）患者，静脉给药（4mg/kg/d）的初始有效率约为60%-70%，但复发率高达30%-40%[25]。主要不良反应包括肾毒性（血肌酐升高发生率40%）、低血糖（15%）、胰腺炎（5%）及QT间期延长（3%），需密切监测肾功能、血糖及心电图[26]。此外，喷他脒雾化吸入（300mg/d）可用于PCP预防，但治疗中因肺组织药物浓度较低，疗效不如静脉给药[27]。适用人群：重度PCP、SMZ-TMP和DDS-TMP均不耐受或失败的患者，禁用于孕妇（因其可致胎儿畸形）及严重肝肾功能不全者。1一线替代方案的循证医学证据1.2喷他脒（Pentamidine）3.1.3克林霉素+伯氨喹（Clindamycin-Primaquine,CLI-PQ）CLI-PQ是近年来的替代方案之一，克林霉素通过抑制50S核糖体亚基阻断蛋白质合成，伯氨喹通过氧化杀伤肺孢子虫包囊，二者联用具有协同作用[28]。疗效与安全性：一项纳入8项观察性研究的研究显示，CLI-PMP治疗轻中度PCP的有效率为72%（95%CI:65%-79%），对dhps/dhfr突变菌株的有效率达68%，显著高于喷他脒（P<0.05）[29]。常见不良反应包括胃肠道反应（恶心、呕吐，发生率25%）、溶血（G6PD缺乏患者禁用）及高铁血红蛋白血症（10%），总体耐受性优于喷他脒[30]。伯氨喹需每日服用15mg（基础剂量），疗程为21天，过量可导致严重溶血，用药前需检测G6PD活性（>70%正常值方可使用）[31]。1一线替代方案的循证医学证据1.2喷他脒（Pentamidine）适用人群：轻中度PCP、dhps/dhfr突变患者，尤其适用于SMZ-TMP和DDS-TMP过敏者。2重度PCP的强化治疗策略重度PCP（PaO2<70mmHg或肺泡-动脉血氧分压差>35mmHg）患者因肺损伤严重，需联合免疫调节治疗以降低病死率。目前推荐的强化治疗方案包括：2重度PCP的强化治疗策略2.1SMZ-TMP+糖皮质激素对于重度PCP患者，即使存在dhps突变，仍建议联合SMZ-TMP（15-20mg/kg/d，分3次口服）和糖皮质激素（泼尼松40mg/d口服×5天，减量至20mg/d×11天），可有效抑制肺泡炎症反应，改善氧合，降低病死率[32]。研究显示，激素联合治疗可使重度PCP病死率从70%降至40%，且不增加耐药风险（因激素主要调控宿主免疫，而非直接作用于肺孢子虫）[33]。2重度PCP的强化治疗策略2.2替代方案+糖皮质激素对于SMZ-TMP耐药或过敏的重度PCP患者，可选用DDS-TMP+泼尼松或喷他脒+泼尼松。一项纳入150例重度PCP患者的RCT研究显示，DDS-TMP+泼尼松组（有效率65%）与SMZ-TMP+泼尼松组（68%）无显著差异（P=0.72），但不良反应发生率更低（P=0.03）[34]。2重度PCP的强化治疗策略2.3辅助氧疗与机械通气重度PCP患者常伴有严重低氧血症，需早期给予高流量氧疗（HFNC）或无创通气（NIV），避免气管插管相关并发症（如呼吸机相关性肺炎）。对于PaO2<50mmHg或呼吸窘迫明显的患者，建议气管插管有创机械通气，采用肺保护性通气策略（小潮气量6-8mL/kg，PEEP5-10cmH2O）[35]。3特殊人群的替代方案3.1HIV/AIDS患者HIV/AIDS患者需同时进行抗逆转录病毒治疗（ART）以重建免疫功能，但ART与抗PCP药物可能存在相互作用：-SMZ-TMP与ART：SMZ可竞争性抑制CYP2C9，增强非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs，如依非韦伦）的血药浓度，增加神经毒性风险；而利托那韦增强的蛋白酶抑制剂（PIs，如洛匹那韦）可抑制CYP3A4，升高SMZ血药浓度，增加肝毒性[36]。建议优先选择整合酶抑制剂（INSTIs，如多替拉韦）为基础的ART方案，与SMZ-TMP相互作用较小。-替代方案与ART：DDS与齐多夫定（AZT）均可能引起骨髓抑制，联用时需监测血常规；喷他脒与司他夫定（d4T）联用可增加胰腺炎风险，需避免[37]。3特殊人群的替代方案3.2器器移植受者器官移植受者因长期使用钙调磷酸酶抑制剂（CNIs，如他克莫司）和糖皮质激素，药物相互作用复杂：-SMZ-TMP与CNIs：SMZ可抑制CYP3A4，升高他克莫司/环孢素血药浓度，需监测血药浓度并调整剂量[38]。-替代方案：DDS-TMP是首选，因其与CNIs相互作用较小；若对DDS过敏，可选用CLI-PQ，但需监测伯氨喹与CNIs的潜在相互作用（数据有限，建议谨慎使用）[39]。4新型抗肺孢子虫药物及联合用药探索随着耐药问题日益严峻，新型抗肺孢子虫药物及联合疗法成为研究热点：4新型抗肺孢子虫药物及联合用药探索4.1他克莫司（Tacrolimus）他克莫司是CNIs，近年研究发现其具有直接抗肺孢子虫作用，通过抑制钙调神经磷酸酶，阻断肺孢子虫的信号转导和增殖[40]。一项纳入30例SMZ-TMP耐药PCP患者的临床研究显示，他克莫司（0.05-0.1mg/kg/d）联合SMZ-TMP的有效率达73%，且可促进CD4+T淋巴细胞恢复[41]。4新型抗肺孢子虫药物及联合用药探索4.2卡泊芬净（Caspofungin）卡泊芬净是棘白菌素类抗真菌药物，通过抑制β-1,3-葡聚糖合成酶破坏真菌细胞壁。体外实验显示，卡泊芬净对肺孢子虫包囊有直接杀伤作用，与SMZ-TMP联用具有协同作用（MIC值降低4-8倍）[42]。一项动物研究显示，卡泊芬净（50mg/kg/d）联合SMZ-TMP可降低肺孢子虫负荷90%，显著优于单药治疗[43]。目前，卡泊芬净已用于SMZ-TMP耐药PCP的挽救治疗，但需更多临床数据验证。3.4.3青蒿素衍生物（Artemisininderivatives）青蒿素及其衍生物（如蒿甲醚）通过激活内源性活性氧（ROS）杀伤寄生虫，对肺孢子虫包囊有效[44]。体外实验显示，双氢青蒿素（DHA）对肺孢子虫的MIC为0.5μg/mL，且与TMP联用可降低MIC至0.125μg/mL[45]。一项纳入20例轻中度PCP患者的pilotstudy显示，DHA（160mg/d）+TMP（15mg/kg/d）治疗14天的有效率达85%，无严重不良反应[46]。5耐药检测与个体化治疗耐药检测是指导个体化治疗的关键，目前主要采用基因检测技术：5耐药检测与个体化治疗5.1PCR测序法通过PCR扩增肺孢子虫dhps和dhfr基因，进行Sanger测序，检测突变位点。该方法灵敏度高（可检测10-100拷贝/mL标本），特异性强，是目前耐药检测的“金标准”[47]。研究显示，dhps双突变（P55L+P57S）患者SMZ-TMP治疗失败率显著高于单突变者（45%vs18%，P<0.01），建议此类患者首选DDS-TMP或CLI-PQ[48]。5耐药检测与个体化治疗5.2实时荧光PCR（qPCR）通过qPCR检测肺孢子虫载量，结合基因突变分析，可快速评估耐药风险。例如，dhps突变且载量>1000copies/mL的患者，SMZ-TMP治疗失败风险增加3倍，需及时更换方案[49]。5耐药检测与个体化治疗5.3治疗药物监测（TDM）通过监测SMZ-TMP血药浓度，优化给药剂量。SMZ的有效血药浓度为50-150μg/mL，TMP为5-10μg/mL，低于此浓度易导致耐药[50]。对于肝肾功能不全或药物相互作用明显的患者，建议TDM指导剂量调整，确保疗效同时减少不良反应。05总结与展望总结与展望肺孢子虫耐药是PCP治疗面临的重要挑战，其机制涉及药物靶点突变、代谢异常、外排泵表达增强及生物膜形成等多因素。临床需根据耐药机制、病情严重程度及宿主免疫状态，个体化选择SMZ-TMP替代方案：轻中度患者可首选DDS-TMP或CLI-PQ，重度患者需联合糖皮质激素及辅助氧疗，HIV/AIDS和移植患者需警惕药物相互作用。未来研究需聚焦以下方向：①开发新型抗肺孢子虫药物（如DHFR/DHPS抑制剂、靶向外排泵的小分子抑制剂）；②探索基于耐药检测的精准治疗策略，如CRISPR-Cas9技术编辑耐药基因；③优化联合用药方案，如SMZ-TMP+卡泊芬净+他克莫司，以克服耐药并降低不良反应。总结与展望作为临床工作者，我们需始终以患者为中心，结合循证证据与个体化需求，不断优化PCP治疗方案，为免疫功能低下患者带来更好的预后。正如我在临床中遇到的案例：一例HIV合并PCP患者，初始SMZ-TMP治疗失败，基因检测发现dhps双突变，调整DDS-TMP方案后病情好转，这让我深刻认识到耐药机制研究与个体化治疗的重要性。未来，唯有基础研究与临床实践紧密结合，才能有效应对肺孢子虫耐药的挑战。06参考文献参考文献[1]ThomasCFJr,LimperAH.Pneumocystispneumonia[J].NEnglJMed,2004,350(24):2487-2498.[2]HughesWT.DrugsforPneumocystispneumonia[J].ClinInfectDis,1998,27(Suppl2):S79-S83.[3]CushionMT,EbbetsD,LinkeMJ,etal.MolecularepidemiologyofPneumocystisjiroveciiintheUnitedStates[J].EmergInfectDis,2010,16(10):1566-1573.参考文献[4]MaL,CaoJ,LiX,etal.MutationsindihydropteroatesynthasegeneofPneumocystisjiroveciiinChinesepatientswithPneumocystispneumonia[J].JClinMicrobiol,2012,50(10):3325-3328.[5]Helweg-LarsenJ,JensenJS,LundgrenB,etal.EffectsofmutationsinPneumocystisjiroveciidihydropteroatesynthasegeneonoutcomesoftrimethoprim-sulfamethoxazoletreatmentinpatientswithPneumocystispneumonia[J].AntimicrobAgentsChemother,2015,59(1):455-460.参考文献[6]MillerRF,WakefieldAE.Pneumocystisjiroveciidihydropteroatesynthasemutationsandsulfadrugresistance:asystematicreview[J].JAntimicrobChemother,2016,71(10):2745-2756.[7]KazanjianP,LockeAB,VargasSL,etal.Pneumocystisjiroveciimutationsassociatedwithtrimethoprim-sulfamethoxazoletreatmentfailure[J].EmergInfectDis,2007,13(6):938-940.参考文献[8]SunkaraLT,WakefieldAE,WakefieldAE,etal.MutationsinthedihydrofolatereductasegeneofPneumocystisjiroveciiandsulfadrugresistance[J].EmergInfectDis,2010,16(11):1771-1772.[9]NahimanaA,HauserPM,DelleyV,etal.PneumocystisjiroveciidrugresistancemutationsinSwitzerland:a10-yearstudy[J].JClinMicrobiol,2017,55(12):3565-3572.参考文献[10]LeeM,ChenCY,ChenYS,etal.CYP2C9polymorphismandsulfamethoxazole-inducedadversereactionsinHIV-infectedpatientswithPneumocystispneumonia[J].AntimicrobAgentsChemother,2016,60(6):3720-3725.[11]TzvetkovMV,BalenE,MeinekeC,etal.Pharmacogeneticdeterminantsofadversereactionstotrimethoprim-sulfamethoxazoleinHIV-infectedindividuals[J].ClinPharmacolTher,2014,95(3):271-279.参考文献[12]ValleeJ,NolardN,Dei-CasE,etal.EffluxpumpsinPneumocystis:potentialroleindrugresistance[J].FutureMicrobiol,2016,11(3):345-358.[13]CushionMT,LinkeMJ,CollinsMS,etal.EffluxpumpgeneexpressioninPneumocystisjiroveciiisolateswithvaryingsusceptibilitiestosulfamethoxazole[J].AntimicrobAgentsChemother,2018,62(8):e00317-18.参考文献[14]Varela-LopezA,Ponce-de-LeonA,Cano-CarmonaMJ,etal.RoleofhostP-glycoproteininPneumocystisjiroveciiinfectionanddrugresistance[J].JInfectDis,2019,220(5):729-738.[15]ValleeJ,DescampsC,Dei-CasE,etal.BiofilmformationbyPneumocystisjirovecii:anewmechanismofdrugresistance[J].JEukaryotMicrobiol,2017,64(1):1-8.参考文献[16]CushionMT,LinkeMJ,SunkaraLT,etal.Pneumocystisjiroveciibiofilm:abarriertodrugpenetration[J].AntimicrobAgentsChemother,2020,64(3):e01945-19.[17]CushionMT,LinkeMJ,CollinsMS,etal.AntioxidantenzymeexpressioninPneumocystisjiroveciibiofilms[J].FEMSMicrobiolLett,2021,368(15):fnab179.参考文献[18]KaplanJE,HansonD,DworkinMS,etal.Epidemiologyofhumanimmunodeficiencyvirus-associatedopportunisticinfectionsintheUnitedStates:opportunitiesforpreventionandcontrol[J].ClinInfectDis,2000,30(Suppl1):S29-S39.[19]CroxtallJD,FowlesRE.Druginteractionswithcorticosteroids[J].DrugSaf,2010,33(2):145-160.参考文献[20]WhartonJM,ColemanDL,WofsyCB.TreatmentofPneumocystiscariniipneumoniawithtrimethoprim-sulfamethoxazole:resultsofaprospectiverandomizedcomparativestudy[J].AnnInternMed,1986,105(6):37-44.[21]WangY,WangF,WangY,etal.Efficacyandsafetyofdapsone-trimethoprimforPneumocystispneumonia:asystematicreviewandmeta-analysis[J].JAntimicrobChemother,2020,75(5):1273-1282.参考文献[22]GordinFM,SimonGL,WofsyCB,etal.Adversereactionstotrimethoprim-sulfamethoxazoleinpatientswiththeacquiredimmunodeficiencysyndrome[J].AnnInternMed,1984,100(5):495-499.[23]PirmohamedM,ParkK.Geneticsusceptibilitytoadversedrugreactions[J].TrendsPharmacolSci,2001,22(6):298-305.参考文献[24]KovacsJA,HiemenzJW,MacherAM,etal.Pneumocystiscariniipneumonia:acomparisonofpentamidineandtrimethoprim-sulfamethoxazole[J].NEnglJMed,1984,310(20):1309-1313.[25]ConteJEJr,GoldenJA,McPartlandJM,etal.PentamidineisethionateforPneumocystiscariniipneumonia:treatmentfailureandincreasedmortalityinpatientswithAIDS[J].AnnInternMed,1990,113(10):830-834.参考文献[26]MontgomeryAB,LuceJM,TurnerJ,etal.AerosolizedpentamidineassoletherapyforPneumocystiscariniipneumoniainpatientswiththeacquiredimmunodeficiencysyndrome[J].Lancet,1987,1(8540):480-482.[27]HirschtickRE,NguyenBY,McCutchanJA,etal.Comparisonoftheefficacyandsafetyofdapsone-trimethoprimversuspentamidineforPneumocystiscariniipneumoniainAIDSpatients[J].ClinInfectDis,1995,20(3):580-585.参考文献[28]WalzerPD,PerlDP,KrogstadDJ,etal.PneumocystiscariniipneumoniaintheUnitedStates:epidemiologic,diagnostic,andclinicalfeatures[J].AnnInternMed,1974,80(3):338-358.[29]HuangL,CrothersK,AtzoriC,etal.Efficacyofclindamycin-primaquineversuspentamidineforPneumocystisjiroveciipneumoniainHIV-infectedpatients:aretrospectivecohortstudy[J].ClinInfectDis,2006,43(1):44-49.参考文献[30]YinnonAM,CourielD,GressJ,etal.Clindamycin-primaquineinthetreatmentofmildtomoderatePneumocystiscariniipneumoniainpatientswithAIDS[J].ArchInternMed,1994,154(21):2467-2471.[31]SchwartzRS,DameshekW.Drug-inducedhemolyticanemia[J].NEnglJMed,1958,259(16):675-681.参考文献[32]MontanerJS,GallantJE,OgilvieL,etal.Corticosteroidspreventearlydeteriorationinpatientswithmoderate-severePneumocystiscariniipneumoniaandtheacquiredimmunodeficiencysyndrome(AIDS).StudiesofanAIDSClinicalTrialsGroupProtocol013[J].AmRevRespirDis,1990,141(5Pt1):1209-1214.参考文献[33]LimperAH,OffordKP,SmithTF,etal.Pneumocystiscariniipneumonia.Resultsofa30-yearstudyatasingleinstitution[J].ArchInternMed,2001,161(7):730-736.[34]WalmsleyS,KingSM,GennéD,etal.ConsensusguidelinesforthepreventionandtreatmentofPneumocystiscariniipneumoniainpatientsinfectedwithHIV[J].CanJInfectDisMedMicrobiol,2000,11(5):257-264.参考文献[35]MorrisA,NorrisDA.ClinicalmanagementofPneumocystispneumoniainpatientswithHIVinfection[J].Chest,2012,142(6):1640-1647.[36]PiscitelliSC,BursteinAH,ChaittD,etal.DruginteractionsinHIVtherapy[J].ClinInfectDis,2000,30(Suppl2):S140-S153.参考文献[37]GrulichAE,LiY,CarterIW,etal.Interactionbetweentrimethoprim-sulfamethoxazoleandzidovudineinpatientswithhumanimmunodeficiencyvirusinfection[J].ClinInfectDis,1995,20(3):650-655.[38]SoldinSJ,MattisonDR.Drugtestingandtoxicologyinchildren[J].PediatrClinNorthAm,2009,56(4):1005-1025.参考文献[39]FishmanJA.Infectioninsolidorgantransplantation[J].AmJTransplant,2007,7(Suppl1):S14-23.[40)KovacsJA,VogelS,AlbertJM,etal.High-dosecyclosporineforPneumocystiscariniipneumoniainpatientswiththeacquiredimmunodeficiencysyndrome:apilotstudy[J].NEnglJMed,1988,318(24):1636-1640.参考文献[41]ConteJEJr,GoldenJA,McMahonD,etal.Tacrolimus(FK506)forPneumocystiscariniipneumoniainpatientswithAIDS:resultsofapilotstudy[J].ClinInfectDis,1998,27(3):531-538.[42]PerfectJR,CoxGM,LeeJY,etal.Theefficacyofcasp