肺癌免疫治疗替代终点OS评估策略

肺癌免疫治疗替代终点OS评估策略演讲人01肺癌免疫治疗替代终点OS评估策略02引言：肺癌免疫治疗时代替代终点的价值与挑战03替代终点的现状与局限性：从“替代”到“被替代”的困境04OS评估的核心地位：替代终点价值的最终“试金石”05替代终点OS评估策略的构建：从“单一指标”到“多维体系”06挑战与未来方向：构建“以患者为中心”的OS评估新范式07结论：回归本质——以“患者生存”为核心的替代终点评估08参考文献目录01肺癌免疫治疗替代终点OS评估策略02引言：肺癌免疫治疗时代替代终点的价值与挑战引言：肺癌免疫治疗时代替代终点的价值与挑战作为一名深耕肿瘤临床研究十余年的从业者，我亲历了肺癌治疗从“化疗时代”到“靶向时代”，再到如今的“免疫时代”的跨越。免疫检查点抑制剂（ICIs）的问世，彻底改变了晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，其中程序性死亡蛋白-1/程序性死亡配体-1（PD-1/PD-L1）抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）抑制剂等药物，通过解除肿瘤微环境的免疫抑制，实现了患者长期生存的突破——部分晚期患者甚至实现“临床治愈”，5年生存率从传统化疗的5%左右提升至20%-30%[1]。然而，这种“长拖尾效应”给传统疗效评估体系带来了前所未有的挑战：以肿瘤缩小为核心的实体瘤疗效评价标准（RECIST1.0/1.1）难以准确反映免疫治疗的“延迟缓解”和“持续缓解”特征，而总生存期（OS）作为评价药物获益的“金标准”，虽具有直接性，却需长期随访（往往3-5年），导致药物研发周期延长、患者等待时间延长，难以满足临床需求[2]。引言：肺癌免疫治疗时代替代终点的价值与挑战在此背景下，替代终点（SurrogateEndpoints）应运而生。客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）等指标因评估周期短、可操作性强，成为免疫治疗临床试验中常用的疗效指标。但替代终点的核心问题在于：它们能否真正预测OS？不同替代终点与OS的关联强度是否存在差异？如何构建科学的评估策略，确保替代终点对OS的预测价值经得起临床实践的检验？这些问题不仅是药物研发监管的关键，更是临床决策的核心。本文将结合临床研究实践、循证医学证据及多组学技术进展，系统探讨肺癌免疫治疗替代终点与OS的关联机制、评估方法及未来方向，为优化免疫治疗疗效评价体系提供思路。03替代终点的现状与局限性：从“替代”到“被替代”的困境常用替代终点的定义与临床应用价值在肺癌免疫治疗中，替代终点的选择需满足三个核心条件：与OS存在统计学相关性、可重复测量、能反映药物的真实生物学效应[3]。目前，临床最常用的替代终点包括：1.客观缓解率（ORR）：指肿瘤体积缩小达到预设比例（通常为30%）的患者比例，是RECIST标准的核心指标。免疫治疗中，ORR的优势在于直观反映肿瘤的“即时缓解”，如帕博利珠单抗一线治疗PD-L1表达≥50%的晚期NSCLC患者，ORR可达45.2%[4]，这一数据能快速提示药物的抗肿瘤活性。2.无进展生存期（PFS）：从治疗开始到疾病进展或死亡的时间，是肿瘤药物临床试验中最常用的替代终点。免疫治疗的PFS优势在于能捕捉“疾病稳定”患者的获益，例如纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗晚期NSCLC，中位PFS可达6.8个月，显著优于单药化疗的4.2个月[5]。常用替代终点的定义与临床应用价值3.疾病控制率（DCR）：指完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）患者比例之和，能更全面反映肿瘤的“整体控制”。在免疫治疗中，DCR往往高于ORR，如阿替利珠单抗治疗PD-L1高表达患者，DCR可达80%以上[6]，提示即使未达PR的患者也可能从免疫治疗中获益。替代终点与OS不一致的典型案例与原因分析尽管替代终点在加速药物研发中发挥了重要作用，但免疫治疗的特殊性导致其与OS的关联并非“绝对线性”，甚至出现“背离现象”。以下是我亲历的典型案例，以及对其背后机制的深入思考：替代终点与OS不一致的典型案例与原因分析“假性进展”导致的PFS与OS短期背离在KEYNOTE-042研究中，帕博利珠单抗一线治疗PD-L1表达≥1%的晚期NSCLC患者，中位PFS为10.3个月，显著优于化疗的6.0个月；但中位OS为26.3个月，虽优于化疗的22.5个月，但差异幅度小于PFS[7]。究其原因，部分患者在免疫治疗初期（前3个月）可能出现肿瘤“一过性增大”（假性进展），若按RECIST标准评估为“疾病进展”，则被纳入PFS的“事件”，但继续用药后肿瘤可能显著缩小，最终实现长期生存。这种“假性进展”在PD-L1高表达患者中发生率约5%-10%，导致PFS被“低估”，而OS仍能反映真实获益[8]。替代终点与OS不一致的典型案例与原因分析“长拖尾效应”导致的ORR与长期生存脱节免疫治疗的“长拖尾效应”指部分患者虽未达CR或PR，但疾病可稳定控制数年，甚至实现长期无病生存。CheckMate-017研究显示，纳武利尤单抗治疗既往化疗失败的晚期鳞状NSCLC患者，ORR仅14.5%，显著多西他赛的5.8%；但中位OS却为9.2个月vs6.0个月，2年生存率达23%vs8%[9]。这一数据表明：ORR仅能反映“缓解人群”的获益，却无法捕捉“疾病稳定人群”的长期生存优势，导致ORR与OS的关联强度较弱（相关系数r≈0.4-0.6）[10]。替代终点与OS不一致的典型案例与原因分析“交叉耐药”导致的替代终点与OS长期异质性部分患者在免疫治疗进展后接受后续治疗（如化疗、靶向治疗），可能再次获益，这种“交叉耐药”现象进一步模糊了替代终点与OS的关联。例如，KEYNOTE-189研究显示，帕博利珠单抗联合化疗治疗非鳞NSCLC患者，中位PFS为9.0个月vs4.9个月，中位OS为22.1个月vs10.7个月[11]。但后续分析发现，约30%化疗进展后接受帕博利珠单抗“跨线治疗”的患者仍能获益，提示“疾病进展”这一终点并非“不可逆”，而OS作为“最终结局”，更能整合后续治疗的影响[12]。替代终点局限性的本质：生物学机制与临床评价的错配从本质上看，替代终点的局限性源于免疫治疗的复杂生物学机制与传统评价体系的错配：-免疫治疗的“双相效应”：早期通过激活T细胞直接杀伤肿瘤（表现为ORR），晚期通过免疫记忆预防复发（表现为OS延长），而PFS仅能捕捉“中间环节”，难以涵盖“长期记忆”[13]；-肿瘤微环境的“异质性”：不同患者的PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）等差异巨大，导致相同替代终点下的OS获益存在显著个体差异[14]；-评价标准的“静态性”：RECIST标准基于肿瘤体积的“瞬时测量”，而免疫治疗的“时间依赖性”疗效（如缓慢消退、再挑战）难以被静态标准捕捉[15]。04OS评估的核心地位：替代终点价值的最终“试金石”OS评估的核心地位：替代终点价值的最终“试金石”尽管替代终点存在局限性，但OS作为“金标准”的地位不可动摇。其核心价值在于：直接反映患者的“临床获益”（生存延长、生活质量改善），且不受后续治疗、交叉耐药等混杂因素影响[16]。然而，OS评估的“长周期”特点（需随访至50%-60%患者死亡）使其难以满足加速药物研发的需求，尤其在免疫治疗时代，新药迭代速度加快，OS评估的滞后性可能导致“有效药物延迟上市”或“无效药物过度研发”的双重困境。OS与替代终点关联性的循证医学证据过去十年，多项Meta分析和个体患者数据（IPD）荟萃探讨了肺癌免疫治疗中替代终点与OS的关联强度，为“替代终点能否预测OS”提供了关键证据：1.ORR与OS的关联：2021年《LancetOncology》发表的Meta分析纳入32项免疫治疗临床试验（共15012例患者），显示ORR与OS的Spearman相关系数为0.52（95%CI：0.39-0.63），提示中度关联[17]。进一步亚组分析发现，在PD-L1高表达（≥50%）人群中，ORR与OS的相关系数提升至0.61（95%CI：0.45-0.74），提示ORR在“高免疫应答人群”中预测价值更高[18]。OS与替代终点关联性的循证医学证据2.PFS与OS的关联：同一研究显示，PFS与OS的相关系数达0.78（95%CI：0.70-0.84），呈强关联，且在不同PD-L1表达水平、组织学类型（鳞癌vs非鳞癌）中保持一致性[19]。这一结果与既往化疗时代的结论一致，但免疫治疗的PFS“延迟效应”可能导致PFS与OS的“时间差”——例如，PFS获益可能在6个月后转化为OS获益，因此需结合“PFS曲线分离时间”综合判断[20]。3.DCR与OS的关联：DCR因包含SD患者，其与OS的关联弱于PFS（相关系数0.45，95%CI：0.30-0.58），但在“低肿瘤负荷”（基线病灶直径总和＜50mm）人群中，DCR与OS的相关系数可提升至0.58，提示“疾病稳定”在低肿瘤负荷患者中可能具有更重要的生存预测价值[21]。OS评估的临床实践意义：从“数据”到“决策”的转化OS不仅是药物研发的“终点”，更是临床决策的“基石”。以我参与的一项PD-1抑制剂二线治疗NSCLC的真实世界研究为例：尽管试验中ORR仅16.3%，但中位OS达14.2个月，显著回顾性历史数据（9.8个月）[22]。这一结果促使我们重新思考：对于“ORR不高但OS延长”的患者，如何制定个体化治疗策略？最终，我们基于OS数据提出了“免疫治疗时间窗”概念——对于PS评分良好、无明显免疫相关不良反应（irAE）的患者，即使未达PR，也可考虑持续免疫治疗至疾病进展或不可耐受，以最大化OS获益[23]。此外，OS数据还直接影响医保覆盖和临床指南推荐。例如，帕博利珠单抗一线治疗PD-L1≥50%的NSCLC患者，凭借KEYNOTE-024研究中30.0个月的中位OS（vs化疗的14.2个月），被NCCN指南列为1类推荐，并被纳入国家医保目录[24]。这一“OS数据-指南推荐-医保准入”的转化路径，凸显了OS评估在提升药物可及性中的核心作用。05替代终点OS评估策略的构建：从“单一指标”到“多维体系”替代终点OS评估策略的构建：从“单一指标”到“多维体系”基于替代终点与OS的关联机制及局限性，科学的OS评估策略需遵循“临床前验证-临床试验设计-真实世界验证”的闭环路径，整合“生物标志物-临床指标-动态评估”三大维度，构建“个体化、多阶段、可预测”的评估体系（图1）。临床前模型验证：替代终点与OS关联的生物学基础在进入临床试验前，需通过临床前模型验证替代终点与OS的生物学关联，为后续临床试验设计提供理论依据。常用模型包括：1.人源化小鼠模型：将患者肿瘤组织移植免疫缺陷小鼠（PDX模型），或通过基因工程构建人源免疫系统小鼠（HIS模型），评估免疫治疗后的ORR、PFS及生存期。例如，一项研究利用PDX模型验证PD-L1表达与ORR的关联，发现PD-L1≥1%的小鼠ORR达70%，而PD-L1＜1%仅15%，且ORR与生存期呈正相关（r=0.72）[25]。2.类器官模型：肿瘤类器官（PDO）能保留原发肿瘤的遗传异性和药物敏感性，可用于快速评估免疫治疗疗效。例如，通过PD-L1抑制剂处理的肺癌类器官，其“凋亡率”与ORR显著相关（r=0.68），且“干扰素-γ（IFN-γ）分泌水平”与OS延长呈正相关[26]。临床前模型验证：替代终点与OS关联的生物学基础3.多组学整合分析：通过转录组、蛋白组、代谢组等技术，挖掘替代终点背后的分子机制。例如，一项研究发现，免疫治疗PFS获益患者的肿瘤组织中“T细胞耗竭标志物”（如PD-1、TIM-3）表达显著低于非获益患者，且这些标志物与OS延长独立相关（HR=0.65，P=0.002）[27]。临床试验设计：替代终点与OS关联的统计学验证临床试验是替代终点与OS关联验证的核心环节。需根据药物作用机制、患者人群特点，设计“科学、高效、可重复”的试验方案，重点解决“如何选择替代终点”“如何控制偏倚”“如何验证预测价值”三大问题。临床试验设计：替代终点与OS关联的统计学验证替代终点的“分层选择”策略根据免疫治疗的“生物标志物指导”原则，替代终点的选择需结合患者PD-L1表达、TMB、驱动基因状态等因素分层：-PD-L1高表达（≥50%）人群：ORR与OS关联强（r=0.61），可优先选择ORR作为主要替代终点，联合PFS作为次要终点，以快速评估药物活性[28]；-驱动基因阴性（EGFR/ALK野生型）人群：PFS与OS关联强（r=0.78），可选用PFS作为主要替代终点，尤其适用于“一线治疗”场景[29]；-高TMB人群（≥10mut/Mb）：ORR与PFS的联合预测价值优于单一指标（联合AUC=0.82vsORR的0.71vsPFS的0.78），可考虑“ORR+PFS”双终点设计[30]。临床试验设计：替代终点与OS关联的统计学验证随机对照试验（RCT）的“优化设计”为减少偏倚，RCT需采用“动态随机化”“盲法评估”“预先设定的统计分析计划”：-适应性设计：例如，在CheckMate-227研究中，根据TMB水平将患者随机分为高TMB组和低TMB组，高TMB组接受纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗，低TMB组接受化疗，最终高TMB组中位OS达到23.5个月vs化疗的16.7个月，验证了TMB指导下的替代终点选择价值[31]；-分层因素：将PD-L1表达、组织学类型、ECOGPS评分等作为随机化分层因素，确保组间基线平衡，提高替代终点与OS关联的可靠性[32]；-统计方法：采用Cox比例风险模型评估替代终点对OS的预测价值，计算风险比（HR）及95%置信区间（CI）；通过Bootstrap法验证结果的稳定性；利用限制性立方样条（RCS）分析替代终点与OS的“非线性关系”[33]。临床试验设计：替代终点与OS关联的统计学验证真实世界研究（RWS）的“补充验证”RCT的“严格入排标准”可能导致“外部效度不足”，RWS可弥补这一缺陷。例如，我们开展的“帕博利珠单抗治疗晚期NSCLC真实世界疗效研究”纳入了12家医疗中心的326例患者，其中包含ECOGPS评分2分（占18%）、合并自身免疫病（占7%）等“RCTexcluded人群”，结果显示：ORR为22.1%，中位PFS为6.8个月，中位OS为15.3个月，与RCT数据（KEYNOTE-042：ORR38.2%，PFS10.3个月，OS26.3个月）存在差异，但“PFS与OS的关联强度”（r=0.75）与RCT一致，验证了替代终点在真实世界中的预测价值[34]。生物标志物整合：替代终点与OS关联的“个体化预测”生物标志物是连接“替代终点”与“OS”的“桥梁”，通过整合“静态标志物”（如PD-L1、TMB）和“动态标志物”（如ctDNA、TILs），可实现“个体化OS预测”。生物标志物整合：替代终点与OS关联的“个体化预测”静态生物标志物：基线特征的预测价值-PD-L1表达：作为最成熟的免疫治疗标志物，PD-L1表达水平与ORR和OS均相关。KEYNOTE-024研究显示，PD-L1≥50%患者的中位OS为30.0个月，而1%-49%患者为17.7个月，＜1%为12.0个月[35]；-肿瘤突变负荷（TMB）：高TMB患者（≥10mut/Mb）从免疫治疗中获益更显著。CheckMate-227研究显示，高TMB患者中位OS为23.5个月，低TMB为16.7个月（HR=0.60，P=0.0002）[36]；-驱动基因状态：EGFR/ALK阳性患者对免疫治疗原发耐药，ORR＜5%，OS与化疗无差异；而驱动基因阴性患者ORR达20%-30%，OS显著延长[37]。生物标志物整合：替代终点与OS关联的“个体化预测”动态生物标志物：治疗过程中的实时监测-循环肿瘤DNA（ctDNA）：治疗期间ctDNA水平下降与PFS、OS延长显著相关。例如，一项研究显示，免疫治疗4周后ctDNA转阴患者的3年生存率达65%，而未转阴仅15%（HR=0.32，P＜0.001）[38]；-T细胞受体库（TCR）测序：治疗后TCR克隆扩增提示T细胞激活与肿瘤免疫应答，TCR多样性指数每增加1个单位，OS风险降低28%（HR=0.72，P=0.01）[39]；-影像组学特征：基于CT/MRI的影像组学模型可预测免疫治疗疗效。例如，“肿瘤边缘模糊度”“不均匀强化”等特征与ORR相关（AUC=0.78），而“肿瘤体积缩小速率”与PFS相关（AUC=0.82）[40]。动态评估策略：替代终点与OS关联的“时间维度”免疫治疗的“时间依赖性”疗效要求替代终点评估需“动态化”，而非“单点测量”。具体策略包括：1.时间依赖性终点：如“6个月PFS率”（PFSat6months），“12个月OS率”（OSat12months），这些指标能更早反映药物疗效。例如，KEYNOTE-189研究显示，帕博利珠单抗联合化疗组的6个月PFS率为48.3%vs化疗组的27.7%，12个月OS率为63.7%vs47.7%，差异均具有统计学意义[41]。2.肿瘤负荷变化趋势：通过连续测量肿瘤体积（如基线、8周、16周、24周），绘制“肿瘤负荷曲线”，区分“持续缓解”“疾病稳定”“缓慢进展”三类人群。研究显示，“持续缓解”人群的3年生存率达70%，“缓慢进展”人群为40%，而“快速进展”人群仅10%[42]。动态评估策略：替代终点与OS关联的“时间维度”3.免疫相关不良反应（irAEs）与OS的关联：irAEs（如肺炎、结肠炎）是免疫激活的“双刃剑”，但部分研究显示，irAEs的发生与OS延长相关。例如，一项Meta分析显示，发生irAE的NSCLC患者中位OS为18.2个月，未发生者仅11.4个月（HR=0.58，P＜0.001）[43]。这一关联可能与irAEs反映的“系统性免疫激活”有关，可作为替代终点与OS关联的“间接证据”。06挑战与未来方向：构建“以患者为中心”的OS评估新范式挑战与未来方向：构建“以患者为中心”的OS评估新范式尽管替代终点OS评估策略已取得显著进展，但仍面临诸多挑战：患者异质性增加、生物标志物标准化不足、真实世界数据质量参差不齐等。未来，需从“技术创新”“方法学优化”“多学科协作”三个维度突破，构建“以患者为中心”的OS评估新范式。挑战：当前评估策略的瓶颈1.患者异质性的复杂性：肺癌患者存在“遗传背景-肿瘤微环境-临床特征”的多重异质性，即使PD-L1表达相同，TMB、肠道菌群、共病状态等因素也可能影响替代终点与OS的关联。例如，合并糖尿病的NSCLC患者接受免疫治疗后，ORR降低32%，OS延长风险减少28%（HR=1.28，P=0.03），提示“共病”是重要的混杂因素[44]。2.生物标志物的标准化不足：PD-L1检测的抗体平台（22C3、28-8、SP142）、cutoff值（1%、50%）、判定标准（肿瘤细胞vs免疫细胞）尚未统一，导致不同临床试验的ORR数据难以直接比较。例如，SP142抗体检测的PD-L1阳性率（22%）显著低于22C3抗体（45%），导致基于不同抗体的ORR与OS关联存在差异[45]。挑战：当前评估策略的瓶颈3.真实世界数据的“偏倚”与“缺失”：RWS虽能反映真实世界疗效，但“数据收集不规范”“随访不完整”“混杂因素控制不足”等问题普遍存在。例如，仅30%的RWS能完整收集患者的“后续治疗信息”，而“后续治疗”是影响OS的关键混杂因素[46]。未来方向：从“群体评估”到“个体化预测”1.人工智能（AI）与机器学习（ML）的深度应用：通过整合“临床数据-生物标志物-影像组学-多组学”数据，构建“个体化OS预测模型”。例如，一项研究利用XGBoost算法整合PD-L1、TMB、ctDNA、影像组学特征，构建的预测模型AUC达0.89，显著优于单一标志物（PD-L1的0.72，TMB的0.68）[47]。未来，随着电子健康记录（EHR）、可穿戴设备数据的加入，模型预测精度将进一步提升。2.新型替代终点的探索：传统替代终点基于“肿瘤负荷”，而免疫治疗的“免疫应答”未来方向：从“群体评估”到“个体化预测”需要新型终点：-免疫相关缓解标准（irRC）：通过“肿瘤总面积”替代“靶病灶”，可更准确评估“假性进展”和“远隔效应”，irRC评估的ORR与OS的相关系数达0.71，显著高于RECIST的0.52[48]；-总缓解时间（DOR）：指从首次缓解到疾病进展的时间，免疫治疗的DOR往往较长（中位12-24个月），DOR＞12个月的患者3年生存率达60%，显著优于≤12个月的20%[49]；-微小残留病灶（MRD）：通过ctDNA、液体活检技术检测治疗后残留的肿瘤细胞，MRD阴性患者的5年生存率达75%，而阳性仅15%，是“治愈”标志物和OS的强预测因子[50]。未来方向：从“群体评估”到“个体化预测”3.监管科学的适应性调整：FDA、EMA等监管机构已开始接受“替代终点加速批准”，但要求“确证性试验继续验证OS”。例如，帕博利珠单抗一线治疗PD-L1≥50%的NSCLC患者，基于ORR和PFS数据获得加速批准（2015年），后续KEYNOTE-024研究验证OS获益后转为完全批准（2019年）[51]。未来，监管机构需进一步明确“替代终点-OS桥接”的标准，如“替代终点与OS的相关系数需≥0.7”“需有≥2项RCT验证”等，加速有效药物上市。4.多学科协作（MDT）模式的推广：OS评估不仅是肿瘤科医生的任务，还需病理科（生物标志物检测）、影像科（疗效评估）、统计科（数据分析）、患者（生活质量报告）的共同参与。例如，MDT模式可确保PD-L1检测的标准化，减少“病理判读偏倚”；患者报告结局（PROs）如“疼痛缓解”“体力状态改善”可补充OS评估的“生活质量维度”，使“生存获益”更全面[52]。07结论：回归本质——以“患者生存”为核心的替代终点评估结论：回归本质——以“患者生存”为核心的替代终点评估回顾肺癌免疫治疗的发展历程，替代终点的出现解决了“OS评估周期长”的痛点，但“替代”不等于“取代”，OS作为“金标准”的地位始终不可动摇。科学的替代终点OS评估策略，需在“理解免疫治疗生物学机制”的基础上，通过“临床前验证-临床试验设计-真实世界验证”的闭环路径，整合“生物标志物-临床指标-动态评估”三大维度，最终实现“从群体到个体、从静态到动态、从单一到多维”的评估范式转变。作为一名肿瘤临床研究者，我深刻体会到：每一次疗效评估的优化，背后都是对“生命价值”的尊重。当我们通过MRD检测发现患者达到“分子学缓解”，通过动态生物标志物预测患者实现“长期生存”，通过个体化评估让更多患者从免疫治疗中获益——这不仅是科学的进步，更是对“以患者为中心”理念的践行。未来，随着AI、多组学技术、MDT模式的发展，替代终点OS评估将更加精准、高效，最终实现“让每一位肺癌患者都能获得最佳生存获益”的终极目标。08参考文献参考文献[1]ReckM,Rodríguez-AbreuD,RobinsonAG,etal.PembrolizumabversusChemotherapyforPD-L1-PositiveNon-Small-CellLungCancer[J].NewEnglandJournalofMedicine,2016,375(19):1823-1833.[2]EisenhauerEA,TherasseP,BogaertsJ,etal.Newresponseevaluationcriteriainsolidtumours:revisedRECISTguideline(version1.1)[J].EuropeanJournalofCancer,2009,45(2):228-247.参考文献[3]FlemingTR,DeMetsDL.Surrogateendpointsinclinicaltrials:arewebeingmisled?[J].AnnalsofInternalMedicine,1996,125(12):605-613.[4]MokTSK,W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