肿瘤代谢重编程与免疫逃逸的相互作用

肿瘤代谢重编程与免疫逃逸的相互作用演讲人肿瘤代谢重编程与免疫逃逸的相互作用01肿瘤代谢重编程：肿瘤细胞适应微环境的“生存策略”02引言：肿瘤微环境中代谢与免疫的“共舞”与“博弈”03免疫逃逸：肿瘤细胞“蒙蔽”免疫系统的“生存之道”04目录01肿瘤代谢重编程与免疫逃逸的相互作用02引言：肿瘤微环境中代谢与免疫的“共舞”与“博弈”引言：肿瘤微环境中代谢与免疫的“共舞”与“博弈”在肿瘤生物学的研究历程中，肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）的复杂性逐渐被揭示。作为肿瘤细胞赖以生存的“土壤”，TME不仅包含肿瘤细胞本身，还浸润着免疫细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞等多种基质成分，以及细胞外基质、代谢产物等非细胞组分。近年来，两大核心生物学现象——肿瘤代谢重编程（TumorMetabolicReprogramming）与免疫逃逸（ImmuneEvasion）的相互作用，成为连接肿瘤细胞内在特性与微环境调控的关键桥梁，也是当前肿瘤研究领域的热点与难点。作为长期从事肿瘤微环境研究的科研工作者，我在临床样本分析与实验研究中深刻体会到：肿瘤细胞的代谢并非孤立存在，其通过重编程糖、脂、氨基酸等核心物质的代谢途径，不仅满足自身快速增殖的能量与物质需求，更通过代谢产物的分泌与信号通路的调控，引言：肿瘤微环境中代谢与免疫的“共舞”与“博弈”深度“改造”免疫微环境，为免疫逃逸提供“物质弹药”；反之，免疫细胞的抗肿瘤功能也依赖于正常的代谢状态，肿瘤诱导的代谢紊乱可直接导致免疫细胞功能耗竭或极化，形成“免疫抑制性微环境”。这种双向、动态的相互作用，是肿瘤进展、转移、治疗抵抗的重要驱动力，也为肿瘤治疗提供了新的靶点与策略。本文将从肿瘤代谢重编程的基本特征入手，系统阐述免疫逃逸的核心机制，深入剖析两者间的相互作用网络，并探讨其临床转化价值，以期为理解肿瘤免疫逃逸的本质及开发新型联合疗法提供理论参考。03肿瘤代谢重编程：肿瘤细胞适应微环境的“生存策略”肿瘤代谢重编程：肿瘤细胞适应微环境的“生存策略”肿瘤代谢重编程是肿瘤细胞在遗传变异与微环境压力（如缺氧、营养缺乏）下发生的代谢途径系统性重塑，其核心特征是“以效率换速度”——通过增强特定代谢途径的速率，而非单纯提高能量代谢效率，满足生物合成、信号转导等需求。这一现象最早由OttoWarburg在20世纪20年代发现，即肿瘤细胞即使在有氧条件下也倾向于通过糖酵解产生能量（Warburg效应），但现代研究已揭示，代谢重编程远不止糖酵解增强，而是涉及糖、脂、氨基酸、核苷酸等多代谢网络的协同重构。糖代谢重编程：从“高效产能”到“生物合成引擎”糖代谢是肿瘤代谢重编程的核心环节。正常细胞在有氧条件下主要通过线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）产生ATP，糖酵解速率较低；而肿瘤细胞则表现出“有氧糖酵解”的显著特征，即使氧气充足也大量摄取葡萄糖并转化为乳酸。这一过程的调控机制复杂：1.信号通路的激活：癌基因（如MYC、RAS、PI3K/AKT/mTOR）与抑癌基因（如p53、LKB1）的突变，可上调葡萄糖转运蛋白（GLUT1、GLUT3）的表达，增强葡萄糖摄取；同时，激活己糖激酶（HK）、磷酸果糖激酶-1（PFK1）、丙酮酸激酶M2（PKM2）等糖酵解关键酶，促进糖酵解通量增加。例如，PI3K/AKT通路激活后，可通过促进GLUT1膜转位和HK2与线粒体结合（降低其对凋亡信号的敏感性），增强糖酵解活性。糖代谢重编程：从“高效产能”到“生物合成引擎”2.缺氧诱导因子（HIF）的核心作用：在肿瘤缺氧区域，HIF-1α（缺氧诱导因子-1α）稳定性增加，其作为转录因子可上调GLUT1、LDHA（乳酸脱氢酶A）、PDK1（丙酮酸脱氢酶激酶1）等基因的表达。PDK1通过抑制丙酮酸脱氢复合物（PDH）活性，阻止丙酮酸进入线粒体进行氧化磷酸化，迫使丙酮酸转化为乳酸，进一步促进糖酵解。3.乳酸的“双重角色”：乳酸不仅是糖酵解的终产物，更是重要的信号分子。一方面，乳酸的积累导致微环境酸化（pH≈6.5-7.0），可通过抑制T细胞、NK细胞的活化与功能，促进巨噬细胞向M2型极化（详见第三部分）；另一方面，乳酸可通过单羧酸转运体（MCT1/4）被肿瘤细胞再摄取或被间质细胞利用，参与“代谢共生”（如氧化型糖代谢重编程：从“高效产能”到“生物合成引擎”成纤维细胞通过摄取乳酸产生能量，并分泌丙酮酸等中间产物供肿瘤细胞使用）。值得注意的是，糖酵解的中间产物并非仅用于产能，更可作为生物合成的前体：例如，6-磷酸葡萄糖进入磷酸戊糖途径（PPP），产生NADPH（维持还原平衡）和核糖（核酸合成）；3-磷酸甘油醛可生成甘油-3-磷酸，参与磷脂合成；丙酮酸转化为乙酰辅酶A，进入三羧酸循环（TCA循环）或用于脂肪酸合成。这种“产能-合成”的偶联，使糖酵解成为肿瘤细胞增殖的“多功能引擎”。脂质代谢重编程：从“能源储备”到“膜结构与信号分子库”脂质是细胞膜结构的核心组分，也是重要的信号分子（如前列腺素、类二十烷酸）和能量储备。肿瘤细胞的脂质代谢重编程表现为“合成增强、分解加速、摄取增加”的三重特征：1.内源性脂质合成增强：在乙酰辅酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合成酶（FASN）等关键酶的调控下，肿瘤细胞利用糖酵解产生的乙酰辅酶A大量合成脂肪酸。例如，FASN在多种肿瘤中高表达，其抑制剂已在临床试验中显示出抗肿瘤活性。此外，胆固醇合成途径也异常活跃，SREBP（固醇调节元件结合蛋白）作为胆固醇合成通路的转录因子，在PI3K/AKT/mTOR通路激活后上调，促进HMG-CoA还原酶（他汀类药物靶点）等胆固醇合成酶的表达。脂质代谢重编程：从“能源储备”到“膜结构与信号分子库”2.脂质分解加速：自噬与溶酶体途径的激活可促进脂滴分解，释放游离脂肪酸（FFA）用于β-氧化（FAO）产能。在营养缺乏状态下，肿瘤细胞通过增强FAO维持能量供应，这一过程依赖于肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）的调控。例如，在胰腺导管腺癌中，肿瘤细胞可通过自噬依赖的脂质分解，抵抗代谢压力导致的凋亡。3.外源性脂质摄取增加：脂蛋白（如LDL、VLDL）及其受体（LDLR、VLDLR）在肿瘤细胞表面高表达，促进脂质的摄取。此外，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等基质细胞可分泌脂质因子，通过旁分泌方式为肿瘤细胞提供脂质。脂质不仅是膜结构的“砖块”，还可通过修饰蛋白质（如棕榈酰化）影响其定位与功能，或作为第二信使（如磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸，PIP3）参与信号转导。脂质代谢重编程：从“能源储备”到“膜结构与信号分子库”（三）氨基酸代谢重编程：从“蛋白质合成原料”到“免疫调控介质”氨基酸是蛋白质合成的基石，也是氮源、碳源及重要代谢产物的前体。肿瘤细胞对氨基酸代谢的重编程具有“选择性”和“竞争性”特点：1.谷氨酰胺代谢的“addiction”：谷氨酰胺是肿瘤细胞最常利用的氨基酸之一，其通过谷氨酰胺酶（GLS）转化为谷氨酸，再通过谷氨酸脱氢酶（GLUD）或转氨酶作用进入TCA循环，生成α-酮戊二酸（α-KG），为线粒体氧化磷酸化提供“燃料”。同时，谷氨酰胺参与谷胱甘肽（GSH）合成（抗氧化防御）、核苷酸合成（如嘌呤、嘧啶）等过程。在MYC高表达的肿瘤中，GLS表达显著上调，抑制GLS可显著抑制肿瘤生长。脂质代谢重编程：从“能源储备”到“膜结构与信号分子库”2.必需氨基酸的“竞争性摄取”：肿瘤细胞通过高表达氨基酸转运体（如LAT1、ASCT2）竞争性摄取必需氨基酸（如亮氨酸、色氨酸、精氨酸）。例如，LAT1（中性氨基酸转运体）可转运亮氨酸、苯丙氨酸等氨基酸，其抑制剂JPH203在临床试验中显示出抗肿瘤活性。色氨酸则通过吲胺-2,3-双加氧酶（IDO）或犬尿氨酸酶（TDO）代谢为犬尿氨酸，抑制T细胞功能（详见第三部分）。3.一碳代谢的“枢纽作用”：一碳代谢包括叶酸循环与甲硫氨酸循环，为核苷酸合成提供甲基团（如dUMP→dTMP）和还原力（NADPH）。丝氨酸是叶酸循环的主要一碳供体，肿瘤细胞通过上调丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）的表达，促进丝氨酸转化为甘氨酸和一碳单位，支持快速增殖。此外，甲硫氨酸循环通过S-腺苷甲硫氨酸（SAM）为蛋白质、DNA甲基化提供甲基，在表观遗传调控中发挥重要作用。线粒体功能重塑：从“能量工厂”到“代谢信号整合器”线粒体是细胞氧化磷酸化的主要场所，也是代谢信号整合的关键细胞器。肿瘤细胞的线粒体功能并非“抑制”，而是“重塑”：1.代谢通量的重分配：在Warburg效应下，线粒体TCA循环并非完全“关闭”，而是通过“补充反应”（anaplerosis）维持中间产物浓度。例如，谷氨酰胺衍生的α-KG可补充TCA循环，苹果酸酶（ME1）催化苹果酸→丙酮酸，为脂质合成提供乙酰辅酶A。2.线粒体生物合成与动力学改变：PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α）作为线粒体生物合成的关键调控因子，在肿瘤中表达上调，促进线粒体数量增加，以支持高代谢需求。同时，线粒体融合（MFN1/2）与分裂（DRP1）的动态平衡被打破，影响线粒体分布与功能。线粒体功能重塑：从“能量工厂”到“代谢信号整合器”3.线粒体作为信号枢纽：线粒体产生的活性氧（ROS）在低水平时可促进细胞增殖与信号转导（如HIF-1α激活），高水平则导致DNA损伤与凋亡；线粒体释放的细胞色素C可激活凋亡途径，而BCL-2家族蛋白的突变可抑制这一过程。此外，线粒体代谢产物（如琥珀酸、富马酸）可通过抑制脯氨酰羟化酶（PHD），稳定HIF-1α，进一步促进代谢重编程。04免疫逃逸：肿瘤细胞“蒙蔽”免疫系统的“生存之道”免疫逃逸：肿瘤细胞“蒙蔽”免疫系统的“生存之道”免疫监视是机体清除肿瘤细胞的核心机制，包括T细胞、NK细胞、巨噬细胞、树突状细胞（DCs）等多种免疫细胞的协同作用。然而，肿瘤细胞通过多种策略逃避免疫识别与清除，这一过程被称为“免疫逃逸”。免疫逃逸的机制复杂多样，涉及抗原呈递异常、免疫抑制性细胞募集、免疫检查点分子上调、细胞因子微环境重塑等多个层面，而肿瘤代谢重编程在其中扮演了“推波助澜”的关键角色。抗原呈递异常：肿瘤细胞“隐藏”身份的“伪装术”抗原呈递是T细胞识别肿瘤细胞的前提，主要依赖于主要组织相容性复合体（MHC）分子与肿瘤抗原（如新抗原、病毒抗原）的结合。肿瘤细胞通过下调MHC分子表达、干扰抗原加工等机制，逃避T细胞的识别：011.MHC分子下调：β2-微球蛋白（β2M）是MHCI类分子组装的必需组分，约30%的黑色素瘤、肺癌等肿瘤中存在β2M基因突变，导致MHCI类分子表达缺失，无法呈递内源性抗原。此外，表观遗传沉默（如DNA甲基化、组蛋白去乙酰化）也可导致MHCI类分子转录抑制。022.抗原加工缺陷：抗原加工相关转运体（TAP）负责将内源性抗原转运至内质网，与MHCI类分子结合；肿瘤细胞可通过TAP表达下调或功能异常，减少抗原呈递。例如，在HPV阳性宫颈癌中，E7蛋白可通过抑制TAP活性，阻断抗原呈递。03抗原呈递异常：肿瘤细胞“隐藏”身份的“伪装术”3.免疫编辑（ImmuneEditing）：在肿瘤演进过程中，免疫系统能识别并清除高抗原性的肿瘤细胞（“清除”阶段），而部分低抗原性或免疫原性弱的肿瘤细胞可存活并增殖（“平衡”与“逃逸”阶段），最终形成免疫原性低下的肿瘤克隆。这一过程是肿瘤细胞“被动”逃避免疫识别的重要机制。免疫抑制性细胞募集：肿瘤微环境中的“免疫刹车”细胞肿瘤微环境中存在多种具有免疫抑制功能的细胞，包括调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等，它们通过分泌抑制性细胞因子、消耗营养物质、直接杀伤免疫细胞等方式，抑制抗肿瘤免疫应答：1.调节性T细胞（Tregs）：Tregs通过高表达CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4），与抗原呈递细胞（APCs）表面的CD80/CD86结合，抑制T细胞活化；同时分泌IL-10、TGF-β，抑制DCs的成熟与功能。在肿瘤微环境中，Tregs比例显著升高（如卵巢癌、肝癌），与患者预后不良相关。2.髓源性抑制细胞（MDSCs）：MDSCs是未成熟的髓系细胞，包括粒细胞型（PMN-MDSCs）与单核细胞型（M-MDSCs），可通过精氨酸酶1（ARG1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）消耗精氨酸与L-精氨酸，抑制T细胞增殖；同时通过活性氧（ROS）与活性氮（RNS）导致T细胞功能障碍。免疫抑制性细胞募集：肿瘤微环境中的“免疫刹车”细胞3.肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：巨噬细胞可极化为M1型（抗肿瘤）或M2型（促肿瘤），肿瘤微环境中的IL-4、IL-10、TGF-β等细胞因子可促进巨噬细胞向M2型极化（TAMs）。M2型TAMs通过分泌VEGF促进血管生成，分泌EGF促进肿瘤转移，同时分泌IL-10、TGF-β抑制T细胞功能。免疫检查点分子上调：肿瘤细胞与免疫细胞的“刹车信号”免疫检查点是免疫系统的“负调控分子”，维持自身免疫耐受，防止过度免疫反应。肿瘤细胞通过上调免疫检查点分子（如PD-L1、CTLA-4）与免疫细胞表面的受体结合，抑制T细胞活化：1.PD-1/PD-L1通路：程序性死亡受体-1（PD-1）表达于活化的T细胞、B细胞表面，其配体PD-L1广泛分布于肿瘤细胞、APCs表面。PD-1与PD-L1结合后，通过招募SHP-2磷酸酶抑制TCR信号通路，导致T细胞功能耗竭（exhaustion）。约30-50%的肿瘤（如黑色素瘤、非小细胞肺癌）中存在PD-L1高表达，与免疫逃逸密切相关。2.CTLA-4通路：CTLA-4表达于T细胞表面，其与CD80/CD86的亲和力高于CD28，可竞争性抑制CD28的共刺激信号，抑制T细胞活化。此外，CTLA-4可在Tregs表面高表达，增强其抑制功能。免疫检查点分子上调：肿瘤细胞与免疫细胞的“刹车信号”3.其他免疫检查点：如TIM-3（T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3）、LAG-3（淋巴细胞激活基因-3）、TIGIT（T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域）等，也在肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用，且常与PD-1/PD-L1通路协同作用，导致“多重抑制”。（四）细胞因子与趋化因子微环境重塑：肿瘤细胞“操纵”免疫网络的“通讯语言”细胞因子与趋化因子是免疫细胞间通讯的“信号分子”，肿瘤细胞通过分泌特定的细胞因子/趋化因子，招募抑制性免疫细胞，抑制效应免疫细胞功能：1.免疫抑制性细胞因子：TGF-β可抑制T细胞、NK细胞的活化，促进Tregs分化与上皮-间质转化（EMT）；IL-10可抑制DCs的抗原呈递功能，促进M2型巨噬细胞极化；IL-6通过STAT3信号通路促进肿瘤细胞增殖与免疫逃逸。免疫检查点分子上调：肿瘤细胞与免疫细胞的“刹车信号”2.免疫抑制性趋化因子：CCL2（MCP-1）可招募MDSCs与TAMs至肿瘤微环境；CXCL12（SDF-1）通过与CXCR4受体结合，招募Tregs，抑制效应T细胞浸润；CXCL8（IL-8）可促进MDSCs的募集与血管生成。3.代谢相关细胞因子：如瘦素（leptin）可促进Th17细胞分化，抑制Tregs功能；脂联素（adiponectin）可增强NK细胞活性，但在肥胖患者中常表达降低，与肿瘤风险增加相关。四、肿瘤代谢重编程与免疫逃逸的相互作用：双向调控的“恶性循环”肿瘤代谢重编程与免疫逃逸并非孤立存在，而是通过“代谢产物-免疫细胞-信号通路”这一核心网络，形成双向、动态的相互作用。一方面，肿瘤代谢重编程产生的代谢产物可直接或间接抑制免疫细胞功能，促进免疫逃逸；另一方面，免疫逃逸相关的免疫抑制性细胞与因子又可进一步重塑肿瘤代谢微环境，形成“代谢-免疫抑制”的恶性循环。代谢产物介导的免疫抑制：肿瘤细胞的“代谢武器库”肿瘤代谢重编程产生的大量代谢产物，可作为“免疫抑制分子”直接作用于免疫细胞，或通过调控免疫细胞的代谢状态，抑制其抗肿瘤功能：代谢产物介导的免疫抑制：肿瘤细胞的“代谢武器库”乳酸：酸化微环境与免疫抑制的双重效应01020304肿瘤细胞通过有氧糖酵解产生大量乳酸，导致微环境酸化（pH≈6.5-7.0）。酸化环境可通过多种机制抑制免疫细胞功能：-抑制NK细胞活性：酸化可降低NK细胞表面NKG2D受体的表达，抑制其杀伤活性；同时，乳酸可通过MCT1转运体进入NK细胞，抑制线粒体OXPHOS，减少IFN-γ分泌。-抑制T细胞活化：酸化可降低T细胞受体（TCR）与抗原肽-MHC复合物的亲和力，抑制钙离子内流与NFAT信号通路，导致IL-2分泌减少；同时，酸化可上调T细胞表面PD-1的表达，促进功能耗竭。-促进免疫抑制性细胞极化：酸化可诱导巨噬细胞向M2型极化，增加IL-10、TGF-β分泌；同时，酸化可促进Tregs的扩增与功能，增强其抑制活性。代谢产物介导的免疫抑制：肿瘤细胞的“代谢武器库”乳酸：酸化微环境与免疫抑制的双重效应此外，乳酸本身可作为信号分子：通过GPR81（G蛋白偶联受体81）抑制巨噬细胞的炎症反应；通过促进组蛋白乳酸化，抑制肿瘤抗原呈递相关基因（如MHCI类分子）的表达，进一步逃避免疫识别。代谢产物介导的免疫抑制：肿瘤细胞的“代谢武器库”腺苷：免疫微环境中的“通用刹车分子”腺苷是ATP代谢的终产物，在肿瘤微环境中浓度显著升高（可达10-100μM，正常组织中<1μM）。其产生途径包括：肿瘤细胞、TAMs等通过CD39（ATP→ADP）和CD73（ADP→腺苷）降解外源性ATP；细胞内ATP通过外排转运体（如Pannexin-1）释放至胞外，再被CD39/CD73降解。腺苷通过作用于免疫细胞表面的A2A受体（A2AR）和A2BR，发挥免疫抑制功能：-抑制T细胞：A2AR激活后，通过cAMP-PKA信号通路抑制TCR信号，减少IFN-γ、TNF-α等细胞因子分泌，促进T细胞凋亡与功能耗竭。-抑制NK细胞：腺苷可降低NK细胞表面NKG2D、DNAM-1等活化性受体的表达，抑制其杀伤活性与IFN-γ分泌。-促进免疫抑制性细胞：腺苷可促进Tregs扩增与功能，诱导巨噬细胞向M2型极化；同时，MDSCs可通过表达CD73/CD39，产生腺苷，形成“自分泌抑制环”。代谢产物介导的免疫抑制：肿瘤细胞的“代谢武器库”色氨酸代谢产物：T细胞功能的“剥夺者”色氨酸是T细胞增殖与功能必需的氨基酸，肿瘤细胞与APCs可通过IDO或TDO将色氨酸代谢为犬尿氨酸。犬尿氨酸及其代谢产物（如犬尿氨酸酸、3-羟基犬尿氨酸）可通过多种机制抑制T细胞：-竞争性抑制：犬尿氨酸可竞争性抑制T细胞表面CD28与CD80/CD86的结合，抑制共刺激信号。-芳烃受体（AhR）激活：犬尿氨酸是AhR的内源性配体，AhR激活后可促进Tregs分化，抑制Th1细胞功能。-内质网应激：犬尿氨酸可诱导T细胞内质网应激，通过PERK-eIF2α-ATF4通路促进细胞凋亡。此外，色氨酸耗竭本身即可抑制T细胞增殖（因T细胞依赖色氨酸合成蛋白质与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，NAD+）。代谢产物介导的免疫抑制：肿瘤细胞的“代谢武器库”脂质代谢产物：免疫细胞极化的“调控者”肿瘤细胞的脂质代谢重编程产生大量脂质中间产物（如前列腺素E2、磷脂酰肌醇），可调控免疫细胞功能：-前列腺素E2（PGE2）：由COX-2催化花生四烯酸生成，可通过EP2/EP4受体抑制T细胞、NK细胞活性；促进Tregs分化与M2型巨噬细胞极化；抑制DCs的成熟与抗原呈递。-氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）：在肿瘤微环境中浓度升高，可抑制T细胞增殖与IFN-γ分泌；促进MDSCs的扩增与功能。-游离脂肪酸（FFA）：高浓度的FFA可通过激活Toll样受体4（TLR4）信号，诱导巨噬细胞分泌IL-6、TNF-α等促炎因子，但长期暴露可导致T细胞线粒体功能障碍，促进功能耗竭。代谢酶介导的免疫调控：从“代谢催化”到“免疫信号”肿瘤细胞代谢途径中的关键酶，不仅催化代谢反应，还可通过非催化功能（如蛋白互作、信号转导）直接调控免疫相关分子：代谢酶介导的免疫调控：从“代谢催化”到“免疫信号”IDO/TDO：色氨酸代谢与免疫抑制的桥梁IDO（吲胺-2,3-双加氧酶）与TDO（色氨酸-2,3-双加氧酶）是催化色氨酸降解为犬尿氨酸的关键酶，在多种肿瘤中高表达。除上述代谢产物介导的免疫抑制外，IDO还可通过“酶活性依赖”与“非依赖”方式调控免疫：-酶活性依赖：色氨酸耗竭与犬尿氨酸积累抑制T细胞功能（如前所述）。-非酶活性依赖：IDO可与T细胞表面的CTLA-4结合，促进Tregs分化；同时，IDO可诱导树突状细胞表达PD-L1，抑制其抗原呈递功能。代谢酶介导的免疫调控：从“代谢催化”到“免疫信号”ARG1：精氨酸剥夺与T细胞抑制精氨酸是T细胞增殖与功能必需的氨基酸（参与蛋白质合成、NO合成、多胺合成等），ARG1（精氨酸酶1）可催化精氨酸分解为鸟氨酸与尿素。在MDSCs、M2型巨噬细胞中，ARG1高表达，通过以下机制抑制T细胞：01-精氨酸耗竭：导致T细胞内精氨酸浓度降低，抑制mTOR信号通路，减少IL-2、IFN-γ分泌；同时，精氨酸缺乏可诱导T细胞内质网应激，促进凋亡。02-鸟氨酸与尿素的积累：鸟氨酸可通过促进MDSCs的增殖，形成“正反馈环”；尿素本身虽无直接免疫抑制功能，但其积累可反映精氨酸代谢的异常。03代谢酶介导的免疫调控：从“代谢催化”到“免疫信号”PKM2：糖酵解与免疫检查点的“双重调控者”丙酮酸激酶M2（PKM2）是糖酵解的关键酶，在肿瘤细胞中高表达。其可通过“二聚体”与“四聚体”形式的转换，调控糖酵解通量：二聚体形式具有低活性，使糖酵解中间产物积累，促进生物合成；四聚体形式具有高活性，促进丙酮酸生成乳酸。此外，PKM2可转位至细胞核，作为转录辅激活因子，调控HIF-1α、MYC等基因的表达，促进Warburg效应。在免疫调控方面，PKM2可促进肿瘤细胞表达PD-L1：通过增加糖酵解中间产物（如6-磷酸葡萄糖）进入PPP，产生NADPH，维持还原平衡；同时，PKM2可直接与PD-L1基因启动子结合，促进其转录。代谢酶介导的免疫调控：从“代谢催化”到“免疫信号”PKM2：糖酵解与免疫检查点的“双重调控者”4.ACC/FASN：脂质合成与免疫抑制性微环境的“构建者”乙酰辅酶A羧化酶（ACC）与脂肪酸合成酶（FASN）是脂肪酸合成的关键酶，在肿瘤细胞中高表达。抑制ACC/FASN可抑制肿瘤生长，并逆转免疫抑制性微环境：-抑制T细胞功能：FASN抑制剂（如Orlistat）可减少肿瘤细胞分泌前列腺素E2（PGE2），降低T细胞表面PD-1的表达，恢复T细胞活性。-促进M1型巨噬细胞极化：ACC抑制剂（如ND-630）可减少肿瘤细胞分泌脂质因子（如溶血磷脂酸），抑制M2型巨噬细胞极化，促进M1型巨噬细胞分泌IL-12、TNF-α等促炎因子。免疫细胞代谢重编程：从“效应功能”到“耗竭状态”免疫细胞的活化与功能依赖于特定的代谢状态：静息态免疫细胞主要依赖OXPHOS产生能量；活化的效应T细胞（如CD8+T细胞）与NK细胞需通过糖酵解与Warburg效应快速供能；而Tregs则依赖FAO与OXPHOS维持抑制功能。肿瘤微环境中的代谢重编程（如葡萄糖缺乏、乳酸积累、色氨酸耗竭）可导致效应免疫细胞代谢紊乱，促进其功能耗竭或极化：1.CD8+T细胞：从“效应者”到“耗竭者”