肿瘤双抗药物的HTA评估要点

肿瘤双抗药物的HTA评估要点演讲人2026-01-12

肿瘤双抗药物的HTA评估要点01肿瘤双抗药物HTA评估的核心维度02引言：肿瘤双抗药物发展与HTA评估的时代背景03总结：肿瘤双抗药物HTA评估的未来方向04目录01ONE肿瘤双抗药物的HTA评估要点02ONE引言：肿瘤双抗药物发展与HTA评估的时代背景

引言：肿瘤双抗药物发展与HTA评估的时代背景作为肿瘤治疗领域的重要突破，双特异性抗体（bispecificantibody，BsAb）通过同时靶向两个不同抗原或表位，克服了传统单抗药物的局限性，在肿瘤微环境调节、免疫细胞激活及信号通路阻断中展现出独特优势。近年来，全球肿瘤双抗药物研发呈现“井喷式”增长，从首个CD19/CD3双抗Blincyto（2014年FDA批准）到PD-1/CTLA-4、EGFR/c-MET等新型双抗的不断涌现，双抗已逐步从血液瘤拓展至实体瘤领域，为既往治疗失败的患者提供了新的希望。然而，双抗药物的研发成本高、临床试验周期长、定价策略激进，其临床价值与卫生经济学价值需通过系统性的健康技术评估（HealthTechnologyAssessment，HTA）进行验证。HTA作为循证决策的核心工具，需从“临床-经济-社会”多维视角，全面评估双抗药物的安全性、有效性、成本效果及社会影响，为医保准入、临床路径制定和资源配置提供科学依据。本文结合双抗药物的结构特点与作用机制，系统梳理其HTA评估的核心要点，以期为行业从业者提供参考框架。03ONE肿瘤双抗药物HTA评估的核心维度

肿瘤双抗药物HTA评估的核心维度HTA评估的本质是通过“证据整合-价值判断-政策建议”的逻辑链条，回答“某项技术是否值得推广”的核心问题。针对肿瘤双抗药物的复杂性，HTA评估需围绕以下五大维度展开，各维度间相互关联、层层递进，共同构成“科学决策”的证据基础。

临床价值评估：从“数据解读”到“真实世界获益”临床价值是HTA评估的基石，需通过严谨的证据链评估双抗药物的“疗效-安全性-患者获益”综合表现。与传统单抗药物相比，双抗药物因作用机制的特殊性（如T细胞双抗的“免疫突触”形成、双信号通路阻断等），其临床评估需关注更具针对性的指标。

临床价值评估：从“数据解读”到“真实世界获益”关键终点指标的选择与应用肿瘤药物临床试验中，总生存期（OverallSurvival，OS）和无进展生存期（Progression-FreeSurvival，PFS）是评估“金标准”，但双抗药物的临床试验设计常因患者群体选择、后续治疗交叉等因素，导致OS获益难以凸显。例如，部分双抗在二线及以上治疗中，虽显著延长PFS，但因对照组患者后续接受其他免疫治疗，OS未达统计学差异。此时，HTA评估需结合以下指标综合判断：-客观缓解率（ObjectiveResponseRate，ORR）与缓解持续时间（DurationofResponse，DoR）：双抗药物（如CD19/CD3双抗Blincyto）常在血液瘤中实现“快速、深度缓解”，ORR显著高于传统化疗，且DoR较长（中位DoR可达8-12个月）。HTA需重点关注ORR的“临床意义”——如完全缓解（CR）率是否达到预期，缓解是否转化为长期生存获益。

临床价值评估：从“数据解读”到“真实世界获益”关键终点指标的选择与应用-疾病控制率（DiseaseControlRate，DCR）：对于肿瘤负荷高或转移性患者，DCR（CR+PR+SD）可反映双抗疾病的稳定控制能力，尤其在实体瘤中，ORR可能受肿瘤异质性影响，但DCR能更全面评估药物的临床价值。-生物标志物指导的疗效差异：双抗药物常需特定生物标志物筛选（如HER2阳性、PD-L1表达水平等）。HTA需评估标志物阳性人群与全人群的疗效差异，例如EGFR/c-MET双抗Amivantamab在EGFRexon20ins突变患者中ORR达33%，而在非突变患者中ORR＜5%，标志物检测的普及度直接影响药物的可及性与成本效果。

临床价值评估：从“数据解读”到“真实世界获益”特殊人群的有效性与安全性双抗药物临床试验常以“标准治疗失败后的成年患者”为主要人群，但实际临床应用中，老年患者、肝肾功能不全者、合并基础疾病者（如自身免疫病、心血管疾病）等特殊人群占比更高。HTA需重点关注：-老年患者的剂量调整与安全性：如CD20/CD3双抗epcoritamab在临床试验中纳入≥65岁患者，其3级及以上不良反应发生率为72%，较年轻患者（58%）显著升高，HTA需评估老年患者是否需减量使用，以及减量后的疗效是否维持。-器官功能不全患者的药代动力学（PK）特征：双抗分子量大（约150kDa），主要通过肝脏代谢和肾脏清除，肝肾功能不全患者可能发生药物蓄积。例如，某PD-1/VEGF双抗在重度肾功能不全患者中的暴露量（AUC）较正常肾功能患者增加40%，HTA需明确肾功能不全患者的推荐剂量及监测要求。

临床价值评估：从“数据解读”到“真实世界获益”特殊人群的有效性与安全性-既往治疗线数对疗效的影响：双抗作为后线治疗药物，患者既往接受过化疗、靶向治疗、免疫治疗的数量可能影响疗效。例如，四线及以上治疗的淋巴瘤患者接受CD19/CD3双抗治疗后，ORR较二线治疗下降15%，HTA需评估不同治疗线数的“边际效益”，明确药物的最佳定位。

临床价值评估：从“数据解读”到“真实世界获益”与现有疗法的头对头比较与间接比较HTA评估需明确双抗药物在现有治疗体系中的“相对价值”，需通过头对头试验（Head-to-HeadTrial，HHT）或间接比较（IndirectComparison，IC）实现：-头对头试验的优先级：若双抗与现有标准治疗（如化疗、单抗）直接比较的HHT数据（如PFS、ORR）存在统计学差异，则其证据等级最高。例如，与化疗相比，EGFR/c-MET双Amivantamab在NSCLC二线治疗中PFS延长4.2个月（HR=0.40），ORR提高33%，此类证据可直接支持药物的临床优势。-间接比较的局限性：当缺乏HHT数据时，需通过网状Meta分析（NetworkMeta-Analysis，NMA）间接比较双抗与其他药物的疗效差异。但需注意间接比较的“同质性”问题——如入组人群、疗效终点、定义标准需一致。例如，若双抗A的试验纳入PD-L1阳性患者，而单抗B的试验纳入全人群，间接结果可能因人群差异产生偏倚。

临床价值评估：从“数据解读”到“真实世界获益”与现有疗法的头对头比较与间接比较-联合治疗的协同效应评估：双抗常与化疗、免疫检查点抑制剂（ICI）联合使用（如PD-1/CTLA-4双抗+化疗），HTA需评估联合方案是否优于单药治疗，以及联合方案的“增量效益”与“增量风险”。例如，PD-1/LAG-3双抗Relatlimab联合Nivolumab较单药Nivolumab，在黑色素瘤治疗中PFS延长10.1个月（3年PFS率42%vs33%），但3级以上免疫相关不良反应增加12%，HTA需权衡“生存获益”与“毒性风险”。

安全性评估：从“临床试验数据”到“长期风险监测”双抗药物因同时结合两个靶点，可能引发“脱靶效应”“细胞因子风暴”等特殊不良反应，其安全性评估需贯穿“临床试验-上市后监测”全生命周期，重点关注“已知风险”的管理与“未知风险”的预警。

安全性评估：从“临床试验数据”到“长期风险监测”双抗特有不良反应的识别与管理-细胞因子释放综合征（CytokineReleaseSyndrome，CRS）：常见于T细胞双抗（如CD3/CD19、CD3/CD20），因T细胞过度激活释放大量IL-6、IFN-γ等细胞因子，表现为发热、低血压、呼吸困难等。临床试验中，Blincyto的CRS发生率为15%（3级以上占7%），需通过“阶梯式给药”（首剂小剂量递增）、IL-6受体拮抗剂（托珠单抗）预处理降低风险。HTA需评估CRS的发生率、严重程度及管理成本，例如，某T细胞双抗因CRS导致的住院率增加20%，间接推高总体治疗成本。-免疫相关不良事件（Immune-RelatedAdverseEvents，irAEs）：双抗（尤其是PD-1/LAG-3、PD-1/TIGIT等免疫检查点双抗）可能引发irAEs，如肺炎、结肠炎、肝炎等。

安全性评估：从“临床试验数据”到“长期风险监测”双抗特有不良反应的识别与管理例如，PD-1/TIGIT双抗Tiragolumab联合Atezolizumab的试验中，3级以上肺炎发生率为5%，高于单抗Atezolizumab（2%）。HTA需明确irAEs的发生时间（通常用药后3-6个月）、器官受累情况及激素治疗反应，评估其对患者长期生活质量的影响。-靶器官毒性：双抗的“双靶向”特性可能导致“on-targetoff-tumor”毒性，即靶抗原在正常组织表达引发器官损伤。例如，HER2/HER3双抗Patritumabderuxtecan因HER2在心肌组织低表达，导致3级以上左心室功能障碍发生率为3.7%，需定期监测心脏功能。HTA需关注靶抗原的组织表达谱，明确毒性发生的机制与预防措施。

安全性评估：从“临床试验数据”到“长期风险监测”长期安全性与真实世界风险临床试验因随访时间短（通常1-2年）、样本量有限（单臂试验常纳入100-200例患者），难以完全反映双抗的长期安全性风险。HTA需结合上市后研究（Post-MarketingSurveillance，PMS）和真实世界数据（Real-WorldData，RWD）评估：-长期用药的累积毒性：如双抗需长期维持治疗（每2-4周给药一次），可能引发“慢性毒性”，如神经毒性（CD19/CD3双抗的周围神经病变发生率12%）、骨髓抑制（中性粒细胞减少发生率30%）等。HTA需评估长期用药对生活质量（QoL）的影响，例如，某双抗因慢性毒性导致患者治疗依从性下降25%，间接影响疗效。

安全性评估：从“临床试验数据”到“长期风险监测”长期安全性与真实世界风险-罕见但严重的不良反应：双抗可能引发“超罕见不良反应”（发生率＜1/10000），如噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）、Stevens-Johnson综合征（SJS）等。例如，CD19/CD3双Inebilizumab因HLH导致2例患者死亡，上市后需建立“黑框警告”和严格的监测流程。HTA需评估此类不良反应的“可预防性”和“处理成本”，明确其是否影响药物的整体风险-收益比。

安全性评估：从“临床试验数据”到“长期风险监测”安全性管理的成本与可及性双抗药物的安全性管理需配套“支持治疗”（如CRS的托珠单抗、irAEs的激素冲击），这些治疗可能显著增加总体成本。例如，某T细胞双抗的治疗成本中，支持治疗占比达15%-20%。HTA需评估：-安全性管理措施的可操作性：如基层医院是否具备CRS的识别和处理能力（如ICU床位、IL-6拮抗剂储备），若患者需转诊至三级医院，可能延误治疗时机并增加间接成本。-患者教育的重要性：双抗的不良反应早期症状（如发热、皮疹）需患者及时报告，若患者依从性差（如自行停药或减量），可能增加严重风险。HTA可建议开展“患者支持项目”（如用药提醒、不良反应监测APP），通过成本-效果分析评估其必要性。123

经济性评估：从“成本效果分析”到“预算影响模拟”肿瘤双抗药物的研发成本高（平均单药研发成本超20亿美元）、定价高（年治疗费用常超10万美元），其经济性评估需通过“成本效果分析（CEA）”“成本效用分析（CUA）”等方法，量化“每增加一个质量调整生命年（QALY）的成本”，并结合医保支付能力进行综合判断。

经济性评估：从“成本效果分析”到“预算影响模拟”成本识别与数据来源经济性评估的核心是“识别所有相关成本”并确保数据准确可靠，需区分“直接医疗成本”“直接非医疗成本”和“间接成本”：-直接医疗成本：包括双抗药物成本（按体重或固定剂量计算）、住院费用（因不良反应或疾病进展）、支持治疗成本（如CRS的托珠单抗、irAEs的激素）、实验室检查费用（如生物标志物检测、疗效评估）。例如，某EGFR/c-MET双抗的药物成本为15万美元/年，住院及支持治疗成本为3万美元/年，直接医疗成本合计18万美元/年。-直接非医疗成本：患者及家属的交通、住宿、营养费用等。例如，若患者需每月至三级医院输注双抗，年交通成本约5000美元（按每次200美元计算，25次/年）。-间接成本：因疾病或治疗导致的劳动力损失，如患者误工、家属陪护成本。例如，某实体瘤患者因治疗无法工作，年间接成本约8万美元（按当地人均年收入计算）。

经济性评估：从“成本效果分析”到“预算影响模拟”成本识别与数据来源数据来源方面，临床试验中的医疗资源消耗数据可能低估真实世界成本，需结合医保报销数据库（如美国的MarketScan、中国的医保DRG数据）和医院成本核算数据进行校正。

经济性评估：从“成本效果分析”到“预算影响模拟”效果测量与QALY计算肿瘤药物经济性评估中，效果指标通常采用“QALY”——结合生存时间和生活质量（QoL）的综合指标。双抗药物的QALY计算需关注：-生活质量的测量工具：常用EORTCQLQ-C30（普适性量表）和QLQ-LC13（肺癌特异性量表）等，需在临床试验中定期收集（如基线、每6周），并采用“线性插值法”计算QALY。例如，某双抗治疗组的QoL评分较对照组提高10分（按0-100分计算），转化为QALY增益为0.15QALY/年。-生存数据的建模处理：若OS未成熟，可采用“PFS作为替代终点”，并通过“映射法”（mapping）将PFS转化为QALY。例如，通过历史数据拟合PFS与QoL的相关关系，假设PFS每延长1个月，QALY增加0.02。

经济性评估：从“成本效果分析”到“预算影响模拟”效果测量与QALY计算-长期生存的“治愈率”假设：部分双抗（如CD19/CD3双抗）可能在血液瘤中实现“长期无病生存”，此时需考虑“治愈曲线”（curemodel），即部分患者可实现“永久生存”，QALY需按终身计算。

经济性评估：从“成本效果分析”到“预算影响模拟”成本效果阈值与增量成本效果比（ICER）经济性评估的核心是计算“ICER”——即“每增加1个QALY所增加的成本”。不同国家和地区的ICER阈值不同：-英国NICE：通常接受20,000-30,000英镑/QALY（约25,000-38,000美元/QALY）；-澳大利亚MSAC：通常接受50,000澳元/QALY（约35,000美元/QALY）；-中国医保谈判：参考“GDP的3倍”（2023年约25万人民币/QALY）。若双抗的ICER低于阈值，则认为“具有成本效果”；若高于阈值，需通过“价格谈判”或“预算影响分析”调整。例如，某双抗的ICER为150,000美元/QALY，超过NICE阈值，但通过降价50%后，ICER降至75,000美元/QALY，可被接受。

经济性评估：从“成本效果分析”到“预算影响模拟”成本效果阈值与增量成本效果比（ICER）4.预算影响分析（BudgetImpactAnalysis，BIA）经济性评估不仅需考虑“微观层面”的成本效果，还需评估“宏观层面”对医保基金的短期和长期影响。BIA需回答：“若某双抗被纳入医保，未来5年内医保基金需增加多少支出？”-目标人群规模：明确双抗的适应症人群数量（如中国EGFRexon20ins突变NSCLC患者约5万人/年），若仅10%患者使用，则目标人群为5000人/年。-市场份额预测：分析双抗与现有疗法（如化疗、单抗）的竞争关系，假设双抗的市场份额从0%逐步提升至30%（5年内），则年治疗人数从0增至1500人。-基金支出计算：若双抗年治疗费用为15万美元，5年内医保基金总支出为（0+450+900+1200+1500）×15万美元=2.25亿美元。需评估该支出占医保基金年度支出的比例（如＜1%则可接受）。

社会伦理与患者体验：从“群体获益”到“个体价值”HTA评估需超越“临床-经济”的狭义视角，纳入社会伦理与患者体验维度，体现“以人为本”的决策理念。肿瘤双抗药物因涉及生命攸关的治疗，其社会伦理价值与患者体验直接影响技术可接受度。

社会伦理与患者体验：从“群体获益”到“个体价值”公平性与可及性-医疗资源分配公平：双抗药物常首先在大型医疗中心应用，基层医院因缺乏用药经验和监测条件，难以普及。HTA需评估“区域可及性差异”，例如，某双抗在一线城市的使用率是三线城市的5倍，需通过“分级诊疗”和“医生培训”缩小差距。-经济公平性：高价双抗可能导致“因病致贫”，尤其是低收入患者。HTA需评估医保报销政策（如起付线、封顶线）对不同收入群体的影响，例如，若报销比例从70%提高至90%，低收入患者的自付费用从3万美元降至1万美元，可显著提高治疗可及性。-罕见病与常见病的平衡：部分双抗针对“超罕见适应症”（如罕见突变肿瘤），目标人群＜1000人/年，虽ICER可能符合阈值，但因“总受益人数少”，可能被医保排除。HTA需权衡“罕见病患者的生命权”与“医保基金的整体效率”，可通过“罕见病专项基金”或“企业患者援助项目”解决。

社会伦理与患者体验：从“群体获益”到“个体价值”公平性与可及性2.患者偏好与报告结局（Patient-ReportedOutcomes，PROs）-患者偏好的量化：患者对不同治疗结局的“权重”不同，例如，“延长生存时间”与“避免脱发”的权衡。HTA可采用“离散选择实验（DCE）”或“标准博弈（StandardGamble）”量化患者偏好，例如，某研究显示，患者愿意为“避免3级CRS”支付2万美元，或接受3个月的OS延长以换取“每周皮下注射”（而非静脉输注）。-PROs的整合：PROs直接反映患者的“主观感受”，如疼痛、疲劳、情绪状态等。双抗药物虽可能延长生存，但若PROs评分显著下降（如因不良反应导致生活质量恶化），其整体价值可能降低。例如，某双抗治疗组的OS延长2个月，但PROs评分（EORTCQLQ-C30）较对照组下降15分，HTA需评估“生存获益”与“生活质量损失”的平衡。

社会伦理与患者体验：从“群体获益”到“个体价值”医疗伦理与决策参与-知情同意的充分性：双抗药物的“未知风险”（如长期毒性）需在知情同意中充分告知，避免“过度治疗”。HTA可建议采用“分层知情同意”模式，根据患者的年龄、合并症等因素，个性化告知风险。-多方利益相关者的参与：HTA评估需纳入患者、医生、医保方、药企等各方意见，例如，通过“患者听证会”了解治疗需求，通过“临床专家共识”明确适用人群，通过“医保方意见”调整支付标准。这种“共同决策”模式可提高政策的社会接受度。（五）真实世界证据（RWE）的应用：从“临床试验局限”到“真实世界补充”双抗药物因临床试验的“理想化环境”（严格入组标准、标准化治疗、短期随访），其真实世界的疗效和安全性可能与试验数据存在差异。RWE作为“真实世界数据（RWD）”经科学分析产生的证据，可有效补充临床试验的局限性，支持HTA决策。

社会伦理与患者体验：从“群体获益”到“个体价值”RWE在HTA中的适用场景-补充疗效与安全性证据：当临床试验样本量小（如罕见适应症）或随访时间短时，RWE可提供长期疗效数据。例如，某CD19/CD3双抗在上市后研究中，纳入1000例真实世界患者，中位随访3年，OS率达45%，较临床试验（2年OS率38%）更准确反映长期生存。-评估特殊人群的用药风险：临床试验常排除“合并严重疾病”的患者，RWE可填补这一空白。例如，某PD-1/VEGF双抗在真实世界中纳入肝肾功能不全患者，显示其3级以上肝损伤发生率为8%，较临床试验（5%）更高，需调整此类患者的推荐剂量。-监测罕见不良反应：罕见不良反应（发生率＜1%）在临床试验中难以发现，RWE通过大数据分析（如纳入10万例患者）可实现早期预警。例如，某EGFR/MET双抗在上市后监测中发现，1/10,000患者发生“间质性肺炎（ILD）”，虽发生率低，但致命性强，需增加ILD监测要求。

社会伦理与患者体验：从“群体获益”到“个体价值”RWE的研究设计与质量评价-研究设计类型：RWE研究包括“前瞻性队列研究”（如肿瘤登记数据库）、“回顾性队列研究”（如电子病历数据库）、“病例对照研究”（如不良反应监测）等。其中，前瞻性队列研究的证据等级最高，但成本高、周期长；回顾性研究成本低，但易受“混杂偏倚”影响。-数据质量控制：RWE的质量取决于数据来源的“完整性”和“准确性”。例如，医保数据库可能缺少“不良反应”数据，而医院电子病历可能存在“记录缺失”，需通过“数据清洗”（如排除重复记录、填补缺失值）和“多源数据验证”（如结合病理报告和影像学数据）提高质量。

社会伦理与患者体验：从“群体获益”到“个体价值”RWE的研究设计与质量评价-统计分析方法：为减少混杂偏倚，RWE需采用“倾向性评分匹配（PSM）”“工具变量法