肿瘤干细胞代谢重编程与免疫微环境互作新进展

肿瘤干细胞代谢重编程与免疫微环境互作新进展演讲人2026-01-12

01肿瘤干细胞代谢重编程与免疫微环境互作新进展02引言03肿瘤干细胞代谢重编程的核心特征04肿瘤免疫微环境的组成与功能05肿瘤干细胞代谢重编程与免疫微环境的互作机制06肿瘤干细胞代谢重编程与免疫微环境互作的研究进展07临床挑战与未来展望08结论目录01ONE肿瘤干细胞代谢重编程与免疫微环境互作新进展02ONE引言

引言肿瘤干细胞（CancerStemCells,CSCs）作为肿瘤组织中具有自我更新、多向分化及治疗抵抗能力的亚群，是肿瘤复发、转移和耐药的根源。近年来，代谢重编程被证实是CSCs维持其干性特征的核心机制之一。与此同时，肿瘤免疫微环境（TumorImmuneMicroenvironment,TIME）作为肿瘤进展的“土壤”，通过免疫细胞、细胞因子、代谢产物等组分与CSCs动态互作，共同塑造肿瘤的恶性表型。深入解析CSCs代谢重编程与TIME互作的分子网络，不仅有助于揭示肿瘤逃避免疫监视的机制，更为开发靶向CSCs的免疫治疗策略提供了新思路。本文将从CSCs代谢重编程的特征、TIME的组成与功能、两者互作的分子机制、最新研究进展及临床转化挑战等方面，系统阐述这一领域的前沿动态。03ONE肿瘤干细胞代谢重编程的核心特征

肿瘤干细胞代谢重编程的核心特征代谢重编程是CSCs区别于肿瘤非干细胞的标志性特征，其通过重塑代谢通路以满足CSCs在增殖、存活、侵袭及免疫逃逸中的需求。近年来，随着代谢组学、代谢流分析等技术的发展，CSCs代谢重编程的复杂性逐渐被揭示，主要体现在以下方面：

1糖代谢重编程：以有氧糖酵解为中心的“沃伯格效应”增强传统观点认为沃伯格效应（WarburgEffect）是肿瘤细胞的普遍特征，但近年研究发现CSCs的糖代谢重编程更具“阶段性”和“可塑性”。在静息态CSCs中，线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）占主导，以维持干性；而在增殖或应激状态下，有氧糖酵解显著增强，产生大量乳酸、ATP和生物合成前体（如核糖、氨基酸）。例如，在乳腺癌CSCs中，己糖激酶2（HK2）的表达水平显著升高，通过催化葡萄糖-6-磷酸的生成，不仅增强糖酵解通量，还通过抑制线粒体凋亡途径促进CSCs存活。此外，CSCs中丙酮酸脱氢酶激酶1（PDK1）的高表达抑制丙酮酸进入三羧酸循环（TCA循环），迫使丙酮酸转化为乳酸，导致局部微环境酸化，进而抑制T细胞浸润和功能——这一机制是CSCs逃避免疫监视的关键环节。

2氨基酸代谢重编程：谷氨酰胺代谢与一碳代谢的协同作用谷氨酰胺是CSCs依赖的重要氮源和碳源。CSCs中谷氨酰胺酶1（GLS1）的高表达将谷氨酰胺转化为谷氨酸，后者通过转氨酶作用生成α-酮戊二酸（α-KG），进入TCA循环以维持OXPHOS；同时，谷氨酰胺衍生的α-KG还作为表观遗传修饰酶（如组蛋白去甲基化酶、DNA去甲基化酶）的底物，调控干性相关基因（如OCT4、SOX2、NANOG）的表达。此外，CSCs的一碳代谢（包括叶酸循环和蛋氨酸循环）也显著活跃，通过提供S-腺苷蛋氨酸（SAM）和一碳单位，调控DNA甲基化、组蛋白甲基化等表观遗传修饰，维持CSCs的自我更新能力。例如，在胶质母细胞瘤CSCs中，蛋氨酸腺苷转移酶2A（MAT2A）的表达上调，促进蛋氨酸循环，其抑制剂对CSCs的干性具有显著抑制作用。

3脂质代谢重编程：脂肪酸合成与氧化在干性维持中的平衡脂质代谢重编程是CSCs能量储存和膜结构形成的基础。CSCs中，乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和脂肪酸合成酶（FASN）的表达显著升高，促进脂肪酸从头合成（denovolipogenesis）。生成的饱和脂肪酸（如棕榈酸）不仅用于构建细胞膜，还能通过棕榈酰化修饰关键蛋白（如HIF-1α、Wnt通路蛋白），增强其稳定性和活性，进而促进CSCs的干性。与此同时，CSCs也依赖脂肪酸氧化（FAO）供能：肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）将长链脂肪酸转运至线粒体进行β-氧化，产生乙酰辅酶A和NADPH，维持氧化还原平衡。例如，在胰腺癌CSCs中，FAO抑制剂（如etomoxir）可通过抑制能量代谢和活性氧（ROS）清除，诱导CSCs凋亡并增强化疗敏感性。

4核酸代谢重编程：核苷酸合成通路在快速增殖中的作用CSCs的快速增殖需要大量核苷酸（DNA和RNA的前体），因此嘌呤和嘧啶合成通路显著活跃。CSCs中，氨基咪唑核糖甲酰胺核苷酸转换酶1（ATIC）和二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）等酶的表达上调，分别参与嘌呤和嘧啶的合成。此外，CSCs通过上调核苷酸转运蛋白（如SLC29A1）摄取外源性核苷酸，以节省内源性合成能量。例如，在急性髓系白血病CSCs中，DHODH抑制剂（如brequinar）可通过阻断嘧啶合成，选择性杀伤CSCs并逆转耐药性。04ONE肿瘤免疫微环境的组成与功能

肿瘤免疫微环境的组成与功能肿瘤免疫微环境是由免疫细胞、基质细胞、细胞因子、趋化因子及代谢产物等构成的复杂生态系统，其状态直接影响肿瘤的发生发展。TIME的组成具有高度异质性，在不同肿瘤类型及同一肿瘤的不同区域存在显著差异。

1免疫细胞的分类与功能免疫细胞是TIME的核心组分，根据其功能可分为抗肿瘤免疫细胞和免疫抑制细胞两大类：-抗肿瘤免疫细胞：包括细胞毒性T淋巴细胞（CTL）、自然杀伤细胞（NK细胞）、M1型巨噬细胞（M1macrophages）等。CTL通过穿孔素/颗粒酶途径直接杀伤肿瘤细胞，其浸润程度与患者预后正相关；NK细胞通过识别肿瘤细胞表面MHCI类分子下调发挥杀伤作用；M1型巨噬细胞通过分泌IL-12、TNF-α等促炎因子，激活适应性免疫并抑制肿瘤生长。-免疫抑制细胞：包括调节性T细胞（Tregs）、M2型巨噬细胞（M2macrophages）、髓源性抑制细胞（MDSCs）等。Tregs通过分泌IL-10、TGF-β抑制CTL活化；M2型巨噬细胞分泌IL-10、TGF-β促进血管生成和肿瘤转移；MDSCs通过精氨酸酶1（ARG1）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）耗竭精氨酸和产生一氧化氮（NO），抑制T细胞功能。

2基质细胞与细胞因子的作用肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）是TIME中主要的基质细胞，通过分泌肝细胞生长因子（HGF）、成纤维细胞激活蛋白（FAP）等因子，促进CSCs的干性、侵袭和免疫逃逸。此外，CAFs还能通过代谢重编程（如分泌酮体、乳酸）重塑TIME，为CSCs和免疫抑制细胞提供能量。细胞因子（如IL-6、IL-10、TGF-β）在TIME中发挥双向调控作用：一方面，IL-6可激活STAT3通路促进CSCs自我更新；另一方面，TGF-β诱导上皮-间质转化（EMT），增强CSCs的侵袭能力并招募Tregs。

3代谢产物在TIME中的免疫调节作用代谢产物是连接CSCs代谢与TIME互作的关键介质。乳酸、腺苷、犬尿氨酸等代谢产物可通过直接作用于免疫细胞表面受体（如GPR81、A2AR、AhR），抑制其功能。例如，乳酸通过GPR81抑制CTL的糖酵解和IFN-γ分泌；腺苷通过A2AR信号通路促进Tregs分化并抑制NK细胞活性；犬尿氨酸通过AhR受体诱导Tregs扩增和Th17细胞分化，形成免疫抑制微环境。05ONE肿瘤干细胞代谢重编程与免疫微环境的互作机制

肿瘤干细胞代谢重编程与免疫微环境的互作机制CSCs代谢重编程与TIME并非孤立存在，而是通过代谢产物、代谢酶及信号通路形成复杂的正反馈网络，共同促进肿瘤免疫逃逸和进展。

1代谢产物介导的CSCs-免疫细胞互作-乳酸的“双刃剑”作用：CSCs通过有氧糖酵解产生大量乳酸，一方面通过酸化微环境抑制CTL、NK细胞的活性和浸润；另一方面，乳酸可通过MCT1转运体被免疫抑制细胞（如Tregs、M2巨噬细胞）摄取，作为其能量底物，促进其增殖和功能增强。例如，在黑色素瘤中，CSCs来源的乳酸可通过诱导M2巨噬细胞极化，促进肿瘤血管生成和转移。-腺苷的免疫抑制网络：CSCs高表达CD73（外切核苷酸酶/三磷酸二酯酶），将ATP转化为腺苷，腺苷通过A2AR受体激活Tregs和MDSCs，同时抑制CTL和树突状细胞（DCs）的抗原呈递功能。此外，腺苷还可通过HIF-1α通路增强CSCs的干性，形成“代谢-免疫-干性”的正反馈循环。

1代谢产物介导的CSCs-免疫细胞互作-色氨酸代谢产物的免疫逃逸：CSCs高表达吲胺2,3-双加氧酶（IDO），将色氨酸转化为犬尿氨酸，犬尿氨酸不仅通过AhR受体诱导Tregs分化，还可通过激活芳香烃受体（AhR）促进CSCs的干性和EMT。例如，在结直肠癌中，IDO抑制剂联合PD-1抗体可显著增强抗肿瘤免疫，抑制CSCs的自我更新。

2代谢酶介导的信号通路交叉调控代谢酶在CSCs代谢重编程中不仅催化代谢反应，还作为信号分子调控免疫微环境：-PDK1-HIF-1α-乳酸轴：CSCs中PDK1通过抑制丙酮酸进入TCA循环，积累HIF-1α，后者不仅增强糖酵解基因（如LDHA、HK2）的表达，还上调PD-L1的表达，通过PD-1/PD-L1通路抑制CTL活性。同时，HIF-1α可促进CAFs的活化，进一步分泌IL-6和TGF-β，形成“代谢-基质-免疫”的协同抑制网络。-GLS1-α-KG-表观遗传调控轴：CSCs中GLS1将谷氨酰胺转化为谷氨酸和α-KG，α-KG作为表观遗传修饰酶的辅因子，激活组蛋白去甲基化酶（如JMJD3）和TET家族蛋白，促进干性基因（如OCT4、NANOG）的表达。此外，α-KG还可通过抑制mTORC1信号通路，减少M1型巨噬细胞的极化，促进免疫抑制微环境的形成。

2代谢酶介导的信号通路交叉调控-FASN-棕榈酰化-Wnt通路：CSCs中FASN催化脂肪酸合成，生成的棕榈酸通过棕榈酰转移酶（如DHHC家族）修饰Wnt通路关键蛋白（如β-catenin），增强其稳定性和核转位，激活下游干性基因。同时，棕榈酰化修饰的蛋白还可通过激活NF-κB通路，促进IL-6和IL-8的分泌，招募MDSCs和Tregs，抑制抗肿瘤免疫。

3CSCs代谢可塑性与免疫逃逸的动态平衡CSCs的代谢具有高度可塑性，能根据TIME的变化（如营养缺乏、缺氧、免疫攻击）快速调整代谢模式，以维持干性和免疫逃逸。例如，在营养缺乏条件下，CSCs通过自噬降解受损细胞器，回收氨基酸和脂肪酸，维持能量供应；在缺氧条件下，CSCs通过激活HIF-1α通路，增强糖酵解和血管生成能力，同时上调PD-L1表达，逃避免疫监视。此外，CSCs还能通过外泌体传递代谢酶（如PKM2、IDO）和代谢产物（如乳酸、腺苷），重塑远处免疫微环境，为肿瘤转移创造“免疫豁免”区域。06ONE肿瘤干细胞代谢重编程与免疫微环境互作的研究进展

肿瘤干细胞代谢重编程与免疫微环境互作的研究进展近年来，随着单细胞测序、空间转录组、代谢组学等技术的快速发展，CSCs代谢与TIME互作的研究取得了突破性进展，主要体现在以下方面：

1单细胞与空间技术揭示CSCs与免疫细胞的互作异质性单细胞测序技术能够解析单个CSCs的代谢特征和免疫微环境的细胞组成。例如，通过单细胞RNA-seq和代谢组学联合分析，研究者发现乳腺癌CSCs可分为“糖酵解型”和“OXPHOS型”两个亚群，其中“糖酵解型”CSCs高表达PD-L1和CD73，与Tregs浸润正相关，而“OXPHOS型”CSCs则与M1巨噬细胞浸润相关，提示不同代谢亚群的CSCs可能通过不同机制逃避免疫监视。空间转录组技术则能够在保留组织空间结构的前提下，定位CSCs与免疫细胞的互作位置。例如，在胰腺癌中，研究者发现CSCs常聚集在“免疫排斥区域”，该区域乳酸浓度高、T细胞浸润少，而CAFs围绕CSCs形成“代谢屏障”，进一步抑制免疫细胞浸润。

2代谢流分析动态追踪CSCs与免疫细胞的代谢交换代谢流分析（如13C/15C标记、SeahorseXFAnalyzer）能够实时追踪代谢物在CSCs和免疫细胞中的流动方向。例如，通过13C葡萄糖标记，研究者发现胶质母细胞瘤CSCs分泌的乳酸可被Tregs摄取并转化为TCA循环中间体，支持其增殖；而13C谷氨酰胺标记显示，CSCs来源的α-KG可被M1巨噬细胞用于合成NO，增强其杀伤功能。此外，代谢流分析还发现CSCs与免疫细胞之间存在“代谢竞争”：在营养缺乏的微环境中，CSCs通过高表达氨基酸转运体（如LAT1）和葡萄糖转运体（如GLUT1），优先摄取葡萄糖和谷氨酰胺，导致免疫细胞因营养匮乏而功能衰竭。

3靶向代谢-免疫互作的新型治疗策略基于CSCs代谢与TIME互作的机制，多种靶向策略正在临床前和临床试验中验证：-靶向乳酸代谢：乳酸脱氢酶A（LDHA）抑制剂（如GNE-140）可阻断乳酸生成，逆转微环境酸化，增强CTL浸润；单羧酸转运体1（MCT1）抑制剂（如AZD3965）可阻断乳酸外排，抑制Tregs和M2巨噬细胞的活化。-靶向腺苷通路：CD73抑制剂（如oleclumab）和A2AR抑制剂（如ciforadenant）可阻断腺苷生成，恢复CTL和NK细胞的活性。目前，CD73抑制剂联合PD-1/PD-L1抗体的临床试验在多种实体瘤中显示出良好疗效。-靶向谷氨酰胺代谢：GLS1抑制剂（如CB-839）可阻断谷氨酰胺分解，抑制CSCs的干性和免疫逃逸。在临床前研究中，CB-839联合PD-1抗体可显著抑制肿瘤生长，尤其在GLS1高表达的肿瘤中。

3靶向代谢-免疫互作的新型治疗策略-联合代谢与免疫检查点阻断：由于单一靶向代谢或免疫检查点易产生耐药，联合治疗成为趋势。例如，FASN抑制剂（如TVB-2640）联合PD-1抗体可抑制棕榈酰化修饰的PD-L1，增强T细胞杀伤作用；IDO抑制剂联合抗CTLA-4抗体可逆转色氨酸代谢产物诱导的免疫抑制，延长患者生存期。07ONE临床挑战与未来展望

临床挑战与未来展望尽管CSCs代谢重编程与TIME互作的研究取得了显著进展，但其临床转化仍面临诸多挑战：

1代谢异质性与靶向治疗的特异性不同肿瘤类型、同一肿瘤的不同区域甚至单个CSCs之间的代谢特征存在显著差异，这可能导致靶向代谢的治疗策略在不同患者中疗效不一。例如，部分CSCs依赖糖酵解，而另一些则依赖OXPHOS或FAO，单一靶点抑制剂可能仅对特定代谢亚群有效。因此，开发能够克服代谢异质性的联合治疗策略（如同时靶向糖酵解和OXPHOS通路）是未来的重要方向。

2代谢-免疫互作的动态性与耐药性CSCs的代谢具有高度可塑性，能够通过调整代谢通路逃避免疫攻击。例如，靶向LDHA抑制剂可能导致CSCs转向OXPHOS供能，同时上