2025年医学遗传学试题及答案

2025年医学遗传学试题及答案一、单项选择题（每题1分，共15分）1.下列哪种基因突变会导致mRNA提前出现终止密码子？A.同义突变B.错义突变C.无义突变D.移码突变2.一对表型正常的夫妇生育了一个患有苯丙酮尿症（AR）的儿子，他们再次生育时，孩子患病的概率是？A.1/2B.1/4C.1/8D.1/163.脆性X综合征的致病机制主要是？A.染色体缺失B.动态突变（CGG重复扩增）C.线粒体DNA点突变D.拷贝数变异（CNV）4.下列哪种疾病属于线粒体遗传病？A.血友病AB.Leber遗传性视神经病（LHON）C.杜氏肌营养不良（DMD）D.成骨不全症5.某男性红绿色盲（XR）患者与正常女性（非携带者）婚配，其儿子患该病的概率是？A.0B.25%C.50%D.100%6.染色体数目异常的主要原因是？A.染色体断裂后重接错误B.减数分裂时染色体不分离C.姐妹染色单体交换D.核小体结构异常7.表观遗传修饰不包括以下哪种方式？A.DNA甲基化B.组蛋白乙酰化C.非编码RNA调控D.基因点突变8.进行性肌营养不良（DMD）患者的基因缺陷主要表现为？A.DMD基因外显子缺失B.动态突变导致的三核苷酸重复扩增C.线粒体tRNA基因点突变D.染色体罗伯逊易位9.多基因病的遗传度是指？A.遗传因素在表型变异中所占的比例B.环境因素在表型变异中所占的比例C.患者亲属的发病风险D.致病基因的外显率10.产前诊断中，绒毛膜取样（CVS）的最佳时间通常是？A.孕4-6周B.孕10-12周C.孕16-20周D.孕24-28周11.下列哪项是常染色体显性遗传病（AD）的典型系谱特征？A.男女发病概率不等（男多于女）B.患者双亲中至少有一方患病C.隔代遗传（隐性遗传特征）D.近亲婚配时子女发病风险显著升高12.外显子组测序（WES）主要用于检测？A.染色体数目异常B.线粒体DNA大片段缺失C.核基因编码区的单核苷酸变异（SNV）和小插入/缺失（Indel）D.基因组拷贝数变异（CNV）13.嵌合体形成的主要原因是？A.受精卵分裂时发生染色体不分离B.减数分裂I期同源染色体不分离C.减数分裂II期姐妹染色单体不分离D.染色体断裂后的异常重接14.遗传印记现象的分子机制是？A.基因剂量补偿B.DNA甲基化导致的亲本来源特异性表达C.线粒体DNA母系遗传D.微卫星不稳定性15.三代测序技术（如PacBio）的主要优势是？A.测序成本低B.读长超长（可达数万碱基）C.检测SNV准确性高D.适合大规模人群筛查二、名词解释（每题3分，共30分）1.动态突变：指某些基因的三核苷酸重复序列（如CAG、CGG）在减数分裂或有丝分裂过程中发生扩增，导致重复次数超过正常范围，从而引发疾病的突变方式。典型疾病包括脆性X综合征、Huntington病。2.遗传印记：又称基因组印记，指某些基因的表达具有亲本来源特异性，即同一基因由父方或母方传递时，其表达状态（如是否转录、表达水平）存在差异，这种差异由DNA甲基化等表观遗传修饰介导。3.外显子组测序（WES）：通过捕获并测序基因组中所有外显子区域（约占基因组1-2%），检测编码区的单核苷酸变异（SNV）、小插入/缺失（Indel）等，主要用于单基因病的分子诊断。4.拟表型（表型模拟）：由于环境因素或非遗传因素（如药物、感染）导致的与某遗传病相似的表型，但无相应的致病基因突变。例如，胎儿期服用沙利度胺导致的肢体缺陷类似短肢畸形（遗传病）。5.单亲二倍体（UPD）：指某对同源染色体全部或部分来自父方或母方的单一亲代，而缺乏另一亲代的染色体。可能由染色体不分离后形成的异常配子与正常配子结合，或早期胚胎中染色体丢失后补偿性复制导致。6.复合杂合子：指同一基因的两个等位基因分别发生不同的突变（如一个为点突变，另一个为缺失突变），常见于常染色体隐性遗传病（如囊性纤维化）。7.遗传异质性：不同基因突变或同一基因的不同突变可导致相同或相似的表型。包括等位基因异质性（同一基因不同突变）和位点异质性（不同基因的突变）。8.嵌合体：一个个体中存在两种或两种以上基因型的细胞系，来源于受精卵早期分裂时发生的染色体不分离、基因突变或染色体结构畸变。例如，46,XX/47,XX,+21的唐氏综合征嵌合体。9.阈值效应（线粒体遗传学）：线粒体DNA（mtDNA）突变的比例需超过一定阈值才会导致组织器官功能异常。不同组织对mtDNA突变的耐受性不同（如脑、肌肉更敏感），突变比例越高，表型越严重。10.表观遗传修饰：不改变DNA序列但可遗传的基因表达调控方式，包括DNA甲基化、组蛋白修饰（乙酰化/甲基化）、非编码RNA调控等，参与细胞分化、基因印记等过程。三、简答题（每题8分，共48分）1.简述Huntington病（HD）的分子机制及遗传特点。答案：Huntington病是常染色体显性遗传病，致病基因为HTT基因（位于4p16.3），其5'端的CAG三核苷酸重复序列异常扩增（正常10-35次，致病≥36次）。CAG重复编码多聚谷氨酰胺（polyQ），异常扩增导致HTT蛋白功能获得性毒性（如聚集形成包涵体，干扰转录、突触功能）。遗传特点：①AD遗传，外显率高（≥40次重复时外显率接近100%）；②遗传早现（anticipation）：子代重复次数多于亲代，发病年龄提前（尤其父系传递时更显著）；③表型严重程度与CAG重复次数正相关（重复次数越多，发病越早，病情进展越快）。2.线粒体遗传的主要特征有哪些？答案：①母系遗传：mtDNA仅通过卵细胞传递给子代，男性患者不会将mtDNA突变传给子女；②异质性：同一细胞中存在野生型和突变型mtDNA（纯质性：全为野生型或突变型；异质性：两者共存）；③阈值效应：突变型mtDNA比例需超过组织特异性阈值才会出现表型（如脑、肌肉阈值约60-90%，肝脏约80%）；④高突变率：mtDNA缺乏组蛋白保护、修复机制不完善，突变率约为核DNA的10-20倍；⑤组织特异性：能量需求高的组织（脑、心肌、骨骼肌）更易受累。3.简述多基因病的易患性-阈值模型及其在风险评估中的意义。答案：易患性（liability）指个体遗传因素与环境因素共同作用下患多基因病的潜在风险，呈正态分布。阈值（threshold）是易患性的最低值，超过此值的个体将表现出疾病。意义：①群体中患者比例（发病率）反映阈值位置（发病率越高，阈值越低）；②患者亲属易患性均值高于群体均值，且亲属关系越近（如一级亲属），易患性均值越接近患者，发病风险越高；③可通过遗传度（h²）估计遗传因素的作用（h²=（亲属发病率-群体发病率）/（1-群体发病率）×100%）；④多基因病的再发风险与患者病情严重程度、家族中患者数量相关（病情越重、患者越多，亲属风险越高）。4.常染色体隐性遗传病（AR）的系谱特征及再发风险如何？答案：系谱特征：①男女发病概率均等；②患者双亲通常表型正常，但均为致病基因携带者；③患者同胞中约1/4患病，1/2为携带者，1/4正常（实际观察中因“确认偏倚”可能高于1/4）；④散发病例常见（尤其罕见病），近亲婚配时子女发病风险显著升高（因携带者概率增加）；⑤不连续传递（隔代遗传）。再发风险：-表型正常的携带者夫妇（Aa×Aa）：每次生育有25%概率为患者（aa），50%为携带者（Aa），25%为正常纯合子（AA）；-患者（aa）与正常纯合子（AA）婚配：子女均为携带者（Aa）；-患者（aa）与携带者（Aa）婚配：子女50%患病（aa），50%为携带者（Aa）；-近亲婚配（如表兄妹）：假设群体中致病基因频率为q，携带者概率为2q（Hardy-Weinberg平衡），表兄妹共享1/8的基因，子女发病风险为（1/4）×（1/8）q+q²≈q/32（远高于随机婚配的q²）。5.染色体结构畸变的主要类型及形成机制是什么？答案：主要类型包括缺失、重复、倒位、易位、环状染色体、等臂染色体等。形成机制：均由染色体断裂后异常重接引起：①缺失（deletion）：染色体断裂后丢失无着丝粒片段，分为末端缺失（1次断裂）和中间缺失（2次断裂）；②重复（duplication）：同源染色体不等交换或染色体断裂后片段插入同源染色体，导致某段染色体重复；③倒位（inversion）：染色体发生两次断裂，中间片段旋转180°后重接，分为臂内倒位（断裂发生在同一臂）和臂间倒位（断裂发生在两臂）；④易位（translocation）：非同源染色体间片段交换，常见相互易位（两条染色体各断一次，交换片段）和罗伯逊易位（两条近端着丝粒染色体在着丝粒附近断裂，长臂融合形成大染色体，短臂丢失）；⑤环状染色体（ringchromosome）：染色体两端断裂，断端连接成环；⑥等臂染色体（isochromosome）：染色体着丝粒横向分裂，形成两条长臂或短臂构成的染色体（如X染色体长臂等臂染色体i(Xq)）。6.三代测序技术（如PacBio、OxfordNanopore）在医学遗传学中的应用优势有哪些？答案：①超长读长（PacBio可达数万碱基，Nanopore可达兆级），可跨越高度重复序列（如三核苷酸重复、卫星DNA）和结构变异区域（如CNV、倒位、易位），解决一代/二代测序因读长限制导致的组装困难；②直接检测表观遗传修饰（如DNA甲基化），无需化学转化（如亚硫酸氢盐处理），保留原始修饰信息；③准确识别复杂突变（如动态突变的重复次数、基因融合的断裂点、嵌合体中的低频变异）；④实时测序（Nanopore），适合快速诊断（如感染性疾病、急性遗传病）；⑤可检测线粒体DNA的大片段缺失或重排，以及核基因组中的复杂结构变异（如插入序列、倒置重复）；⑥弥补二代测序在GC含量极端区域（如高GC启动子区、低GC异染色质区）的覆盖不足问题。四、案例分析题（共27分）案例1（15分）：某夫妇（表型正常）因“生育1胎脊髓性肌萎缩症（SMA）患儿”就诊。SMA是常染色体隐性遗传病，由SMN1基因纯合缺失或功能丧失突变引起（SMN2基因为同源基因，拷贝数影响病情严重程度）。先证者（第2胎）为男性，6月龄时出现进行性肌无力，基因检测显示SMN1基因外显子7-8纯合缺失，SMN2拷贝数为2。问题：（1）该家系的遗传方式是什么？夫妇的SMN1基因型如何？（3分）（2）若该夫妇计划生育第3胎，胎儿患SMA的风险是多少？需考虑哪些因素？（5分）（3）请设计针对第3胎的产前分子诊断方案（要求包含技术选择、检测内容及结果解读）。（7分）答案：（1）遗传方式为常染色体隐性遗传（AR）。由于先证者为SMN1外显子7-8纯合缺失（-/-），其父母表型正常，故父母均为SMN1杂合缺失携带者（+/-）。（2）再发风险：夫妇均为携带者（+/-×+/-），每次生育有25%概率为患者（-/-），50%为携带者（+/-），25%为正常纯合子（+/+）。需考虑的因素包括：①SMN2拷贝数：先证者SMN2拷贝数为2（轻型SMA，如II型），若胎儿SMN2拷贝数≥3，可能表现为更轻型（如III型）或无症状；②是否存在SMN1基因的其他突变（如点突变）：部分携带者可能为SMN1缺失（-）与点突变（m）的复合杂合子（m/-），此时胎儿可能为m/-（携带者）或m/m（患者），需排除点突变；③是否为近亲婚配：若夫妇有血缘关系，可能携带相同隐性突变，风险无变化但携带者概率更高。（3）产前分子诊断方案：①采样时间与方法：孕10-12周绒毛膜取样（CVS）或孕16-20周羊膜腔穿刺（获取胎儿细胞）。②检测技术选择：-多重连接探针扩增技术（MLPA）：检测SMN1基因外显子7、8的拷贝数（区分+/+、+/-、-/-）；-定量PCR（qPCR）：验证SMN1拷贝数，并检测SMN2拷贝数（拷贝数≥3提示病情较轻）；-若MLPA提示SMN1杂合缺失（+/-），需进一步行SMN1全基因测序（Sanger或NGS），排除点突变（如c.859G>C等），避免漏诊复合杂合子（如m/-）。③结果解读：-胎儿SMN1外显子7-8纯合缺失（-/-）：确诊SMA，结合SMN2拷贝数评估病情（如SMN2=1：I型，严重；SMN2=2：II型；SMN2≥3：III型或IV型）；-胎儿SMN1为+/-：携带者，表型正常（若同时存在SMN1点突变则需重新评估）；-胎儿SMN1为+/+：正常，无患病风险。案例2（12分）：某女性（32岁）因“双侧肾囊肿、高血压”就诊，家族史显示其父亲（58岁）因尿毒症去世，姑姑（55岁）患多囊肾，堂弟（28岁）超声发现肾囊肿。临床诊断为常染色体显性多囊肾病（ADPKD），常见致病基因为PKD1（16p13.3）和PKD2（4q21）。问题：（1）该家系的遗传方式是否符合AD特征？请列举支持依据。（4分）（2）若该女性的基因检测显示PKD1基因c.5095C>T（p.Arg1699Trp）杂合错义突变（已报道为致病性突变），其5岁儿子表型正常，是否需要进行基因检测？为什么？（4分）（3）该女性计划再次生育，可采取哪些遗传学手段进行产前干预？（4分