新乡医学院神经病学课件：中枢神经系统脱髓鞘疾病

中枢神经系统脱髓鞘疾病新乡医学院第三附属医院神经内一科

马世江概述髓鞘：包裹在有髓神经纤维轴突外面的脂质细胞膜，它是由髓鞘形成细胞的细胞膜所组成。CNS的髓鞘形成细胞是少突胶质细胞，周围神经系统的是施万细胞。髓鞘的主要生理作用：有利于神经冲动的快速传导；对神经轴突起绝缘作用；对神经轴突起保护作用。中枢神经系统脱髓鞘疾病是一组脑和脊髓以髓鞘破坏或髓鞘脱失病变为主要特征的疾病，脱髓鞘是其病理过程中具有特征性的表现。分类：遗传性、获得性遗传性：由于遗传因素导致某些酶的缺乏引起的神经髓鞘磷脂代谢紊乱，统称为脑白质营养不良。包括：异染性脑白质营养不良、肾上腺脑白质营养不良、球样细胞脑白质营养不良、类纤维蛋白脑白质营养不良等。此类疾病比较罕见，临床表现各异，多有发育迟滞、智能进行性减退、惊厥、进行性瘫痪、肌张力变化、共济失调、视神经萎缩、眼球震颤、感音性耳聋以及家族史等，确诊需要病理或酶学检查。获得性中枢神经系统脱髓鞘疾病又可分为继发于其他疾病的脱髓鞘疾病和原发性免疫介导的炎性脱髓鞘病。前者包括缺血-缺氧性疾病、营养缺乏性疾病、病毒感染引起的疾病、急性硬化性全脑炎、病毒感染引起的疾病等。后者是临床上通常所指的中枢神经系统脱髓鞘病，常见的有多发性硬化、视神经脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎、弥漫性硬化、同心圆硬化等。这类疾病的主要病理特点神经纤维髓鞘破坏，呈多发性小的播散性病灶，或由一个或多个病灶融合而成较大病灶；脱髓鞘病损分布于中枢神经系统白质，沿小静脉周围炎性细胞的袖套状浸润；神经细胞、轴突及支持组织保持相对完整，无华勒变性或继发传导束变性。多发性硬化多发性硬化（MS）是以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫病。累及部位：脑室周围白质、视神经、脊髓、脑干和小脑临床特点：中枢神经系统白质散在分布的多病灶与病程中呈现的缓解复发，症状和体征的空间多发性和病程的时间多发性。病因及发病机制病毒感染与自身免疫反应分子模拟遗传因素环境因素病毒感染与自身免疫反应MS病因及发病机制迄今不明，MS与儿童期接触的某种环境因素如病毒感染有关，曾高度怀疑嗜神经病毒如麻疹病毒、人类嗜T淋巴细胞病毒Ⅰ型（HTLV-Ⅰ），但从未在MS患者脑组织证实或分离出病毒。目前的资料支持MS是自身免疫性疾病，MS的组织损伤及神经系统症状被认为是直接针对自身髓鞘抗原的免疫反应所致，如针对自身髓鞘碱性蛋白（MBP）产生的免疫冲击，导致中枢神经系统白质脱髓鞘的脱失，临床上出现各种神经功能的障碍。分子模拟学说认为患者感染的病毒可能与CNS髓鞘蛋白或少突胶质细胞存在共同抗原，即病毒氨基酸序列与MBP等神经髓鞘组分的某段多肽氨基酸序列相同或极为相近。推测病毒感染后T细胞激活并生成病毒抗体。其可与神经髓鞘多肽片段发生交叉反应，导致脱髓鞘病变。遗传因素MS有明显的家族倾向，两同胞可同时罹患，约15%的MS患者有一个患病的亲属。患者的一级亲属患病风险较一般人群大12~15倍。MS遗传易感性可能由多数微笑基因的相互作用而影响，与6号染色体组织相容性抗原HLA-DR位点有关。环境因素MS发病率随纬度增高而呈增加趋势，离赤道愈远发病率愈高，南北半球皆然。MS高危地区包括美国北部、加拿大、冰岛、北欧、英国、澳洲的塔斯马尼亚岛和新西兰南部，患病率为40/10万或更高。赤道国家发病率小于1/10万，亚洲和非洲国家发病率较低，约为5/10万。我国属于低发地区，与日本相似。病理特征性病理改变：中枢神经系统白质内多发性脱髓鞘斑块，多位于侧脑室周围，伴反应性胶质增生，也可有轴突损伤。病变可累及大脑白质、脊髓、脑干、小脑和视神经。肉眼可见：较多粉灰色分散的形状各异的脱髓鞘病灶，大小不一。镜下：急性期髓鞘崩解和脱失，轴突相对完好，少突胶质细胞轻度变性和增生。临床表现1.年龄和性别：多在20~40岁，男女患重比例约为1：2.2.起病形式：亚急性起病，急性、隐匿起病少见。3.临床特征：空间和时间多样性。空间多样性：病变部位的多发时间多发性：缓解-复发的病程少数病例在整个病程中呈现单病灶征象。单项病程多见于以脊髓征象起病的缓慢进展型多发性硬化和临床少见的病势凶险的急性多发性硬化。4.临床症状和体征患者大脑、脑干、小脑、脊髓可同时或相继受累，故其临床症状和体征多种多样。体征常多于症状，如主诉一侧下肢无力、麻木刺痛，查体时可见双侧皮质脊髓束或后索受累的体征。主要特点如下：（1）肢体无力最常见，约50%的患者首发症状包括一个或多个肢体无力。运动障碍一般下肢比上肢明显，可为偏瘫、截瘫或四肢瘫，其中以不对称瘫痪最常见。腱反射早期正常，以后可发展为亢进，腹壁反射消失，病理反射阳性。（2）感觉异常浅感觉异常表现为肢体、躯干或面部针刺麻木感，异常的肢体发冷、蚁走感、瘙痒感以及尖锐、烧灼样疼痛及定位不明确的感觉异常。疼痛感可能与脊髓神经根部的脱髓鞘病灶有关，具有显著特征性。亦可有深感觉障碍。（3）眼部症状常表现：急性视神经炎或球后视神经炎，多为急性起病的单眼视力下降，有是双眼同时受累。眼底检查：早期可见视乳头水肿或正常，以后出现视神经萎缩。约30%的病例有眼肌麻痹及复视。眼球震颤多为水平性或水平加旋转性。病变侵犯内侧纵束引起核间性眼肌麻痹，侵犯脑桥旁正中网状结构导致一个半综合征。（4）共济失调30%~40%的患者有不同程度的共济运动障碍。但Charcot三主征（眼震、意向震颤和吟诗样语言）仅见于部分晚期多发性硬化患者。（5）发作性症状持续时间短暂、可被特殊因素诱发的感觉或运动异常。发作性的神经功能障碍每次持续数秒至数分钟不等，频繁、过度换气、焦虑或维持肢体某种姿势可诱发，是特征性的症状之一。强直痉挛、感觉异常、构音障碍、共济失调、癫痫和疼痛不适是较常见的发作性症状。局限于肢体或面部的强直性痉挛，常伴放射性异常疼痛，亦称痛性痉挛，发作时一般无意识丧失和脑电图异常。被动屈颈时会诱导出刺痛感或闪电样感觉，自颈部沿脊柱放大至大腿或足部，称为莱尔米特征，是因屈颈时脊髓局部的牵拉力和压力升高、脱髓鞘的脊髓颈段后索受激惹引起。（6）精神症状较常见，表现为：抑郁、易怒和脾气暴躁，部分患者出现欣快、兴奋，也可表现淡漠、嗜睡、强哭强笑、反应迟钝、智能低下、重复语言、猜疑和被害妄想等。可出现记忆力障碍、认知障碍。（7）其他症状膀胱功能障碍是主要痛苦之一，包括尿频、尿急、尿潴留、尿失禁，常与脊髓功能障碍合并出现。男性患者还可出现原发性或继发性性功能障碍。多发性硬化尚可伴有周围神经损害和多种其他自身免疫性疾病，如风湿病、类风湿综合征、干燥综合征、重症肌无力等。多发性硬化合并其他自身免疫性疾病是由于机体的免疫调节障碍引起多个靶点受累的结果。临床分型复发-缓解型继发进展型原发进展型进展复发型辅助检查脑脊液检查、诱发电位、磁共振成像1.脑脊液检查（1）CSF单个核细胞数：轻度增高或正常，一般在15*10^6/L以内，约1/3急性起病或恶化的病例可轻至中度增高，通常不超过50*10^6/L，超过此值应考虑其他疾病而非MS。约40%MS病例CSF蛋白轻度增高。（2）IgG鞘内合成检测：MS的CSF-IgG增高主要为CNS内合成，是CSF重要的免疫学检查。CSF-IgG指数：是IgG鞘内合成的定量指标，见于约70%以上MS患者；CSF-IgG寡克隆区带：是IgG鞘内合成的定性指标，阳性率可达95%以上。但应同时检测CSF和血清，只有CSF中存在OB而血清缺如才支持MS诊断。2.诱发电位视觉诱发电位、脑干听觉诱发电位、体感诱发电位等，50%~90%的MS患者可有一项或多项异常。3.MRI检查分辨率高，可识别无临床症状的病灶，使MS诊断不再只依赖临床标准。可见大小不一类圆形的T1低信号、T2高信号，常见于侧脑室前角与后角周围、半卵圆中心及胼胝体，或为融合斑，多位于侧脑室体部；脑干、小脑和脊髓可见斑点状不规则T1低信号及T2高信号斑块；病程长的患者多数可伴脑室系统扩张、脑沟增宽等脑白质萎缩征象。诊断1.从病史和神经系统检查，表明中枢神经系统白质内同时存在着两处以上的病灶。2.起病年龄在10~50岁之间。3.有缓解与复发交替的病史，两次发作的间隔至少1个月，每次持续24小时以上；或呈缓慢进展方式而病程至少6个月以上。4.可排除其他疾病。如符合以上四项，可诊断为“临床确诊的多发性硬化”；如1、2中缺少一项，可诊断为“临床可能的多发性硬化”；如仅为一个发生部位，首次发作，诊断为“临床可疑的多发性硬化”。目前国内外普遍采用的诊断标准是在1983年华盛顿多发性硬化的会议上制定的。20多年来，MRI技术的飞速发展并广泛应用于多发性硬化的诊断，2000年国际多发性硬化诊断专家新诊断标准，于2005年进行了修订。新标准建立在Poser标准基础上，但更注重利用包括MRI在内的相关实验室检查来证明多发性硬化在时间或空间上的多发性。无论哪个标准都认为诊断多发性硬化需要中枢神经系统病灶在时间上和空间上多发性的临床证据，且需除外可引起这些损害的其他疾病。鉴别诊断急性播散性脑脊髓炎首先发作时与多发性硬化难以鉴别，但前者多发生在感染或疫苗接种后，起病较多发行硬化急且凶险，常伴有意识障碍、高热、精神症状等，病程比多发性硬化短，多无缓解复发病史。脑动脉炎、脑干和脊髓血管畸形伴多次出血发作、系统性红斑狼疮、干燥综合征、神经白塞病可类似MS的复发，应通过详尽的病史、MRI及DSA等进行鉴别。颈椎病导致脊髓压迫症可表现进行性痉挛性截瘫伴后索损害，应注意与脊髓型MS鉴别，脊髓MRI可确诊。热带痉挛性截瘫，是人类嗜T-淋巴细胞病毒感染引起的自身免疫反应。多在35~45岁发病，女性稍多。痉挛性截瘫是突出的临床特点，颇似MS脊髓型，CSF淋巴细胞可增高及OB阳性，VEP、BAEP、SEP异常。放免法或酶联免疫吸附法可检出血清和CSF中HTLV抗体。治疗抑制炎性脱髓鞘病变进展，防止急性期病变恶化及缓解期复发，晚期采取对症和支持治疗，减轻神经功能障碍带来的痛苦。1.复发-缓解（R-R）型多发性硬化皮质类固醇：是多发性硬化急性发作和复发的主要治疗药物，有抗炎和免疫调节作用，可促进急性复发的恢复和缩短复发期病程，但不能改善恢复程度。长期应用不能预防复发，且可出现严重不良反应。B-干扰素B-干扰素疗法：具有免疫调节作用，可抑制细胞免疫。常见不良反应：流感样症状，持续24~48小时，2~3个月后通常不再发生。IFN-B1a可引起注射部位红肿及疼痛、肝功能损害及严重过敏反应等。IFN-B1b可引起注射部位红肿、触痛，偶引起局部坏死、血清转氨酶轻度增高、白细胞减少或贫血。大剂量免疫球蛋白静脉输注：0.4g/（kg*d），连续3~5天。对降低R-R型患者复发率有肯定疗效，最好在复发早期应用。可根据病情需要每月加强治疗1次，用量相同，连续3~6个月。硫唑嘌呤：2~3mg/（kg*d），口服可降低MS复发率，但不能阻止残疾的进展。醋酸格拉太咪尔：是人工合成的无毒类似物，耐受性较好，但注射部位可产生红斑、约15%的患者注射后出现暂时性面红、呼吸困难、胸闷、心悸和焦虑等。造血干细胞移植：原理是进行免疫重建，是中枢神经系统对免疫耐受，达到治疗目的，但只有在其他治疗手段无效的情况下才考虑应用。2.继发进展（SP）型MS治疗方法尚不成熟，皮质类固醇无效，临床可选用：免疫抑制剂：氨甲喋呤、环磷酰胺、环孢霉素A等，能减轻多发性硬化的症状，但对MRI显示的脱髓鞘病灶无减少趋势，仅用于肾上腺糖皮质激素治疗无效的患者。3.原发进展型MS采用特异性免疫调节治疗无效，主要是对症治疗。血浆置换对暴发病例可能有用，但随机对照试验显示对慢性病例疗效不佳。4.对症治疗疲劳症状：保证足够的卧床休息，避免过劳，尤其在急性复发期。膀胱、直肠功能障碍：氯化氨基甲酰甲基胆碱对尿潴留可能有用，无效时可间断导尿。检测残余尿量是预防感染的重要措施。尿失禁可选用溴丙胺太林。严重痉挛性截瘫和大腿痛性屈肌痉挛：口服巴氯芬或安置微型泵及内置导管鞘内注射可能有效。预后急性发作后患者至少可部分恢复，但复发的频率和严重程度难于预测。提示预后良好的因素有女性、40岁以前发病、临床表现视觉或体感障碍等，出现锥体系或小脑功能障碍提示预后较差。尽管最终可能导致某种程度功能障碍，但大多数MS患者预后较乐观，约半数患者发病后10年只遗留轻度或中毒功能障碍，病后存活期可长达20~30年，但少数可于数年内死亡。视神经脊髓炎视神经脊髓炎（NMO）又称Devic病或Devic综合征，是视神经和脊髓同时或相继受累的急性或亚急性脱髓鞘病变。最早由Devic于1984年提出。对NMO是独立的脱髓鞘疾病单元还是MS的一个亚型一直存在争议。日本学者曾提出视神经脊髓型MS的概念，但西方学者仍提出NMO应独立于经典的MS。近年来发现，二者在临床、影像、实验室指标等方面有诸多不同。病因及发病机制还不清楚。西方人的MS以脑干病损为主东方人则以视神经和脊髓损害最常见可能与遗传素质及种族差异有关。病理病变主要累及视神经和脊髓脊髓病损好发于胸段和颈段病理改变：脱髓鞘、硬化斑和坏死，伴有血管周围炎性细胞浸润。临床表现好发于青年，男女均可发病。急性或亚急性起病，病情进展迅速，可有缓解复发。特征性的表现：急性严重的横惯性脊髓炎和双侧同时或相继出现的球后视神经炎，短时间内连续出现，导致截瘫和失明。1.视神经受累的表现急性起病者，可在数小时或数日内，视力下降或全盲。有些患者在视力下降前1~2天感觉眼眶疼痛，眼球运动或按压时疼痛明显。眼底镜检查：视乳头炎或球后视神经炎。亚急性起病者，1~2个月症状达到高峰。少数呈慢性起病，视力下降在数月内持续进展。2.脊髓受累表现以胸段和颈段多见表现：急性或亚急性起病的横贯性脊髓损害或上升样脊髓炎性表现。病损一下出现相应的感觉、运动和自主神经功能障碍。有些患者可伴有痛性痉挛和Lhermitte征。Lhermitte征：屈颈时，自颈部出现一种异常针刺感沿脊柱向下放散至大腿或达足部。实验室及其他辅助检查脑脊液检查：急性期多有脑脊液细胞数及蛋白增高，寡克隆区带阳性率低。诱发电位：视觉诱发电位及体感诱发电位多有异常。MRI：脊髓病变多位于胸段和颈段，病变长度大于3个椎体节段，多位于脊髓中央。诊断典型NMO病例临床诊断并不难，但仅有一次孤立发作且仅有一个部位症状则诊断困难，需要长期临床随访。MRI显示脊髓和视神经病灶、视觉诱发电位异常、脑脊液检查异常等均是重要的诊断依据。1999年Wingerchuk提出的NMO诊断标准Misu于2002年提出的NMO诊断标准为：临床上选择性累及脊髓和视神经；随访超过五年，重复MRI检查未发现视神经和脊髓之外的病变。近年来，对NMO又有一些新的认识，首先NMO也可以出现视神经和脊髓以外其他中枢神经系统结构的累及包括脑干、小脑、大脑半球等，但不满足MSMRI标准。有学者提出，NMO-IgG已经被证实是视神经脊髓炎较为特异的一项免疫标记物。近来发现，NMO-IgG其实就是水通道蛋白-4的抗体。基于以上发现，

Wingerchuk于2006年修改了NMO诊断标准。鉴别诊断单纯性球后视神经炎：多损害单眼，没有脊髓病损，也没有缓解-复发的病程。MS：脑脊液细胞数及蛋白增高不如NMO明显，并且MRI脊髓病变长期不超过3个脊柱节段，而NMO脊髓病变往往超过3个以上脊柱节段。脊髓胶质瘤：起病隐袭，进行性加重，MRI显示脊髓肿胀明显，激素治疗效果不明显。脊髓血管病：系由供应脊髓的血管阻塞或破裂引起脊髓功能障碍的一组疾病。分为缺血性、出血性及血管畸形三类。脊髓前动脉闭塞引起突然起病的神经根性痛疼痛，并在数小时至数日内发展至顶峰，出现病变以下的肢体瘫痪及分离性感觉障碍（病损以下痛、温觉缺失而位置震动觉存在）。显著特点是起病急骤，伴有明显的神经根性疼痛。Leber病：又称

Leber遗传性视神经病变，是一种比较少见的遗传性视神经病。有明显家族史。男性多见。大多在青年时期发病。在数日至数周内，双眼视力同时或短期内相继急剧下降，不可逆转。治疗1.急性期治疗

因为NMO病情重，通常需要及早给予治疗。甲基泼尼龙大剂量冲击疗法是一线治疗手段，常规方案为甲基泼尼龙1000mg连用5天，随后用短疗程口服泼尼松逐渐减量。如果激素治疗后疗效不明显，可再给予大剂量免疫球蛋白或血浆交换治疗。2.预防复发治疗

尚无最佳的预防复发的治疗方案。干扰素-B及GA对预防NMO复发无效。由于越来越多的证据显示，NMO主要由体液免疫机制所致，因此，抗CD20的单抗可能是最具潜力的治疗方法。其他用于预防NMO复发的药物有骁息、米托嗯醌、氨甲喋呤、环磷酰胺等。3.对症及康复治疗。预防NMO临床表现较MS重，复发型NMO预后更差。可最终发展为永久的神经功能残疾如全盲或截瘫。急性播散性脑脊髓炎概述急性播散性脑脊髓炎（ADEM）特指感染后（麻疹、水痘、腮腺炎、流感等）、疫苗接种后（狂犬疫苗、牛痘、麻疹疫苗、乙脑疫苗）或特发性脑脊髓炎。一般预后良好。病情危重者预后差，幸存者可能遗留永久性的神经功能缺失。儿童发病率高于成人。无性别差异。冬春两季是高发季节。病因学及发病机制发病机制仍不清楚，推测与病毒感染有关。发病通常与病毒感染有一定间隔期，病理改变也与病毒直接感染不同。用动物的脑组织匀浆与佐剂给动物注射后，动物的脑和脊髓内小静脉的周围出现神经脱髓鞘及炎性损害，称为实