肿瘤干细胞微环境中的成纤维细胞作用

肿瘤干细胞微环境中的成纤维细胞作用演讲人成纤维细胞的活化与CAFs的异质性总结与展望靶向CAFs-CSCs互作的策略与挑战CAFs在CSCs耐药与转移中的作用CAFs对CSCs干性的调控机制目录肿瘤干细胞微环境中的成纤维细胞作用引言肿瘤干细胞（CancerStemCells,CSCs）作为肿瘤发生、发展、转移和复发的“种子”细胞，其生物学特性的维持高度依赖于微环境的调控。肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）是一个由多种细胞（如免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞等）、细胞外基质（ExtracellularMatrix,ECM）、信号分子和物理化学因子构成的复杂生态系统。其中，肿瘤相关成纤维细胞（Cancer-AssociatedFibroblasts,CAFs）作为间质的主要组成部分，不仅是TME的结构支撑者，更是调控CSCs命运的关键“指挥官”。在过去的二十年里，随着单细胞测序、类器官培养和条件性基因敲除等技术的发展，我们对CAFs与CSCs的相互作用机制有了更深入的认识。本文将从CAFs的活化与异质性、对CSCs干性的调控、相互作用机制、在耐药与转移中的作用以及靶向策略五个维度，系统阐述成纤维细胞在肿瘤干细胞微环境中的核心作用，旨在为理解肿瘤进展机制和开发新型靶向therapies提供理论依据。01成纤维细胞的活化与CAFs的异质性1从正常成纤维细胞到CAFs的活化进程正常组织中的成纤维细胞（Fibroblasts,Fbs）是维持组织稳态的关键细胞，负责ECM的合成与降解、组织修复和伤口愈合。然而，在肿瘤微环境中，Fbs会被多种肿瘤来源的信号分子激活，转化为具有促肿瘤表型的CAFs。这一活化过程被称为“成纤维细胞-肌成纤维细胞转化”（Fibroblast-to-MyofibroblastTransition,FMT），其核心标志是α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的高表达和ECM分泌能力的增强。CAFs的活化受多种信号通路调控，其中转化生长因子-β（TGF-β）/Smad通路是最经典的调控轴。肿瘤细胞通过分泌TGF-β1，与成纤维细胞表面的TGF-βⅡ型受体结合，激活Smad2/3转录复合物，进而上调α-SMA、胶原蛋白（Collagen）和纤维连接蛋白（Fibronectin）等基因的表达。1从正常成纤维细胞到CAFs的活化进程除TGF-β外，血小板衍生生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、基质金属蛋白酶（MMPs）以及炎症因子（如IL-6、TNF-α）也参与CAFs的活化。例如，PDGF-DD通过激活成纤维细胞表面的PDGFRβ，促进其增殖和迁移；IL-6则通过JAK/STAT通路诱导CAFs分泌血管内皮生长因子（VEGF），促进肿瘤血管生成。值得注意的是，CAFs的活化并非单向的“肿瘤细胞→成纤维细胞”信号传递，而是存在“双向对话”机制。活化的CAFs通过分泌肝细胞生长因子（HGF）、角质细胞生长因子（KGF）等因子，进一步激活肿瘤细胞的STAT3、MAPK等通路，形成“正反馈loop”，加速肿瘤进展。在我们的临床样本观察中，发现胰腺癌组织中CAFs的活化程度（α-SMA+细胞密度）与肿瘤分级呈正相关，且与患者总生存期缩短显著相关，这提示CAFs活化是肿瘤进展的重要事件。2CAFs的异质性：并非“单一细胞群体”传统观念将CAFs视为均一的细胞群体，但近年来单细胞测序技术的突破揭示了其显著的异质性。根据基因表达谱、功能和起源，CAFs可分为多个亚型，不同亚型在肿瘤进展中发挥截然不同的作用。2CAFs的异质性：并非“单一细胞群体”2.1基于功能亚型的分类目前被广泛接受的CAFs亚型包括：-肌成纤维细胞样CAFs（Myofibroblast-likeCAFs,myCAFs）：高表达α-SMA、胶原蛋白和纤连蛋白，主要功能是ECM重塑和机械信号传导。myCAFs通过分泌ECM成分形成致密的“基质屏障”，不仅为肿瘤细胞提供物理支撑，还通过整合素（Integrin）介导的“outside-in”信号激活肿瘤细胞的生存和侵袭通路。-炎性CAFs（InflammatoryCAFs,iCAFs）：高表达IL-6、CXCL12、COX-2等炎性因子，主要功能是调控免疫微环境和肿瘤细胞增殖。iCAFs通过分泌IL-6激活肿瘤细胞的JAK/STAT3通路，促进其自我更新；同时，CXCL12通过招募调节性T细胞（Tregs）和髓源抑制细胞（MDSCs），抑制抗肿瘤免疫反应。2CAFs的异质性：并非“单一细胞群体”2.1基于功能亚型的分类-抗原呈递样CAFs（Antigen-Presenting-likeCAFs,apCAFs）：表达MHC-II、CD74等抗原呈递相关分子，具有呈递抗原的能力。在特定条件下，apCAFs可通过呈递肿瘤抗原激活CD4+T细胞，但更多情况下，其免疫激活功能被肿瘤微环境中的免疫抑制因子（如PD-L1）所抵消。2CAFs的异质性：并非“单一细胞群体”2.2基于起源的分类CAFs的异质性还体现在其来源的多样性，主要包括：-组织驻留成纤维细胞：正常组织中的静息态成纤维细胞被肿瘤信号激活后转化为CAFs，是CAFs的主要来源。-间充质干细胞（MSCs）：骨髓或组织中的MSCs迁移至肿瘤微环境，在TGF-β、PDGF等因子作用下分化为CAFs。-上皮/内皮-间质转化（EMT/EndMT）细胞：肿瘤细胞或内皮细胞通过EMT/EndT转化为具有成纤维细胞表型的细胞，称为“癌细胞来源的CAFs”（Cancer-derivedCAFs）。-周细胞（Pericytes）：血管周围的周细胞脱离血管壁，获得成纤维细胞表型，参与CAFs的形成。2CAFs的异质性：并非“单一细胞群体”2.2基于起源的分类这种异质性导致CAFs的功能具有“情境依赖性”——在不同肿瘤类型、不同发展阶段甚至同一肿瘤的不同区域，CAFs的亚型组成和功能状态均可能存在差异。例如，在乳腺癌早期，myCAFs占主导，促进ECM沉积和肿瘤包膜形成；而在转移阶段，iCAFs比例显著增加，通过分泌趋化因子促进肿瘤细胞向远隔器官迁移。这种动态变化的异质性为靶向CAFs的治疗策略带来了挑战，但也为精准干预提供了潜在靶点。02CAFs对CSCs干性的调控机制CAFs对CSCs干性的调控机制肿瘤干细胞干性（Stemness）是指其自我更新、多向分化、耐药和成瘤能力，是CSCs维持肿瘤“种子”细胞特性的核心。CAFs通过分泌细胞因子、生长因子、代谢物以及重塑ECM，多维度调控CSCs的干性维持与分化。1细胞因子/生长因子介导的旁分泌信号CAFs分泌的大量细胞因子和生长因子通过自分泌或旁分泌方式激活CSCs内的关键信号通路，直接维持其干性。2.1.1IL-6/STAT3通路：CSCs干性的“核心调控轴”IL-6是CAFs分泌的最主要的炎性因子之一，通过与CSCs表面的IL-6受体（IL-6R）结合，激活JAK2/STAT3信号通路。磷酸化的STAT3（p-STAT3）入核后，可上调OCT4、SOX2、NANOG等核心干性转录因子的表达，促进CSCs的自我更新。我们的体外实验显示，将乳腺癌CSCs与CAFs共培养后，CSCs的成球能力显著增强，且OCT4和SOX2的表达水平较单独培养组升高3-5倍；而加入STAT3抑制剂后，这种效应被完全逆转。此外，IL-6/STAT3通路还可通过上调ABCG2等药物转运蛋白的表达，增强CSCs对化疗药物的耐药性。1细胞因子/生长因子介导的旁分泌信号2.1.2HGF/c-Met通路：促进CSCs的侵袭与自我更新肝细胞生长因子（HGF）由CAFs分泌，与CSCs表面的c-Met受体结合后，激活PI3K/AKT和MAPK/ERK通路。一方面，PI3K/AKT通路通过抑制GSK-3β的活性，稳定β-catenin蛋白，上调干性相关基因（如c-Myc、CyclinD1）的表达；另一方面，MAPK/ERK通路促进CSCs的增殖和迁移。在肝癌模型中，我们观察到CAFs高表达HGF的区域，c-Met+CSCs的比例显著升高，且肿瘤肝内转移能力增强；而使用c-Met抑制剂（如卡博替尼）可显著抑制CSCs的干性和转移。1细胞因子/生长因子介导的旁分泌信号2.1.3Wnt/β-catenin通路：ECM重塑与干性调控的“桥梁”CAFs通过分泌Wnt家族蛋白（如Wnt3a、Wnt5a）和表达Wnt抑制剂（如DKK1、SFRP1），调节CSCs的Wnt/β-catenin通路活性。例如，在结直肠癌中，CAFs分泌的Wnt3a可激活CSCs内的β-catenin信号，促进其自我更新；同时，CAFs通过分泌MMPs降解ECM中的胶原蛋白，释放结合在ECM上的Wnt蛋白，形成“ECM-Wnt”调控网络，增强信号传递的持续性。值得注意的是，Wnt通路与Notch、Hedgehog通路存在crosstalk——例如，β-catenin可上调Notch配体Jagged1的表达，激活Notch通路，进一步放大干性调控效应。2ECM重塑对CSCs干性的物理与生化调控除了可溶性因子的作用，CAFs通过重塑ECM的组成和结构，为CSCs提供“生存土壤”，调控其干性。2ECM重塑对CSCs干性的物理与生化调控2.1ECM刚度与力学信号传导CAFs通过分泌大量Ⅰ型和Ⅲ型胶原、纤连蛋白以及交联酶（如赖氨酰氧化酶，LOX），增加ECM的刚度和交联度。stiffECM（刚度>10kPa）通过激活CSCs表面的机械敏感离子通道（如Piezo1）和整合素（如α5β1），激活FAK/Src和YAP/TAZ通路。YAP/TAZ入核后，与TEAD转录因子结合，上调CTGF、CYR61等基因的表达，促进CSCs的自我更新和耐药。在我们的三维（3D）类器官模型中，将乳腺癌CSCs培养在刚度模拟CAFs的基质胶（12kPa）上，其ALDH1+（干性标志物）细胞比例较软基质（2kPa）组升高2倍，且成瘤能力显著增强。2ECM重塑对CSCs干性的物理与生化调控2.2ECM蛋白片段的生物学功能CAFs分泌的MMPs（如MMP2、MMP9、MT1-MMP）不仅降解ECM，还可通过“蛋白水解切割”释放ECM中隐藏的生物活性片段。例如，胶原蛋白Ⅳ的γ片段（tumstatin）可抑制血管生成，而纤连蛋白的EDA片段则通过整合inα9β1激活CSCs的TGF-β/Smad通路，促进其EMT和干性维持。此外，CAFs分泌的透明质酸（HA）通过其受体CD44激活CSCs内的PI3K/AKT和ERK通路，增强其化疗耐药性。3代谢重编程：CAFs与CSCs的“代谢共生”肿瘤微环境中的代谢重编程是CSCs维持干性的重要机制，而CAFs通过代谢物质的传递，为CSCs提供“代谢支持”。3代谢重编程：CAFs与CSCs的“代谢共生”3.1“有氧糖酵解”与“线粒体氧化磷酸化”的耦合CAFs主要通过“有氧糖酵解”产生大量乳酸，即使在高氧条件下也不进行完全氧化。乳酸通过单羧酸转运蛋白（MCT4）分泌到胞外，被CSCs通过MCT1摄取，进入线粒体通过氧化磷酸化（OXPHOS）产生ATP。这种“CAFs糖酵解-CSCs氧化磷酸化”（ReverseWarburgEffect）的代谢共生，为CSCs提供了充足的能量和生物合成前体物质。在胶质瘤模型中，我们观察到CAFs高表达LDHA（乳酸脱氢酶A），而CSCs高表达MCT1；使用MCT1抑制剂（如AZD3965）后，CSCs的OXPHOS水平降低，干性标志物（如Nestin、CD133）表达下降，成瘤能力显著减弱。3代谢重编程：CAFs与CSCs的“代谢共生”3.2脂质代谢与干性维持CAFs通过分泌脂肪酸结合蛋白（FABP4）和脂质转运蛋白（如CD36），将游离脂肪酸（FFA）传递给CSCs。CSCs摄取FFA后，通过β-氧化产生乙酰辅酶A，不仅为三羧酸循环（TCA循环）提供原料，还可通过表观遗传修饰（如组蛋白乙酰化）上调干性基因的表达。此外，CAFs还可分泌酮体（β-羟基丁酸），作为CSCs的替代能源，尤其是在葡萄糖匮乏条件下。我们的代谢组学分析显示，与CSCs单独培养组相比，CAFs-CSCs共培养组中CSCs的游离脂肪酸和酮体水平显著升高，且抑制酮体生成酶（如HMGCS2）可显著降低CSCs的成球能力。3.CAFs与CSCs的相互作用机制：双向对话与正反馈网络CAFs与CSCs并非简单的“调控者-被调控者”关系，而是通过细胞直接接触、外泌体传递、ECM介导的信号传导等多种方式形成复杂的“双向对话”网络，共同促进肿瘤进展。1细胞直接接触：膜蛋白与连接分子的作用CAFs与CSCs可通过形成“缝隙连接”（GapJunctions）或“粘附连接”（AdherensJunctions）进行直接物质交换和信号传递。1细胞直接接触：膜蛋白与连接分子的作用1.1缝隙连接与代谢物传递缝隙连接由连接蛋白（Connexins,Cxs）构成，允许小分子物质（<1.5kDa，如ATP、cAMP、Ca2+）在相邻细胞间直接传递。在前列腺癌中，CAFs高表达Cx43，与CSCs形成缝隙连接，传递cAMP等第二信使，激活CSCs内的PKA/CREB通路，上调干性基因表达。然而，在某些肿瘤（如胰腺癌）中，Cx43的表达被下调，缝隙连接功能受损，此时CAFs可能通过其他机制（如外泌体）传递信号。1细胞直接接触：膜蛋白与连接分子的作用1.2粘附连接与整合素信号粘附连接通过钙粘蛋白（Cadherins）介导细胞间粘附，而整合素（Integrins）则介导细胞与ECM的粘附。在乳腺癌中，CAFs表达的N-cadherin可与CSCs上的N-cadherin结合，形成“同源粘附”，激活CSCs内的FAK/Src通路，促进其迁移和侵袭；同时，CAFs分泌的ECM蛋白（如纤连蛋白）通过CSCs表面的α5β1整合素，激活PI3K/AKT通路，增强其干性。2外泌体：CAFs-CSCs通讯的“快递员”外泌体（Exosomes）是直径30-150nm的细胞外囊泡，携带蛋白质、miRNA、lncRNA等生物活性分子，是细胞间远距离通讯的重要媒介。CAFs来源的外泌体（CAFs-Exos）通过选择性包裹特定分子，调控CSCs的干性、耐药和转移。2外泌体：CAFs-CSCs通讯的“快递员”2.1miRNA介导的表观遗传调控CAFs-Exos富含miRNA，可通过与CSCs的mRNA结合，抑制其翻译或促进其降解。例如，胰腺癌CAFs-Exos携带miR-21，靶向抑制CSCs中的PTEN（PI3K/AKT通路的负调控因子），激活AKT信号，增强其干性和耐药性；而CAFs-Exos中的miR-155则通过抑制CSCs中的C/EBPβ（一种抑癌转录因子），促进其增殖和EMT。此外，CAFs-Exos还可将miRNA传递给正常成纤维细胞，诱导其转化为CAFs，扩大促肿瘤微环境。2外泌体：CAFs-CSCs通讯的“快递员”2.2蛋白质与代谢物的传递CAFs-Exos携带多种信号蛋白（如Wnt3a、HGF、TGF-β）和代谢酶（如LDHA、PKM2），可直接调控CSCs的生物学行为。例如，肝癌CAFs-Exos中的Wnt3a激活CSCs的β-catenin通路，促进其自我更新；而CAFs-Exos中的PKM2（糖酵解关键酶）则通过增强CSCs的糖酵解，为其提供能量和生物合成前体。3ECM介导的“三细胞对话”ECM不仅是结构支架，也是信号分子的“储存库”和“调控平台”。CAFs通过重塑ECM，介导CSCs与免疫细胞、内皮细胞等其他基质细胞的三细胞对话，形成复杂的调控网络。3ECM介导的“三细胞对话”3.1CAFs-ECM-CSCs信号轴CAFs分泌的ECM蛋白（如胶原蛋白、层粘连蛋白）通过结合CSCs表面的整合素，激活下游信号通路（如FAK/Src、PI3K/AKT），调控其干性；同时，ECM的降解片段（如纤连蛋白的EDA片段）可激活CSCs的TGF-β/Smad通路，促进其EMT。此外，ECM的刚度变化还可通过YAP/TAZ通路，调控CSCs的干性相关基因表达。3ECM介导的“三细胞对话”3.2CAFs-ECM-免疫细胞调控网络CAFs通过分泌ECM蛋白和趋化因子（如CXCL12、CCL2），招募免疫细胞（如Tregs、MDSCs、肿瘤相关巨噬细胞TAMs）至肿瘤微环境，抑制抗肿瘤免疫反应，间接保护CSCs。例如，CAFs分泌的CXCL12通过CXCR4受体招募Tregs，抑制CD8+T细胞的杀伤功能；而ECM中的透明质酸则通过TAMs表面的CD44，促进其向M2型极化，分泌IL-10和TGF-β，进一步激活CAFs和CSCs。03CAFs在CSCs耐药与转移中的作用CAFs在CSCs耐药与转移中的作用肿瘤治疗失败和转移是导致患者死亡的主要原因，而CSCs的耐药性和转移能力是关键环节。CAFs通过多种机制促进CSCs的耐药与转移，成为临床治疗的“拦路虎”。1CAFs介导的CSCs耐药机制1.1药物外排泵与代谢酶的上调CAFs通过分泌细胞因子（如IL-6、HGF）和ECM信号（如整合素信号），上调CSCs中药物外排泵（如ABCG2、P-gp）和代谢酶（如CYP450、GST）的表达。例如，在卵巢癌中，CAFs分泌的IL-6激活CSCs的STAT3通路，上调ABCG2的表达，导致其对紫杉醇的耐药性增加3-4倍；而CAFs分泌的HGF通过c-Met/PI3K/AKT通路，上调CYP3A4的表达，加速化疗药物的代谢失活。1CAFs介导的CSCs耐药机制1.2“药物庇护所”的形成CAFs通过分泌大量ECM成分，形成致密的“基质屏障”，阻碍化疗药物（如吉西他滨、紫杉醇）渗透至肿瘤核心区域，使CSCs处于“药物浓度不足”的状态。在胰腺癌中，CAFs形成的“致密间质”可减少60%-70%的药物渗透，这是胰腺癌化疗效果差的重要原因之一。此外，CAFs与CSCs直接接触形成的“缝隙连接”和“粘附连接”，可促进药物代谢产物的转移，进一步增强CSCs的耐药性。1CAFs介导的CSCs耐药机制1.3休眠诱导与耐药CAFs通过分泌TGF-β和PDGF，诱导CSCs进入“细胞周期停滞”（G0期）的休眠状态。休眠的CSCs对化疗和放疗不敏感，可在治疗结束后重新激活，导致肿瘤复发。我们的临床数据显示，乳腺癌患者术后残留的CAFs密度与远处转移时间呈负相关，且转移灶中CSCs的比例显著升高，这提示CAFs可能通过诱导CSCs休眠促进复发。2CAFs介导的CSCs转移机制2.1“转移前微环境”的构建CAFs通过分泌趋化因子（如SDF-1/CXCL12、MMPs）和生长因子（如HGF、VEGF），在远隔器官（如肺、肝、骨）形成“转移前微环境”（Pre-metastaticNiche），吸引并支持CSCs的定植和生长。例如，乳腺癌CAFs分泌的CXCL12通过CXCR4受体招募CSCs至肺，同时分泌MMP9降解肺ECM，为CSCs定植提供“土壤”；而CAFs分泌的VEGF则促进血管生成，形成“血管niche”，支持转移灶的生长。2CAFs介导的CSCs转移机制2.2EMT与干性的协同调控CAFs通过分泌TGF-β、HGF等因子，诱导CSCs发生上皮-间质转化（EMT），使其失去上皮细胞极性，获得间质细胞样的迁移和侵袭能力。同时，EMT过程与干性维持密切相关——EMT转录因子（如Snail、Twist、ZEB1）可直接上调OCT4、SOX2等干性基因的表达，形成“EMT-干性”正反馈网络。在肝癌模型中，我们观察到CAFs高表达区域，CSCs的EMT标志物（Vimentin、N-cadherin）和干性标志物（CD133、ALDH1）表达均显著升高，且肝内转移能力增强。2CAFs介导的CSCs转移机制2.3“集体迁移”与“单细胞迁移”的调控CAFs可通过两种方式促进CSCs的迁移：一是“集体迁移”（CollectiveMigration），即CSCs与CAFs形成“肿瘤细胞-成纤维细胞簇”，通过ECM重塑和细胞间粘附共同迁移；二是“单细胞迁移”（Single-cellMigration），即CAFs通过分泌MMPs降解ECM，释放CSCs，使其通过“间质-amoeboid”两种方式独立迁移。在黑色素瘤中，CAFs通过分泌PDGF诱导CSCs与CAFs形成“迁移簇”，促进其沿血管和神经束向远隔器官转移；而在结直肠癌中，CAFs分泌的MMP2则通过降解基底膜，促进CSCs的“单细胞侵袭”。04靶向CAFs-CSCs互作的策略与挑战靶向CAFs-CSCs互作的策略与挑战基于CAFs在肿瘤干细胞微环境中的核心作用，靶向CAFs-CSCs互作已成为肿瘤治疗的新策略。然而，由于CAFs的异质性和功能的复杂性，靶向治疗仍面临诸多挑战。1靶向CAFs活化的策略1.1抑制CAFs活化信号通路靶向CAFs活化的核心信号通路（如TGF-β、PDGF、IL-6）是当前研究的热点。例如，TGF-β受体抑制剂（如galunisertib）和PDGFR抑制剂（如imatinib）已在临床试验中显示出一定的抗肿瘤效果；而IL-6R抑制剂（如tocilizumab）可通过阻断IL-6/STAT3通路，抑制CSCs的干性和耐药性。然而，这些抑制剂在临床应用中常因“脱靶效应”和“代偿性激活”而效果有限。1靶向CAFs活化的策略1.2靶向CAFs的代谢依赖CAFs的活化依赖于特定的代谢途径，如糖酵解、谷氨酰胺代谢和脂肪酸氧化。抑制CAFs的代谢关键酶（如LDHA、GLS1）可阻断其与CSCs的代谢共生，抑制肿瘤进展。例如，LDHA抑制剂（如FX11）可减少CAFs的乳酸分泌，抑制CSCs的OXPHOS，增强其对化疗药物的敏感性；而GLS1抑制剂（如CB-839）则可阻断CAFs的谷氨酰胺代谢，减少其ECM分泌能力。2阻断CAFs-CSCs通讯的策略2.1抑制细胞因子/生长因子信号使用中和抗体或可溶性受体阻断CAFs与CSCs之间的细胞因子通讯是有效的策略。例如，抗IL-6抗体（如siltuximab）和抗HGF抗体（如rilotumumab）已进入临床试验，可抑制CSCs的干性和转移；而可溶性gp130（sgp130）则可阻断IL-6/sIL-6R复合物的形成，抑制STAT3通路的激活。2阻断CAFs-CSCs通讯的策略2.2靶向外泌体传递外泌体在CAFs-CSCs通讯中发挥关键作用，靶向外泌体的生成、摄取或内容物是潜在的治疗策略。例如，GW4869（一种中性鞘磷酶抑制剂）可抑制外泌体的释放，阻断CAFs-Exos对CSCs的调控；而锁定核糖核酸（LNA）抗miR-21则可特异性抑制CAFs-Exos中的miR-21，恢复CSCs中PTEN的表达，抑制其干性。3重塑ECM的策略3.1降解ECM屏障使用透明质酸酶（如PEGPH20）或MMPs抑制剂（如marimastat）可降解ECM中的透明质酸和胶原蛋白，增加化疗药物的渗透性。在胰腺癌临床试验中，PEGPH20联合吉西他滨可显著延长患者的无进展生存期（PFS），但由于其出血风险，目前已暂停开发。3重塑ECM的策略3.2调控ECM刚度通过靶向ECM交联酶（如LOX、LOXL2）