简述青霉素类药物的作用原理1

简述青霉素类药物的作用原理摘要：青霉素是一种高效、低毒、临床应用广泛的重要抗生素。它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌性感染的能力，带动了抗生素家族的诞生。它的出现开创了用抗生素治疗疾病的新纪元。通过数十年的完善，青霉素针剂和口服青霉素已能分别治疗肺炎、肺结核、脑膜炎、心内膜炎、白喉、炭疽等病。关键字：青霉素，抗生素；青霉素作为抗生素，主要用于G+菌、G-球菌、螺旋体、放线菌感染，对G-杆菌不敏感；分为半合成青霉素、天然青霉素两种。天然青霉素是从青霉菌培养液中提得，含有G、K、X、F和双氢F等，其中G产量高，有应用价值，半合成青霉素是在中间体6-氨基青霉烷酸(6-APA)侧链上加入不同基团；临床应用中以青霉素钾盐、钠盐居多，钾、钠盐粉针剂稳定，常温下数年有效。其水溶液不稳定，常温下数小时即部分水解，效价降低，可产生致敏物质，故临用前配制，配制成的溶液滴注时宜滴速较快；青霉素类药物抗菌谱范围广泛，如：①G+菌感染：肺炎球菌、葡萄球菌、链球菌(溶血性链球菌、草绿色链球菌)、肠球菌、白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜杆菌等；②球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌；③螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体；④放线菌等。一、青霉素功能青霉素是一种高效、低毒、临床应用广泛的重要抗生素。它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌性感染的能力，带动了抗生素家族的诞生。它的出现开创了用抗生素治疗疾病的新纪元。通过数十年的完善，青霉素针剂和口服青霉素已能分别治疗肺炎、肺结核、脑膜炎、心内膜炎、白喉、炭疽等病。继青霉素之后，链霉素、氯霉素、土霉素、四环素等抗生素不断产生，增强了人类治疗传染性疾病的能力。但与此同时，部分病菌的抗药性也在逐渐增强。为了解决这一问题，科研人员目前正在开发药效更强的抗生素，探索如何阻止病菌获得抵抗基因，并以植物为原料开发抗菌类药物。青霉素它不能耐受耐药菌株(如耐药金葡)所产生的酶，易被其破坏，且其抗菌谱较窄，主要对革兰氏阳性菌有效。青霉素G有钾盐、钠盐之分，钾盐不仅不能直接静注，静脉滴注时，也要仔细计算钾离子量，以免注入人体形成高血钾而抑制心脏功能，造成死亡。                    二、青霉素的种类 抗生素原称抗菌素，是指由细菌、放线菌、真菌等微生物经培养而得到的在一定浓度下对病原体有抑制和杀灭作用的一种产物，而青霉素类抗生素是β-内酰胺类中一大类抗生素的总称，目前已发展了三代：第一代青霉素指天然青霉素，如青霉素Ｇ（苄青霉素）；第二代青霉素是指以青霉素母核——６－氨基青霉烷酸（６－ＡＰＡ）改变侧链而得到的半合成青霉素，如甲氧苯青霉素、羧苄青霉素、氨苄青霉素；第三代青霉素是母核结构，它带有与青霉素相同的β－内酰胺环，但不具有四氢噻唑环，如硫霉素、奴卡霉素。天然的青霉素共有7种，其中以青霉素G效用较好，含量也比其它青霉高。生物合成的或以6-氨基青霉烷酸（6-APA）半合成的青霉素，三、青霉素的作用机理     青霉素霉素的抗菌作用是：低浓度时抑菌，高浓度时杀菌，但机理却比较复杂。 已发现所有细菌以及衣原体等的细胞膜上均具有一些能与青霉素和其它β-内酰胺类抗生素结合的蛋白，即青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins, PBPs）。这些存在于细菌细胞内膜上的青霉素结合蛋白是青霉素作用的靶分子。 PBPs系分子量为4万到12万的膜蛋白，是细菌细胞壁合成过程中不可或缺的具有催化活性的D,D-肽酶，如转肽酶、羧肽酶、肽链内切酶等，它们是在细菌生长过程中起重要作用的蛋白质。不同细菌PBPs种类及数量有很大差异，例如金黄色葡萄球菌有4种PBPs，大肠杆菌则至少有7种。青霉素和其它β-内酰胺类抗生素作为PBPs底物的结构类似物，竞争性地与酶活性位点共价结合，从而抑制PBPs，干扰细菌细胞壁的合成，以达到杀灭细菌的作用。细菌对β-内酰胺类的敏感性主要由于其PBPs对这类药物具有高亲和力，各种PBPs与不同β-内酰胺类的亲和力有所不同。 大肠杆菌E的高分子量PBPs(PBP1a和1b)包含有与肽多糖合成有关的转肽酶，而其它的PBPs对维持细菌杆状形态和菌体分裂间隔形成是必需的。PBPs中最重要的一种PBP即为转肽酶，转肽酶的抑制可导致球形细胞形成，并迅速溶解。然而其它的PBPs活性的抑制可能使溶解延迟(PBP2)，或产生线状细菌(PBP3)。 青霉素β-内酰胺环中的酰胺键可使转肽酶乙酰化而失活，从而阻碍细菌细胞壁黏肽合成，在使细菌合成细胞壁缺损的同时，还使细菌细胞壁中的自溶酶抑制剂失活，使自溶酶活化，从而导致菌体细胞裂解。 细菌细胞壁具有保护和维持细菌正常形态的功能，主要成分为胞壁黏肽(mucopeptide,也称肽聚糖，peptidoglycan)，是由两股改变氨基糖的线性多糖链(N-乙酰葡萄糖胺，N-acetylglucosamine, GNAC；N-乙酰胞壁酸，N-acetylmuranic acid, MNAC)通过肽链交联而成。1革兰阳性细菌细胞壁有50-100个分子厚，而革兰阴性细菌仅1-2个分子厚。其生物合成可分为3个阶段：①胞质内黏肽前体的形成；②胞质膜上为乙酰胞壁五肽与乙酰葡萄糖胺连接；③在细胞膜外，通过转肽作用完成交叉连接过程。 青霉素含有高活性β-内酰胺环，与连接MNAC的五肽的最后二肽（即D-丙氨酰-D-丙氨酸）结构相似，转肽酶与β-内酰胺环的酰胺键共价结合，形成乙酰化转化酶，使转肽作用不能进行，交叉联结受阻，致细胞壁缺损，而失去保护屏障。由于菌体内渗透压高，在等渗环境中水分不断渗入，致细胞肿胀、变形，在自溶酶激活影响下，细菌破裂溶解而死亡。四、组成类型青霉素用于临床是40年代初，人们对青霉素进行大量研究后又发现一些青霉素，当人们又对青霉素进行化学改造，得到了一些有效的半合成青霉素，70年代又从微生物代谢物中发现了一些母核与青霉素相似也含有β-内酰胺环，而不具有四氢噻唑环结构的青霉素类可分为三代，第一代青霉素指天然青霉素，如青霉素G(苄青霉素);第二代青霉素是指以青霉素母核-6-氨基青霉烷酸(6-APA)，改变侧链而得到半合成青霉素，如甲氧苯青霉素、羧苄青霉素、氨苄青霉素;第三代青霉素是母核结构带有与青霉素相同的β-内酰胺环，但不具有四氢噻唑环，如硫霉素、奴卡霉素。五、总结青霉素是B-内酰胺抗生素，在细胞繁殖期起杀菌作用。青霉素药理作用是干扰细菌细胞壁的合成。青霉素的结构与细胞壁的成分粘肽结构中的D-丙氨酰-D-丙氨酸近似，可与后者竞争转肽酶