重度嗜酸粒细胞性哮喘患者围术期生物制剂应用策略

重度嗜酸粒细胞性哮喘患者围术期生物制剂应用策略演讲人CONTENTS重度嗜酸粒细胞性哮喘患者围术期生物制剂应用策略重度嗜酸粒细胞性哮喘的病理生理特征与围术期风险围术期常用生物制剂的分类与作用机制围术期生物制剂的个体化应用策略特殊情况下的生物制剂应用策略多学科协作在围术期管理中的重要性目录01重度嗜酸粒细胞性哮喘患者围术期生物制剂应用策略重度嗜酸粒细胞性哮喘患者围术期生物制剂应用策略引言重度嗜酸粒细胞性哮喘（severeeosinophilicasthma,SEA）作为一种以气道嗜酸粒细胞浸润、慢性炎症和高急性发作风险为特征的难治性哮喘，占所有哮喘患者的10%-15%。这类患者常需长期依赖高剂量吸入性糖皮质激素（ICS）联合长效支气管扩张剂，甚至口服糖皮质激素（OCS）维持治疗，但仍有频繁急性发作和肺功能进行性下降的风险。围术期，手术创伤、麻醉应激、气管插管等刺激可诱发气道炎症急性加重，导致支气管痉挛、呼吸衰竭等严重并发症，其围术期风险是普通哮喘患者的2-3倍，死亡风险显著增加。重度嗜酸粒细胞性哮喘患者围术期生物制剂应用策略生物制剂的出现为SEA的治疗带来了革命性突破，通过靶向抑制关键炎症通路（如IL-5、IL-4/13、IgE等），显著降低嗜酸粒细胞计数、减少急性发作、改善肺功能并减少OCS依赖。然而，围术期生物制剂的应用需平衡“哮喘控制”与“手术应激”的双重需求——过早停药可能导致哮喘失控制，而过晚停药或术中未调整方案可能增加出血、感染等风险。基于此，本文将从SEA的病理生理特征出发，结合循证医学证据与临床实践经验，系统阐述围术期生物制剂的个体化应用策略，以期为临床工作者提供规范、可操作的指导。02重度嗜酸粒细胞性哮喘的病理生理特征与围术期风险SEA的核心病理生理机制SEA的本质是Th2型免疫介导的慢性气道炎症，其核心环节包括：1.嗜酸粒细胞浸润与活化：外周血及气道黏膜中嗜酸粒细胞显著增多（通常≥300个/μL），通过释放嗜酸粒细胞阳离子蛋白（ECP）、嗜酸粒细胞过氧化物酶（EPO）等毒性介质，损伤气道上皮，促进气道重塑（如基底膜增厚、平滑肌增生）。2.炎症因子级联反应：以IL-5、IL-4、IL-13、IgE为核心。IL-5是嗜酸粒细胞分化、活化及存活的关键因子；IL-4/13通过促进B细胞产生IgE、激活气道上皮细胞分泌黏液，加重炎症反应；IgE则通过结合肥大细胞、嗜碱性粒细胞，诱发I型超敏反应。3.气道高反应性与重塑：慢性炎症导致气道敏感性增加，对冷空气、刺激物等诱因易发生支气管痉挛；长期炎症刺激引发气道结构改变，包括胶原沉积、杯状细胞化生等，导致气流受限不可逆。围术期SEA患者面临的风险因素手术及麻醉可通过多种途径诱发或加重哮喘急性发作，具体风险因素包括：1.手术相关因素：-手术部位：胸腹部手术（如开胸、腹腔镜胆囊切除）因直接刺激胸腔、膈肌，诱发支气管痉挛风险最高；头颈部手术（如甲状腺手术）可能因喉部操作反射性引发气道收缩；四肢手术风险相对较低。-手术创伤：组织损伤释放炎症介质（如组胺、缓激肽），直接作用于气道平滑肌，诱发痉挛；术中出血、输血也可能通过异体蛋白反应加重炎症。围术期SEA患者面临的风险因素2.麻醉相关因素：-气管插管：导管通过声门时摩擦气道黏膜，损伤上皮，暴露感觉神经末梢，引发神经源性炎症。-麻醉药物：琥珀胆碱、箭毒肌松剂可能诱发组胺释放；吸入麻醉药（如氟烷、异氟烷）虽可扩张支气管，但高浓度时可能抑制气道纤毛运动；阿片类药物（如吗啡）通过兴奋迷走神经，增加气道阻力。3.患者自身因素：-基础哮喘控制不佳：术前1个月内仍有急性发作史、FEV1<预计值的60%、嗜酸粒细胞计数>500个/μL，是围术期急性发作的独立危险因素。-合并症：肥胖（加重肺功能下降）、胃食管反流（酸性物质反流刺激气道）、阻塞性睡眠呼吸暂停（间歇性低氧加重炎症）等，均会增加围术期风险。围术期SEA患者面临的风险因素4.围术期应激反应：手术创伤激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，释放糖皮质激素和儿茶酚胺，短期内可抑制炎症，但术后应激高峰期（术后24-72小时）可能诱发“炎症反弹”，导致哮喘急性发作。围术期哮喘急性发作的后果1SEA患者围术期一旦发生哮喘急性发作，可迅速进展为：2-低氧血症与高碳酸血症：气道痉挛导致通气/血流比例失调，严重时引发呼吸衰竭，需机械通气支持。3-气胸与纵隔气肿：剧烈咳嗽或肺内压急剧升高导致肺泡破裂，尤其存在肺大疱者风险更高。6因此，围术期通过生物制剂优化哮喘控制，降低气道炎症负荷，是减少上述风险的核心环节。5-住院时间延长与医疗费用增加：急性发作患者术后平均住院时间延长3-5天，医疗费用增加2-3倍。4-多器官功能障碍：严重缺氧可导致心肌缺血、脑水肿、急性肾损伤等，病死率可达5%-10%。03围术期常用生物制剂的分类与作用机制围术期常用生物制剂的分类与作用机制目前，针对SEA的生物制剂已形成以IL-5/IL-5R、IL-4/13、IgE为靶点的三大类，其作用机制、药代动力学特性及围术期应用特点各不相同，需根据患者个体情况选择。（一）抗IL-5/IL-5R单抗——靶向嗜酸粒细胞分化的核心通路IL-5是嗜酸粒细胞从骨髓释放、活化及存活的关键细胞因子，抗IL-5/IL-5R单抗通过阻断IL-5与受体结合，快速降低外周血及气道嗜酸粒细胞计数，是目前SEA围术期管理的核心药物。美泊利珠单抗（Mepolizumab）-药代动力学：半衰期约23天，皮下注射100mg，每4周1次，给药后2-3周外周血嗜酸粒细胞计数可降低50%-70%，4-6周达稳态。-作用机制：人源化IgG1单抗，特异性结合IL-5，阻断其与嗜酸粒细胞表面受体的相互作用，抑制嗜酸粒细胞分化、活化和存活。-围术期优势：起效较快，可快速降低嗜酸粒细胞负荷，减少围术期“炎症风暴”；对合并嗜酸粒细胞相关鼻息肉、嗜酸粒细胞增多综合征的患者同样有效。010203瑞丽珠单抗（Reslizumab）-作用机制：人源化IgG4单抗，高亲和力结合IL-5，中和其生物活性。1-药代动力学：半衰期约25天，静脉注射3mg/kg，每4周1次，起效时间与美泊利珠单抗相似。2-围术期注意事项：需静脉给药，术前需评估输液相关过敏反应风险（如皮疹、低血压），术前1周停药可降低术中风险。3贝那利珠单抗（Benralizumab）-作用机制：人源化IgG1单抗，结合IL-5Rα，通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应清除嗜酸粒细胞，且不诱导嗜酸粒细胞脱颗粒，降低炎症介质释放。01-药代动力学：半衰期约15-20天，皮下注射30mg，每4周1次（前3次每2周1次），起效较美泊利珠单抗更快（2周内嗜酸粒细胞可降低60%）。01-围术期优势：ADCC效应强，可快速清除组织内嗜酸粒细胞，对气道重塑患者可能更有益；皮下给药方便，适合术前准备时间较短的患者。01贝那利珠单抗（Benralizumab）抗IL-4Rα单抗——阻断Th2型炎症的共同通路IL-4Rα是IL-4和IL-13的共同受体，阻断IL-4Rα可同时抑制IL-4和IL-13介导的炎症反应，适用于合并过敏性鼻炎、特应性皮炎的SEA患者。贝那利珠单抗（Benralizumab）度普利尤单抗（Dupilumab）-作用机制：人源化IgG4单抗，可溶性IL-4Rα-Fc融合蛋白，结合IL-4Rα，阻断IL-4和IL-13与受体结合，抑制Th2型免疫应答，减少IgE产生、嗜酸粒细胞浸润及黏液分泌。-药代动力学：半衰期约25天，皮下注射液300mg，每2周1次（首剂600mg），起效较抗IL-5单抗稍慢（4-6周嗜酸粒细胞显著下降），但可同时改善哮喘合并症（如鼻息肉、特应性皮炎）。-围术期优势：对合并特应性体质（如过敏性鼻炎、湿疹）的SEA患者，可全面控制气道及上呼吸道炎症，降低围术期上呼吸道水肿风险；长期使用可改善肺功能，减少OCS依赖。贝那利珠单抗（Benralizumab）抗IgE单抗——阻断I型超敏反应的启动环节IgE是介导I型超敏反应的关键抗体，抗IgE单抗通过降低游离IgE水平，抑制肥大细胞、嗜碱性粒细胞活化，减少组胺等炎症介质释放。贝那利珠单抗（Benralizumab）奥马珠单抗（Omalizumab）-作用机制：人源化IgG1单抗，与游离IgE的Fc段结合，阻止IgE与肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面的高亲和力IgE受体（FcεRI）结合，降低细胞活化阈值。-药代动力学：半衰期约26天，皮下给药，剂量根据基线IgE水平体重（100-700mg），每2-4周1次，起效较快（2-4周可减少急性发作50%）。-围术期优势：适用于合并过敏性哮喘（IgE水平升高）、食物/药物过敏的患者，可降低围术期过敏反应风险；对合并鼻息肉、慢性鼻窦炎的患者也有一定疗效。-局限性：仅适用于IgE水平为30-700IU/mL的患者（IgE过高或过低均不适用）；需定期监测IgE水平以调整剂量。3214贝那利珠单抗（Benralizumab）生物制剂的围术期选择原则1.根据炎症表型选择：以嗜酸粒细胞升高为主（≥300个/μL），优先选择抗IL-5/IL-5R单抗（如美泊利珠单抗、贝那利珠单抗）；合并特应性体质（过敏性鼻炎、湿疹），优先选择抗IL-4Rα（度普利尤单抗）；合并高IgE及过敏史，优先选择抗IgE（奥马珠单抗）。2.根据手术紧急程度选择：择期手术可提前4-6周启动生物制剂，优化哮喘控制；急诊手术（如阑尾炎、外伤）可临时使用静脉激素（如甲泼尼龙40-80mgqd）过渡，术后再恢复生物制剂。3.根据药物特性选择：皮下给药（如美泊利珠单抗、奥马珠单抗）更适合门诊长期管理；静脉给药（如瑞丽珠单抗）需术前评估输液风险；起效速度要求高时，优先选择贝那利珠单抗（ADCC效应强）或奥马珠单抗（2-4周起效）。04围术期生物制剂的个体化应用策略围术期生物制剂的个体化应用策略围术期生物制剂的应用需结合手术类型、患者基础状态、药物特性制定“术前评估-术中管理-术后恢复”的全流程方案，核心目标是“维持哮喘控制最小炎症负荷”与“降低手术相关并发症风险”的平衡。术前评估与准备：优化哮喘控制，降低炎症负荷术前评估的核心指标-哮喘控制水平：采用哮喘控制问卷（ACQ-5）或哮喘控制测试（ACT），ACQ>1.5或ACT<20提示控制不佳，需强化治疗。-肺功能：FEV1占预计值百分比（FEV1%pred）是评估气道阻塞的金标准，FEV1<60%提示高风险，需延期手术或强化治疗。-嗜酸粒细胞计数：外周血嗜酸粒细胞计数（eos）是生物制剂疗效预测指标，目标值围术期<300个/μL（理想<150个/μL）；若eos>500个/μL，需提前启动或调整生物制剂方案。-合并症评估：是否存在肥胖（BMI≥30kg/m²）、胃食管反流（24小时pH监测阳性）、阻塞性睡眠呼吸暂停（PSG监测AHI≥15）等，需同步干预。术前评估与准备：优化哮喘控制，降低炎症负荷术前生物制剂的优化策略-择期手术（手术前≥4周）：-新启动生物制剂：若患者既往未使用生物制剂，术前4-6周开始首次给药（如美泊利珠单抗100mgscq4w），并在术前1周复查eos，确保<300个/μL。-已使用生物制剂：评估既往用药依从性，若规律用药（≥3个月）且eos<300个/μL、ACQ<1.5，可维持原方案；若eos升高或急性发作频繁，需调整剂量（如贝那利珠单抗从30mgq4w调整为30mgq2w）或联合小剂量ICS（如氟替卡松250μgbid）。-限期手术（手术前1-4周）：-若患者未使用生物制剂，可短期静脉激素（甲泼尼龙40mgqd×3-5天）快速控制炎症，同时启动生物制剂（如奥马珠单抗，2周后起效）；术前评估与准备：优化哮喘控制，降低炎症负荷术前生物制剂的优化策略-若患者已使用生物制剂，末次给药时间需距手术≥2周（避免药物峰浓度与手术应激叠加），术前复查eos，确保<300个/μL。-急诊手术（手术前<1周）：-优先使用静脉激素（甲泼尼龙80-120mgqd×1-3天）快速抑制炎症，同时监测血气分析，避免哮喘急性发作；-生物制剂暂不启动，术后病情稳定（术后24-48小时无支气管痉挛、氧合良好）后，按原方案恢复使用。术前评估与准备：优化哮喘控制，降低炎症负荷术前合并症管理-OCS依赖患者：长期使用OCS（≥泼尼松5mg/d≥3个月）需评估肾上腺皮质功能，术前补充应激剂量（如手术当日予泼尼松20mg，术后每日递减5mg，7-10天减至原剂量），避免肾上腺皮质危象。-胃食管反流：术前使用质子泵抑制剂（如泮托拉唑40mgbid），减少反流物对气道的刺激。-肥胖患者：术前减重（目标BMI<35kg/m²），改善肺功能储备，减少术中通气困难。术中管理：规避诱发因素，维持气道稳定麻醉方式与药物选择-麻醉方式优先级：椎管内麻醉（硬膜外、蛛网膜下腔）>全身麻醉（吸入麻醉为主）>区域神经阻滞。椎管内麻醉可避免气管插管刺激，降低支气管痉挛风险；全身麻醉时，需选择对气道影响小的麻醉药物。-麻醉药物选择：-诱导药物：依托咪酯、丙泊酚（不组胺释放，不抑制气道纤毛运动），避免使用硫喷妥钠（组胺释放）；-肌松剂：罗库溴铵（不组胺释放）、维库溴铵，避免琥珀胆碱（组胺释放，诱发支气管痉挛）；-镇痛药物：芬太尼、瑞芬太尼（不抑制呼吸），避免吗啡（兴奋迷走神经，增加气道阻力）；术中管理：规避诱发因素，维持气道稳定麻醉方式与药物选择-气管插管管理：-选择带套囊的气管导管（ID7.0-7.5mm），避免过粗导管损伤气道黏膜；-插管前充分麻醉（利多卡因喉部喷雾、静脉诱导至深麻醉状态），减轻咽喉反射；-插管动作轻柔，避免反复试插，若插管困难，优先使用喉罩或纤维支气管镜引导。-吸入麻醉药：七氟烷、地氟烷（支气管扩张作用），避免氟烷（心肌抑制，增加气道反应性）。术中管理：规避诱发因素，维持气道稳定术中监测与并发症预防-呼吸功能监测：持续监测呼气末二氧化碳（EtCO2）、气道峰压（Ppeak）、平台压（Pplat），Ppeak>30cmH2O提示气道阻力增加，需警惕支气管痉挛；-循环功能监测：有创动脉压监测（高危患者），维持平均动脉压（MAP）≥65mmHg，保证组织灌注；-体温监测：术中维持核心体温36-37℃，低温（<35℃）可诱发支气管痉挛；-液体管理：限制晶体液输入（<10ml/kg/h），避免肺水肿加重气道负担。术中管理：规避诱发因素，维持气道稳定支气管痉挛的紧急处理若术中出现支气管痉挛（表现为气道压升高、SpO2下降、呼气相哮鸣音），立即采取：1-停止诱发药物（如琥珀胆碱），加深麻醉（静脉推注丙泊酚1-2mg/kg）；2-静脉注射支气管扩张剂（沙丁胺醇2.5mg+异丙托溴胺0.5mg雾化，或氨茶碱5mg/kg）；3-静脉推注糖皮质激素（甲泼尼龙80-120mg）；4-若SpO2<90%，立即纯氧通气，必要时改为手动通气，避免过度通气。5术后管理：促进早期恢复，预防复发生物制剂的恢复时机-抗IL-5/IL-5R单抗（美泊利珠单抗、瑞丽珠单抗、贝那利珠单抗）：术后24-48小时，患者生命体征平稳（无发热、无支气管痉挛、氧合指数>200），可恢复原剂量使用；若术后出现肺部感染（如肺炎），需延迟至感染控制后（体温正常、白细胞正常、CRP下降）再恢复。-抗IL-4Rα单抗（度普利尤单抗）：术后48-72小时恢复，因其半衰期较长，需避免过早使用导致药物蓄积。-抗IgE单抗（奥马珠单抗）：术后7天恢复，因需监测IgE水平调整剂量，术后早期炎症反应可能影响IgE检测结果。术后管理：促进早期恢复，预防复发术后并发症的预防与处理-哮喘急性发作：-预防：术后持续监测SpO2、呼吸频率，每4小时听诊肺部哮鸣音；雾化支气管扩张剂（沙丁胺醇+异丙托溴胺q4h×24h）；-处理：若出现发作（呼吸频率>24次/分、SpO2<90%、哮鸣音），静脉推注氨茶碱5mg/kg+甲泼尼龙80mg，必要时无创通气（CPAP）或机械通气。-肺部感染：-预防：严格无菌操作，避免误吸（术后6小时头抬高30）；早期下床活动（术后6小时内）；-处理：若出现发热（>38℃）、白细胞升高（>12×10⁹/L）、咳脓痰，立即行痰培养+药敏试验，根据结果选择抗生素（如莫西沙星、头孢曲松）。术后管理：促进早期恢复，预防复发术后并发症的预防与处理-深静脉血栓（DVT）：-预防：术后穿弹力袜、间歇充气加压装置（IPC）、低分子肝素（如依诺肝素4000IUscqd）；-处理：若出现下肢肿胀、疼痛、Homans征阳性，行下肢血管超声，确诊后给予抗凝治疗（利伐沙班15mgbid×21天）。术后管理：促进早期恢复，预防复发出院标准与长期随访-出院标准：1-生命体征平稳（体温<37.3℃、心率<100次/分、呼吸<20次/分、血压正常）；2-无喘息、呼吸困难，SpO2>92%（空气条件下）；3-恢复生物制剂使用，无过敏反应；4-无活动性出血、无DVT等并发症。5-长期随访：6-出院后1周、1个月、3个月复查肺功能（FEV1）、嗜酸粒细胞计数、ACQ评分；7-根据随访结果调整生物制剂剂量（如eos>300个/μL，可缩短给药间隔）；8术后管理：促进早期恢复，预防复发出院标准与长期随访-健康教育：指导患者正确使用吸入装置（如储雾罐、干粉吸入器）、避免诱发因素（烟雾、粉尘、过敏原）、识别急性发作先兆（胸闷、咳嗽、喘息），及时就医。05特殊情况下的生物制剂应用策略合并过敏性支气管肺曲霉病（ABPA）的SEA患者ABPA是SEA的特殊类型，由曲霉属真菌（主要是烟曲霉）过敏诱发，表现为嗜酸粒细胞升高、IgE升高、中心型支气管扩张。01-生物制剂选择：优先选择抗IL-5单抗（如美泊利珠单抗），可快速降低嗜酸粒细胞，减少曲霉过敏反应；抗IgE（奥马珠单抗）需联合抗真菌治疗（如伊曲康唑），避免因IgE降低掩盖曲霉感染进展。02-围术期注意事项：术前需行胸部CT评估支气管扩张程度，避免术中过度通气导致肺大疱破裂；术后监测痰真菌培养，预防曲霉播散。03妊娠期SEA患者妊娠期哮喘控制不佳可增加早产、低体重儿风险，生物制剂的安全性需权衡母婴获益与风险。-药物选择：奥马珠单抗（妊娠B类）安全性数据较多，可在妊娠中晚期使用；抗IL-5单抗（如美泊利珠单抗）虽无充分妊娠数据，但个案报道未显示致畸风险，可在哮喘控制不佳时谨慎使用。-围术期管理：妊娠前3个月避免手术（胎儿器官形成期）；中晚期手术需多学科协作（产科、麻醉科、呼吸科），维持SpO2>95%，避免低氧对胎儿的影响。合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）的SEA患者“哮喘-COPD重叠综合征”（ACOS）患者同时存在气流受限的可逆性与不完全可逆性，围术期风险更高。01-生物制剂选