长期抗凝治疗肺高压患者出血风险评估与右心功能监测方案

长期抗凝治疗肺高压患者出血风险评估与右心功能监测方案演讲人01长期抗凝治疗肺高压患者出血风险评估与右心功能监测方案02引言：肺高压患者长期抗凝的必要性与管理挑战03长期抗凝治疗肺高压患者的出血风险评估04长期抗凝治疗肺高压患者的右心功能监测方案05出血风险评估与右心功能监测的协同管理06总结与展望：走向“精准化、个体化”的全程管理目录01长期抗凝治疗肺高压患者出血风险评估与右心功能监测方案02引言：肺高压患者长期抗凝的必要性与管理挑战引言：肺高压患者长期抗凝的必要性与管理挑战在临床实践中，肺动脉高压（PulmonaryHypertension,PH）作为一种进展性心血管疾病，其病理生理特征以肺血管阻力进行性升高、右心室（RightVentricular,RV）后负荷增加为核心，最终可导致右心衰竭甚至死亡。值得注意的是，约40%-60%的PH患者存在血液高凝状态，可能与肺血管内皮损伤、血小板活化、凝血-抗凝系统失衡及慢性血栓形成风险增加相关。尤其对于慢性血栓栓塞性肺高压（ChronicThromboembolicPulmonaryHypertension,CTEPH）及部分毛细血管前性PH患者，长期抗凝治疗已成为改善预后、降低血栓复发风险的关键策略。引言：肺高压患者长期抗凝的必要性与管理挑战然而，抗凝治疗是一把“双刃剑”：一方面，抗凝药物通过抑制凝血因子活化或血小板聚集，降低肺动脉血栓栓塞风险；另一方面，长期抗凝显著增加出血风险，尤其是颅内出血、消化道出血等严重出血事件，可能导致患者死亡或残疾。与此同时，PH患者的右心功能作为决定预后的核心因素，其状态直接影响抗凝治疗的耐受性和获益——右心功能不全时，肝淤血可导致凝血因子合成障碍，肾功能下降影响药物清除，进一步增加出血风险；而抗凝不足导致的血栓事件，又会加重右心后负荷，加速右心衰竭进展。因此，如何平衡抗凝治疗的“获益-风险”，同时精准监测右心功能以指导治疗调整，成为PH患者长期管理的核心挑战。本文旨在结合最新循证证据与临床实践经验，系统阐述长期抗凝治疗PH患者的出血风险评估体系与右心功能监测方案，为临床工作者提供个体化、动态化的管理思路。03长期抗凝治疗肺高压患者的出血风险评估长期抗凝治疗肺高压患者的出血风险评估出血风险评估是PH患者长期抗凝治疗的“基石”，其目标并非简单“禁止抗凝”，而是通过识别高危因素、动态监测风险变化，制定个体化抗凝策略，在最大限度降低血栓事件的同时，将出血风险控制在可接受范围内。抗凝治疗的必要性：PH患者高凝状态的病理生理基础PH患者的高凝状态是多因素共同作用的结果：1.内皮功能损伤：肺血管内皮细胞受损后，合成抗凝物质（如一氧化氮、前列环素）减少，而促凝物质（如血管性血友病因子vWF、纤溶酶原激活物抑制物-1）释放增加，打破凝血-抗凝平衡；2.血小板活化：剪切力增高、炎症因子刺激等因素导致血小板过度活化，黏附聚集能力增强；3.凝血因子异常：部分PH患者存在凝血因子Ⅱ、Ⅷ、Ⅹ水平升高，纤溶系统活性下降；4.慢性血栓形成风险：CTEPPH患者肺动脉内存在新鲜或机化血栓，而特发性肺动抗凝治疗的必要性：PH患者高凝状态的病理生理基础脉高压（IPAH）患者肺小血管内也可能出现“丛样病变”导致的微血栓。循证研究显示，对于CTEPH患者，长期抗凝治疗可使血栓复发风险降低50%以上；对于IPAH合并明显右心功能不全或心内膜纤维化的患者，抗凝治疗可能改善生存率。因此，除禁忌证外，多数PH患者需接受长期抗凝治疗。出血风险的临床影响因素：不可变与可变因素的整合出血风险是患者自身特征、治疗策略及合并因素共同作用的结果，需从以下维度综合评估：出血风险的临床影响因素：不可变与可变因素的整合不可modifiable危险因素03-既往出血史：尤其是颅内出血、消化道出血、严重外伤性出血史，是再出血的强预测因子（OR=3.5-5.2）；02-性别：女性患者因生理性出血（如月经）、服用抗血小板药物比例更高，出血风险略高于男性；01-年龄：≥65岁患者出血风险增加2-3倍，可能与血管弹性下降、合并症增多及药物清除率降低相关；04-遗传易感性：如V因子Leiden突变、凝血酶原G20210A突变、遗传性抗凝血酶缺乏等，可显著增加自发性出血风险。出血风险的临床影响因素：不可变与可变因素的整合可modifiable危险因素-合并症：-慢性肾病（CKD）：eGFR<30ml/min时，华法林清除率下降，NOACs蓄积风险增加，出血风险升高4倍以上；-肝功能不全：Child-PughB/C级患者凝血因子合成障碍，华法林代谢减慢，出血风险增加2-3倍；-消化性溃疡/消化道出血病史：合并幽门螺杆菌感染、服用NSAIDs或抗血小板药物时，消化道出血风险增加5-10倍；-未控制的高血压：收缩压>160mmHg是颅内出血的独立危险因素（OR=2.8）；-合并用药：出血风险的临床影响因素：不可变与可变因素的整合可modifiable危险因素-抗血小板药物（阿司匹林、氯吡格雷）：与抗凝药物联用时，出血风险增加1.5-2倍，尤其对于急性冠脉综合征或支架术后患者；-NSAIDs：抑制血小板功能，损伤胃黏膜，增加消化道出血风险；-SSRI类抗抑郁药：通过抑制5-羟色胺转运体，影响血小板聚集，出血风险增加30%-50%；-抗凝治疗相关因素：-INR波动：INR>4.0时出血风险显著升高，INR<1.5时血栓风险增加，INR控制在目标范围±0.5内是安全的关键；-药物选择：华法林因治疗窗窄、需频繁监测，出血风险略高于NOACs，但NOACs在肾功能不全患者中需减量；-治疗时长：抗凝治疗>1年时，出血风险呈时间依赖性增加，尤其是前3个月。实验室与影像学评估指标：量化风险的客观依据除临床因素外，实验室与影像学检查可提供更客观的出血风险评估依据：实验室与影像学评估指标：量化风险的客观依据凝血功能监测1-华法林治疗：国际标准化比值（INR）是核心指标，目标范围通常为2.0-3.0（CTEPPH）或2.5-3.5（合并抗磷脂综合征）；需每周监测直至稳定，后每月1-2次；2-NOACs治疗：抗Xa活性（如利伐沙班、阿哌沙班）或稀释凝血酶时间（dTT）可用于监测药物浓度，尤其对于肾功能不全、过量或急诊手术患者；3-血小板功能：血栓弹力图（TEG）或血小板聚集试验可评估血小板活性，指导抗血小板药物使用；4-凝血因子筛查：对于疑似遗传性凝血病患者，需检测凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ、抗凝血酶、蛋白C/S等活性。实验室与影像学评估指标：量化风险的客观依据出血倾向筛查STEP3STEP2STEP1-D-二聚体：PH患者常存在D-二聚体升高（反映继发性纤溶亢进），但>500μg/L时需警惕血栓或出血风险；-纤维蛋白原：<1.5g/L时，提示凝血功能障碍，出血风险增加；-血常规：血小板计数<50×10⁹/L时，自发性出血风险显著升高，需暂停抗凝或输注血小板。实验室与影像学评估指标：量化风险的客观依据内脏功能评估-肾功能：eGFR是NOACs剂量调整的核心依据，利伐沙班在eGFR15-50ml/min时需减量，<15ml/min时禁用；-肝功能：Child-PughA级患者可正常使用抗凝药，B级需减量，C级禁用；-内脏血管评估：腹部CTA或超声可评估门静脉、肠系膜血管情况，识别潜在出血灶（如血管畸形、动脉瘤）。标准化风险评估工具及应用结合临床与实验室指标，标准化量表可量化出血风险，指导治疗决策：标准化风险评估工具及应用HAS-BLED量表-评分项目：高血压（1分）、肾功能异常（1分）、肝功能异常（1分）、卒中史（1分）、出血史（1分）、INR波动（1分）、年龄>65岁（1分）、药物/酒精滥用（1分）；总分9分。-临床意义：≥3分提示高危出血风险，需定期评估（每3个月1次），并纠正可逆因素（如控制血压、调整用药）；-局限性：未包含PH特异性因素（如右心功能不全、肺动脉压力），需结合临床判断。标准化风险评估工具及应用ATRIA量表-评分项目：年龄≥75岁（3分）、既往出血史（3分）、肾功能不全（eGFR<30ml/min，2分）、贫血（血红蛋白<30g/L，1分）、出血史（1分）、INR异常（1分）；-优势：更适合老年PH患者，对肾功能不全的权重更高；-局限性：未纳入抗凝药物类型，对NOACs的预测价值有限。标准化风险评估工具及应用RIETE评分-评分项目：年龄>65岁（1分）、静脉血栓栓塞症（VTE）史（1分）、恶性肿瘤（1分）、血小板<100×10⁹/L（1分）、INR>3.0（1分）；-应用场景：主要用于VTE患者出血风险预测，CTEPPH患者可参考；-价值：可动态评估抗凝过程中的风险变化，如评分≥3分时需警惕出血。量表应用的注意事项STEP3STEP2STEP1-PH特异性不足：现有量表未纳入右心功能（如RVFAC、BNP）、肺动脉压力等PH关键指标，需结合超声、生物标志物综合判断；-动态评估：量表评分并非固定不变，需随着病情、合并症、用药变化定期更新；-患者偏好：对于高龄、合并症多的患者，需与患者及家属共同讨论抗凝治疗的获益与风险，制定个体化方案。动态风险评估策略：从“静态评估”到“全程管理”出血风险评估并非“一次完成”，而是贯穿抗凝全程的动态过程：动态风险评估策略：从“静态评估”到“全程管理”治疗前基线评估STEP1STEP2STEP3STEP4-全面病史采集：重点询问既往出血史、血栓史、合并症、用药史（尤其是抗血小板/NSAIDs）；-体格检查：评估出血体征（瘀斑、黏膜出血）、血压控制情况、肝脾大小；-实验室检查：血常规、凝血功能、肝肾功能、D-二聚体、BNP；-影像学检查：胸部CT（评估肺动脉血栓、右心大小）、超声心动图（评估右心功能）。动态风险评估策略：从“静态评估”到“全程管理”治疗中定期评估-频率：稳定期每3-6个月1次，病情不稳定（如右心功能恶化、合并感染）时每1-2个月1次；-内容：-临床评估：症状变化（呼吸困难、乏力）、新发出血症状（黑便、血尿、牙龈出血）；-实验室监测：INR（华法林）、抗Xa活性（NOACs）、肾功能、血小板计数；-量表更新：重新计算HAS-BLED、ATRIA评分，识别风险变化。动态风险评估策略：从“静态评估”到“全程管理”关键节点评估-合并用药调整时：如加用NSAIDs、抗血小板药物，需重新评估出血风险，必要时调整抗凝强度；-病情恶化时：如右心功能失代偿（BNP升高>50%、6MWT下降>20%），因肝淤血、肾功能下降，需降低抗凝强度；-围手术期/围产期：-手术前：评估出血风险，华法林术前3-5天停药，NOACs根据半衰期停药（如利伐沙班停24-48小时），必要时桥接肝素；-手术后：根据出血情况决定抗凝重启时机，通常术后24-48小时无活动性出血时重启；-妊娠期：华法林是妊娠PH患者抗凝首选（肝素不易通过胎盘，但疗效不稳定），需监测INR，避免妊娠早期（致畸风险）及分娩前（出血风险）。04长期抗凝治疗肺高压患者的右心功能监测方案长期抗凝治疗肺高压患者的右心功能监测方案右心功能是PH患者预后的“决定因素”，右心室从“代偿”到“失代偿”的转变往往不可逆，因此早期识别右心功能异常、动态监测功能变化，对调整抗凝治疗、改善预后至关重要。（一）右心功能在PH中的核心地位：从“压力负荷”到“容量负荷”PH患者右心功能的变化是一个动态过程：1.代偿期：右心室通过心肌肥厚、心腔扩大增加搏出量，维持心输出量（CO），此时患者可无明显症状；2.失代偿期：长期压力负荷导致心肌缺血、纤维化，右心室收缩/舒张功能下降，CO降低，出现右心衰竭症状（如下肢水肿、腹水、肝淤血）；长期抗凝治疗肺高压患者的右心功能监测方案3.终末期：右心室扩张、三尖瓣反流加重，最终导致难治性右心衰竭。研究表明，右心功能不全（如RVFAC<35%、BNP>500pg/L）是PH患者死亡的独立预测因素，其预后价值甚至超过肺动脉压力（mPAP）。因此，右心功能监测不仅是评估病情严重程度的关键，更是指导抗凝治疗（如抗凝强度调整、联合药物使用）的重要依据。无创监测技术：临床应用的“第一道防线”无创监测因其安全性高、可重复性强，是右心功能监测的首选方法，主要包括超声心动图、心脏磁共振、生物标志物等。无创监测技术：临床应用的“第一道防线”超声心动图：右心功能监测的“基石”超声心动图无创、便捷，可实时评估右心结构与功能，是PH患者随访的“核心工具”：-结构指标：-右心室大小：右心室舒张末期面积（RVEDA）、右心室舒张末期直径（RVEDD），RVEDA/LVEDA（左心室舒张末期面积）比值>0.5提示右心扩大；-室壁运动：室间隔矛盾运动（“D字征”）是右心压力负荷过重的典型表现；-三尖瓣反流（TR）：TR速度（TRV）估测肺动脉收缩压（sPAP=4×TRV²+10mmHg），TR反流面积>10cm²提示重度三尖瓣反流。-功能指标：-右心室面积变化分数（RVFAC）：（舒张末期面积-收缩末期面积）/舒张末期面积×100%，<35%提示右心收缩功能不全；无创监测技术：临床应用的“第一道防线”超声心动图：右心功能监测的“基石”-右心室Tei指数：（等容收缩时间+等容舒张时间）/射血时间，>0.4提示右心整体功能不全；1-组织多普勒成像（TDI）：三尖瓣环收缩期速度（s'）<10cm/s提示右心收缩功能下降；2-三尖瓣E/e'比值：>6提示右心室舒张功能不全。3-监测频率：病情稳定者每6-12个月1次，病情变化（如6MWT下降、BNP升高）时随时复查；4-临床价值：可动态评估右心功能变化，如靶向药物治疗后RVFAC升高、TRV下降，提示右心后负荷减轻、功能改善。5无创监测技术：临床应用的“第一道防线”心脏磁共振（CMR）：右心功能评估的“金标准”CMR具有高分辨率、无辐射优势，可精准测量右心室容积、射血分数及心肌特征，是超声心动图的重要补充：-右心室容积与功能：-右心室舒张末期容积（RVEDV）、收缩末期容积（RVESV），右心室射血分数（RVEF），RVEF<45%提示右心收缩功能不全；-右心室心肌质量（RVM），RVM增加提示心肌肥厚。-心肌特征：-晚期钆增强（LGE）：右心室心肌LGE提示纤维化，与右心功能恶化、死亡风险显著相关；-脂肪浸润：可见于致心律失常性右心心肌病，需与其他PH类型鉴别。无创监测技术：临床应用的“第一道防线”心脏磁共振（CMR）：右心功能评估的“金标准”21-应用场景：-需精确评估RVEF及心肌纤维化（如指导靶向药物调整、评估肺移植指征）；-监测频率：病情稳定者每年1次，难治性PH患者每6-12个月1次。-超声心动图结果不明确（如重度三尖瓣反流影响TRV测量）；-疑诊PH合并其他心肌病（如心肌淀粉样变性）。-局限性：费用较高、检查时间长，部分患者（如植入起搏器）无法进行；4365无创监测技术：临床应用的“第一道防线”生物标志物：右心功能的“分子信号”生物标志物可反映右心室压力负荷、心肌损伤及纤维化，是右心功能监测的“补充手段”：-NT-proBNP/BNP：-来源：心室肌细胞在压力/容量负荷增加时合成，半衰长（NT-proBNP约120分钟，BNP约20分钟），稳定性好；-临床意义：NT-proBNP>500pg/L或BNP>100pg/L提示右心功能不全，其水平与右心室压力（mPAP）、肺血管阻力（PVR）呈正相关，与CO呈负相关；动态监测趋势比单次值更重要（如较基线升高>30%提示右心功能恶化）；-监测频率：每3-6个月1次，急性加重时随时检测。-高敏肌钙蛋白（hs-Tn）：-来源：心肌损伤时释放，hs-TnI/TnT升高提示右心室缺血或微循环障碍；无创监测技术：临床应用的“第一道防线”生物标志物：右心功能的“分子信号”A-临床意义：与PH患者死亡风险独立相关，尤其对于合并右心室心肌缺血的患者；B-监测频率：每6个月1次，症状变化时检测。C-ST2：D-来源：IL-1受体家族成员，心肌纤维化时由心肌细胞成纤维细胞释放；E-临床意义：BNP的补充标志物，在BNP“正常”的PH患者中，ST2升高仍提示不良预后；F-监测频率：每6-12个月1次，评估心肌纤维化进展。无创监测技术：临床应用的“第一道防线”胸部CT：右心结构与肺动脉的“解剖学评估”-监测频率：每1-2年1次，评估肺动脉血栓负荷及右心结构变化。-优势：可同时评估肺实质、纵隔结构，鉴别PH病因（如CTEPPH、间质性肺病）；-肺动脉指标：主肺动脉直径（>29mm提示肺动脉高压）、肺动脉钙化、充盈缺损（提示慢性血栓）；-右心室指标：右心室直径/左心室直径比值（RV/LV>1.0提示右心扩大）、室壁厚度；胸部CT（尤其对比增强CT）可评估右心大小、肺动脉形态及血栓负荷：DCBAE有创监测技术：精准评估的“最后手段”右心导管（RHC）是PH诊断和分级的“金标准”，其血流动力学参数可直接反映右心功能状态：1-核心参数：2-肺动脉平均压（mPAP≥25mmHg）；3-肺血管阻力（PVR，>3Woods单位提示肺血管阻力增加）；4-心输出量（CO，<3L/min提示心输出量降低）；5-混合静脉血氧饱和度（SvO2，<65%提示组织灌注不足）；6-右心房压（RAP，>8mmHg提示右心室舒张末期压力升高）。7-右心功能评估价值：8-CO/PVR比值是右心功能的重要指标，比值降低提示右心泵功能衰竭；9有创监测技术：精准评估的“最后手段”-RAP/肺毛细血管楔压（PCWP）比值>0.8提示右心室舒张功能不全。-监测频率：-确诊时：明确基线血流动力学状态；-靶向药物调整后：评估药物疗效（如内皮素受体拮抗剂、前列腺素类药物）；-病情不明时：与左心疾病鉴别（如毛细血管后PH）；-长期监测：仅适用于难治性PH患者（如考虑肺移植），需评估风险获益（RHC有3%-5%的并发症风险）。临床综合评估：从“实验室数据”到“患者感受”右心功能监测需结合临床评估，才能全面反映患者真实状态：临床综合评估：从“实验室数据”到“患者感受”运动耐量评估-6分钟步行试验（6MWT）：1-方法：患者在6分钟内尽可能行走，记录距离；2-意义：距离<150m提示预后不良，治疗后距离增加>30m提示治疗有效；3-监测频率：每3-6个月1次，与BNP、超声心动图联合评估。4-心肺运动试验（CPET）：5-指标：峰值摄氧量（VO2peak）、无氧阈（AT）、氧脉搏（O2pulse）；6-意义：VO2peak<10ml/kg/min提示高危PH，是肺移植的重要参考指标；7-应用场景：评估运动不耐受原因、指导康复治疗。8临床综合评估：从“实验室数据”到“患者感受”症状评估1-NYHA心功能分级：Ⅰ级（活动量不受限）至Ⅳ级（休息时出现症状），Ⅲ-Ⅳ级患者死亡风险显著增加；3-KCCQ评分：心力生活质量量表，评估心衰对患者生活质量的影响。2-mMRC呼吸困难评分：0-4级，评估呼吸困难严重程度；临床综合评估：从“实验室数据”到“患者感受”综合评估模型-REVEAL评分：包含年龄、性别、心功能分级、6MWT、BNP、mPAP等12项指标，可预测1年生存率；-PH-MRI评分：结合超声心动图、BNP、6MWT等，评估右心功能不全风险。监测频率与个体化方案制定右心功能监测需根据病情严重程度制定个体化方案：监测频率与个体化方案制定|病情状态|监测频率|核心监测指标||--------------------|---------------------------------------|----------------------------------------------------------------------------------||急性加重期|住院期间每日1次，出院前1次|生命体征、BNP、超声心动图（TRV、RVFAC）、6MWT、电解质||稳定期|每3-6个月1次|临床症状、NYHA分级、6MWT、BNP、超声心动图、肝肾功能||难治性PH|每6个月1次|RHC、CMR（RVEF、LGE）、CPET（VO2peak）、多学科会诊|监测频率与个体化方案制定|病情状态|监测频率|核心监测指标||肺移植评估期|每3个月1次|RHC、CMR、6MWT、BNP、营养状态评估|监测结果指导治疗调整右心功能监测的最终目的是指导治疗，实现“个体化精准管理”：监测结果指导治疗调整右心功能恶化时的处理-调整靶向药物：如联合前列环素类（伊前列素、曲前列尼尔）或可溶性鸟苷酸环化酶激动剂（利奥西呱）；03-评估肺移植指征：对于难治性右心衰竭（如RVEF<20%、VO2peak<8ml/kg/min），需转诊至肺移植中心。04-降低抗凝强度：如INR目标从2.5-3.5降至2.0-3.0，或NOACs减量；01-加强心衰治疗：利尿剂（呋塞米、螺内酯）减轻容量负荷，地高辛改善右心收缩功能；02监测结果指导治疗调整右心功能改善时的处理-维持抗凝强度：在无出血风险增加的情况下，保持原抗凝目标；01-优化靶向药物：对于部分患者（如CTEPPH抗凝治疗后血栓溶解），可考虑逐步降低靶向药物剂量（需严密监测）；02-康复治疗：在医生指导下进行呼吸训练、下肢康复运动，改善运动耐量。0305出血风险评估与右心功能监测的协同管理出血风险评估与右心功能监测的协同管理出血风险评估与右心功能监测并非孤立存在，而是相互影响、协同指导治疗决策的两个核心环节。其协同管理的核心在于“动态平衡”——在抗凝获益与出血风险、右心保护与功能监测之间寻找最佳结合点。抗凝强度与右心功能的平衡：从“数值”到“临床”右心功能状态直接影响抗凝强度的制定：-右心功能正常：可按标准抗凝（如INR2.0-3.0），重点监测INR波动；-右心功能不全（BNP>500pg/L、RVFAC<35%）：-肝淤血导致凝血因子合成障碍，出血风险增加，需降低抗凝强度（如INR目标1.8-2.5）；-肾功能下降影响NOACs清除，需根据eGFR调整剂量（如利伐沙班在eGFR15-50ml/min时减至15mgqd）；-右心衰竭失代偿：如出现腹水、肝肾功能明显异常，需暂停抗凝，待病情稳定后重启，并密切监测。反之，抗凝不足也会影响右心功能：抗凝强度与右心功能的平衡：从“数值”到“临床”-肺动脉血栓形成加重右心后负荷，加速右心衰竭进展；-微血栓导致肺血管内皮损伤，进一步加重肺血管重构。多学科协作模式：构建“全程管理”团队PH患者的管理需多学科协作，团队应包括：1-心内科医生：主导PH诊断、靶向药物治疗及抗凝方案制定；2-呼吸科医生：鉴别PH病因（如间质性肺病、CTEPPH）；3-影像科医生：解读超声心动图、CMR、CT等影像学结果；4-检验科医生：指导凝血功能、生物标志物检测及结果解读；5-临床药师：评估药物相互作用（如华法林与抗生素、抗真菌药），调整抗凝剂量；6-护士：患者教育（抗凝药物服用、出血症状识别）、随访管理。7通过多学科会诊，可综合评估患者出血风险与右心功能，制定个体化治疗方案。8患者自我管理教育：从“被动治疗”到“主动参与”患者自我管理是长期抗凝治疗成功的关键，需教育患者：01-出血症状识别：黑便、血尿、牙龈出血、皮肤瘀斑、头痛、呕吐（警惕颅内出血）；03-定期复查：按时完成INR、BNP、超声心动图等检查，记录症状变化；05-抗凝药物知识：华法林的服用方法（固定时间、避免漏服）、NOACs