降糖药心肾获益的学术争议与共识

降糖药心肾获益的学术争议与共识演讲人CONTENTS降糖药心肾获益的学术争议与共识争议的缘起：从“降糖疗效”到“心肾硬终点”的跨越之路共识的形成：基于证据的个体化治疗路径争议的延续与未来展望：从“证据”到“实践”的转化之路总结：回归初心，以患者为中心的心肾保护之路目录01降糖药心肾获益的学术争议与共识降糖药心肾获益的学术争议与共识在临床一线工作的二十余年，我见证了糖尿病治疗理念的深刻变革：从单纯追求“降糖达标”到“以患者为中心的综合获益”，再到如今“心肾保护为核心的治疗目标”。这一转变的背后，是降糖药物心血管与肾脏获益证据的不断积累，也是学术圈长期争议、碰撞、融合的过程。今天，我想以一名临床研究者与糖尿病管理者的视角，与大家共同梳理降糖药心肾获益领域的学术争议与共识，探讨这些争议背后的科学逻辑，以及如何将共识转化为临床实践，最终改善糖尿病患者的长期预后。02争议的缘起：从“降糖疗效”到“心肾硬终点”的跨越之路糖尿病与心血管疾病、慢性肾脏病的“三位一体”关联糖尿病的本质是高血糖，但其危害远不止于此。流行病学数据显示，2型糖尿病（T2DM）患者心血管疾病（CVD）风险是非糖尿病人群的2-4倍，40%-50%的T2DM患者最终死于心血管事件；同时，约30%的T2DM患者合并慢性肾脏病（CKD），且CKD是糖尿病患者全因死亡和终末期肾病（ESRD）的独立危险因素。更关键的是，高血糖、CVD与CKD三者并非独立存在，而是相互促进的“恶性三角”：高血糖加速动脉粥样硬化，CVD导致的肾脏低灌注加剧肾损伤，而肾功能不全又会进一步增加心血管事件风险。这种“三位一体”的关联，决定了降糖治疗不能仅关注血糖水平，必须将心肾保护纳入核心目标。早期降糖药心血管结局研究的“阴性”时代与争议起点在20世纪末至21世纪初，降糖药物的研发主要围绕“降糖疗效”展开，以糖化血红蛋白（HbA1c）下降为主要评价指标。然而，2008年公布的ACCORD、ADVANCE和VADT三大研究给学界泼了冷水：尽管强化降糖能显著降低HbA1c，但并未带来预期的心血管获益，甚至ACCORD研究因强化降糖组心血管死亡率增加而提前终止。这一结果引发巨大争议：降糖是否等同于心血管保护？不同降糖药物的作用机制差异是否会导致心血管结局不同？与此同时，部分药物的不良反应也加剧了争议。例如，罗格酮因增加心衰住院风险和心血管死亡风险在欧洲退市，引发了人们对噻唑烷二酮类（TZDs）心血管安全性的担忧；而某些磺脲类药物和胰岛素的低血糖风险，在合并心血管疾病的老年患者中可能转化为不良预后。这些争议的核心在于：传统降糖药物的心血管获益/风险是否明确？是否存在“心血管安全”与“心血管获益”的本质区别？早期降糖药心血管结局研究的“阴性”时代与争议起点（三）心血管结局研究（CVOT）的兴起：从“安全性”到“获益”的范式转变为解答上述争议，2013年美国FDA和欧洲EMA相继要求，新型降糖药物在获批前必须开展心血管结局研究（CVOT），以排除严重心血管风险，并探索潜在获益。这一政策推动了降糖药心肾获益研究的“黄金时代”。从EMPA-REGOUTCOME研究首次证实钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）的心血管获益，到LEADER研究证实胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的心血管保护作用，再到DECLARE-TIMI58研究和DAPA-CKD研究证实SGLT2i的肾脏获益，一系列高质量研究逐步厘清了不同药物的心肾效应，但也带来了新的争议：不同药物类别的心肾获益机制有何差异？获益人群是否具有特异性？如何根据患者个体特征选择最优药物？早期降糖药心血管结局研究的“阴性”时代与争议起点二、争议的焦点：不同降糖药物心肾获益的“异质性”与“机制之争”随着CVOT结果的不断公布，降糖药心肾获益的证据图谱逐渐清晰，但不同药物间的疗效差异、作用机制争议，以及研究设计本身的局限性，仍构成了当前学术讨论的核心焦点。（一）SGLT2i：从“降糖”到“心肾保护”的机制争议与证据分层SGLT2i是当前心肾获益证据最充分的降糖药物之一，其代表性研究（EMPA-REGOUTCOME、CANVAS、DECLARE-TIMI58、DAPA-CKD、EMPA-KIDNEY等）一致显示，SGLT2i可降低T2DM合并CVD患者的心血管死亡风险（HR0.87-0.89）、心衰住院风险（HR0.61-0.73），以及延缓肾功能进展（eGFR下降幅度减少30%-40%，复合肾脏终点风险降低28%-39%）。然而，关于其获益机制的争议始终存在：早期降糖药心血管结局研究的“阴性”时代与争议起点1.“血流动力学效应”还是“细胞直接作用”？传统观点认为，SGLT2i的心肾获益主要源于“血流动力学改善”：通过抑制肾脏近曲小管对葡萄糖的重吸收，产生渗透性利尿，降低血容量和血压，减轻心脏前负荷；同时，通过激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的负反馈调节，扩张出球小动脉，降低肾小球内高压，减轻肾脏损伤。但近年研究发现，SGLT2i的心脏保护作用在用药早期（1-2周）即可显现，此时血容量和血压变化尚不明显；此外，SGLT2i在体外实验中可直接抑制心肌细胞肥大、纤维化，以及肾小管上皮细胞的炎症反应和氧化应激。因此，学术界对SGLT2i的机制仍存在“血流动力学主导”与“细胞直接作用”的争议，更可能是多机制协同的结果。早期降糖药心血管结局研究的“阴性”时代与争议起点2.“类效应”还是“个体差异”？目前上市的SGLT2i（恩格列净、卡格列净、达格列净、埃格列净等）在CVOT中均显示一致的心血管获益，但不同药物的效应强度存在细微差异。例如，卡格列净因在CANVAS研究中观察到截肢风险增加（HR1.31），引发了对其骨骼安全性的担忧；而达格列净在DAPA-CKD研究中对非糖尿病CKD患者的肾脏保护作用，提示其获益可能超越“降糖”本身。这些差异是药物结构特性导致，还是研究人群、终点定义不同所致？目前尚无定论，需要头对头研究（如EMPA-KIDNEY与DAPA-CKD的直接比较）进一步验证。早期降糖药心血管结局研究的“阴性”时代与争议起点（二）GLP-1RA：心血管获益的“剂量-效应”关系与肾脏获益争议GLP-1RA是另一类具有明确心血管获益的降糖药物，LEADER、SUSTAIN-6、REWIND、HARMONY-Outcomes等研究证实，利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽等可降低T2DM患者的主要不良心血管事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中）风险（HR0.78-0.88），其中利拉鲁肽和司美格鲁肽在心血管死亡风险降低方面更为显著（HR0.78-0.80）。然而，GLP-1RA的心肾获益争议主要集中在：早期降糖药心血管结局研究的“阴性”时代与争议起点心血管获益的“剂量-效应”关系与分子结构差异不同GLP-1RA的心血管获益强度存在差异，例如司美格鲁肽（长效GLP-1RA）在SUSTAIN-6研究中使MACE风险降低26%，而利拉鲁肽（中长效）在LEADER研究中降低14%。这种差异是否与药物半衰期、受体结合亲和度或分子结构（如脂肪酸侧链长度）有关？动物实验显示，长效GLP-1RA通过持续激活GLP-1受体，可更有效地改善内皮功能、抑制动脉粥样硬化斑块进展；但也有研究认为，获益差异可能与研究人群基线风险（如SUSTAIN-6纳入更多合并ASCVD的患者）或血糖控制程度（HbA1c降幅）有关。目前，学术界对“长效是否更优”尚未达成共识。早期降糖药心血管结局研究的“阴性”时代与争议起点肾脏获益证据的“强度”与“人群特异性”尽管GLP-1RA在动物实验中显示可减轻肾小球肥大、减少蛋白尿，但在CVOT中，其肾脏获益主要作为次要终点，结果不一致：LEADER研究显示利拉鲁肽降低肾脏复合终点（新发或持续性大量蛋白尿、eGFR下降≥40%、eGFR衰竭、肾脏死亡）风险39%，但SUSTAIN-6研究中司美格鲁肽的肾脏获益仅达统计学意义边界（HR0.64，P=0.04）；而REWIND研究度拉糖肽的肾脏结局为中性。直到2023年，FLOW研究（司美格鲁肽在CKD患者中的研究）公布，显示司美格鲁肽可降低肾脏复合终点事件风险24%，才为GLP-1RA的肾脏获益提供了更高级别证据。因此，GLP-1RA的肾脏保护作用是否优于SGLT2i？其获益是否依赖于糖尿病状态？仍是当前争议的热点。早期降糖药心血管结局研究的“阴性”时代与争议起点肾脏获益证据的“强度”与“人群特异性”（三）二甲双胍：心血管保护的“基石地位”还是“被高估的神话”？作为T2DM的一线治疗药物，二甲双胍的心血管保护作用已应用数十年，但其获益机制与临床地位仍存在争议：1.“降糖依赖性”还是“独立于降糖的直接效应”？早期UKPDS研究显示，肥胖T2DM患者使用二甲双胍可降低39%的心梗风险和36%的全因死亡风险，奠定了其心血管保护的“基石地位”。然而，后续研究（如RECORD研究）发现，二甲双胍联合磺脲类或胰岛素时，并未额外降低心血管事件风险；而近年来的一些荟萃分析指出，UKPDS研究中二甲双胍的心血管获益可能部分源于生活方式干预的混杂效应（如饮食控制、运动）。目前，学术界更倾向于认为二甲双胍的心血管获益主要源于“多机制协同”：改善胰岛素敏感性、减轻体重、改善血脂谱、抗炎、抗血小板等，但“独立于降糖的直接效应”仍缺乏高质量RCT证据支持。早期降糖药心血管结局研究的“阴性”时代与争议起点肾脏获益证据的“强度”与“人群特异性”2.在合并ASCVD或CKD患者中的“优先地位”是否动摇？随着SGLT2i和GLP-1RA的崛起，二甲双胍在合并ASCVD或CKD患者中的“首选”地位受到挑战。例如，2023年ADA指南建议，对于合并ASCVD的T2DM患者，无论HbA1c水平如何，均应在二甲双胍基础上加用SGLT2i或GLP-1RA；对于合并CKD的患者，优先选择SGLT2i或GLP-1RA（经肾脏代谢者需调整剂量）。但部分学者认为，二甲双胍的低血糖风险小、成本低、长期使用经验丰富，在无合并症的低中危患者中仍应作为首选。这种争议的核心在于：当“基石药物”遇到“新兴强效药物”，如何平衡疗效、安全性与经济性？（四）DPP-4i与TZDs：心血管安全性的“灰色地带”与获益的“有限证据”与SGLT2i和GLP-1RA相比，二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）和TZDs的心血管获益证据相对薄弱，争议也更多：早期降糖药心血管结局研究的“阴性”时代与争议起点肾脏获益证据的“强度”与“人群特异性”1.DPP-4i：心血管安全性的“中性”与“潜在获益”之争EXAMINE、TECOS、SAVOR-TIMI53等CVOT显示，西格列汀、沙格列汀、阿格列汀等DPP-4i不增加或减少主要心血管不良事件风险（HR0.94-1.01），但也不带来明确获益。然而，2015年CARMELINA研究发现，利格列汀在合并ASCVD和CKD的T2DM患者中，心血管复合终点与安慰剂相当，但心衰住院风险有增加趋势（HR1.18，P=0.07）。这一结果引发了DPP-4i心衰安全性的担忧。尽管后续荟萃分析显示，DPP-4i的心衰风险整体为中性，但在合并心衰病史或肾功能不全的患者中，仍需谨慎使用。早期降糖药心血管结局研究的“阴性”时代与争议起点TZDs：心血管风险的“再评价”与肾脏获益的“双面性”TZDs中的罗格酮因增加心衰风险退市后，吡格列酮的心血管安全性成为焦点。PROactive研究显示，吡格列酮降低糖耐量异常患者的心梗风险（HR0.72），但对全因死亡影响不显著；而IRIS研究（吡格列酮在非糖尿病缺血性脑卒中患者中的应用）显示，吡格列酮可降低卒中或心梗风险18%。但TZDs的肾脏获益存在“双面性”：一方面，通过改善胰岛素敏感性降低肾小球高滤过，减少蛋白尿；另一方面，因水钠潴留可能加重水肿和心衰风险，尤其在与胰岛素联合使用时。因此，TZDs在心肾保护中的地位仍不明确，目前仅推荐用于无合并症的T2DM患者，且需严格监测心功能。早期降糖药心血管结局研究的“阴性”时代与争议起点TZDs：心血管风险的“再评价”与肾脏获益的“双面性”（五）传统降糖药（SU、胰岛素）的低血糖风险与心血管安全性“警示”磺脲类（SU）和胰岛素作为传统降糖药，其心血管安全性争议主要集中在“低血糖”和“体重增加”这两个间接因素上。大型研究（如ORIGIN研究）显示，基础胰岛素与标准治疗相比，低血糖风险增加3倍，而心血管事件风险无显著差异；但SU类药物（如格列本脲）的低血糖风险更高，且可能与心肌缺血风险增加相关。此外，胰岛素的体重增加（平均1-3kg）可能加剧代谢紊乱，进一步抵消降糖带来的潜在获益。因此，当前指南建议，SU和胰岛素在合并ASCVD或CKD的T2DM患者中应谨慎使用，避免大剂量和过度降糖。03共识的形成：基于证据的个体化治疗路径共识的形成：基于证据的个体化治疗路径尽管争议不断，但随着CVOT证据的积累和指南的更新，降糖药心肾获益领域已形成若干核心共识。这些共识不仅基于循证医学证据，更体现了“以患者为中心”的治疗理念。心肾获益是现代降糖药物的核心评价标准当前，国内外主要指南（ADA/EASD、AACE/ACE、KDIGO、中国2型糖尿病防治指南等）均一致强调：降糖药物的选择不仅要考虑降糖疗效，更需评估其心血管与肾脏获益/风险。具体而言：-对于合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的T2DM患者，推荐首选经CVOT证实心血管获益的药物（SGLT2i或GLP-1RA）；-对于合并心衰（HF）或CKD的T2DM患者，优先选择SGLT2i（无论是否合并ASCVD）；-对于合并多重心血管风险因素但无ASCVD的患者，根据HbA1c目标和患者偏好，可选择SGLT2i或GLP-1RA。这一共识的建立，标志着糖尿病治疗从“以糖为中心”向“以心肾为中心”的根本转变。心肾获益是现代降糖药物的核心评价标准（二）SGLT2i与GLP-1RA是心肾保护的“核心药物”，但作用机制互补基于现有证据，SGLT2i和GLP-1RA已成为心肾保护的“双璧”，但两者的作用机制和适用人群存在互补性：-SGLT2i：在心衰（尤其是射血分数降低的心衰，HFrEF，和射血分数保留的心衰，HFpEF）和CKD（包括糖尿病肾病和非糖尿病肾病）中的获益证据最为充分，其“血流动力学+细胞直接保护”的双重机制，使其成为“心肾同治”的理想选择；-GLP-1RA：在ASCVD（尤其是近期发生急性冠脉综合征的患者）和肥胖/超重T2DM患者中的获益更明确，其“减重+改善血脂+抗动脉粥样硬化”的多效性，使其在“代谢-心血管”轴调控中具有优势。因此，指南推荐：对于合并ASCVD+心衰+CKD的“高危高危”患者，可考虑SGLT2i联合GLP-1RA治疗，以实现“1+1>2”的心肾保护效果。个体化治疗：基于患者特征“量体裁衣”心肾获益的共识并非“一刀切”，而是强调“个体化”。临床决策需综合考虑以下因素：1.心血管疾病状态：合并ASCVD（如冠心病、缺血性卒中）优先选择GLP-1RA或SGLT2i；合并心衰优先选择SGLT2i；合并心房颤动（AF）需权衡抗凝与降糖药物相互作用（如部分GLP-1RA可能增加AF风险，证据有限）；2.肾脏功能状态：根据eGFR和尿白蛋白/肌酐比值（UACR）选择药物：eGFR≥30ml/min/1.73m²时，所有SGLT2i均可使用（部分需调整剂量）；eGFR<30ml/min/1.73m²时，达格列净和恩格列净仍可使用；GLP-1RA中，司美格鲁肽和利拉鲁肽在eGFR<50ml/min/1.73m²时需减量；个体化治疗：基于患者特征“量体裁衣”3.低血糖风险：老年、肝肾功能不全、合并严重并发症的患者，避免使用SU和胰岛素，优先选择SGLT2i、GLP-1RA或DPP-4i；4.患者意愿与经济因素：SGLT2i和GLP-1RA的价格较高，需结合患者经济能力和治疗意愿；部分患者对GLP-1RA的胃肠道反应（如恶心、呕吐）不耐受，可考虑换用SGLT2i。“心肾代谢综合管理”超越单一降糖目标现代糖尿病管理已从“单一降糖”转向“心肾代谢综合管理”，即同时控制血糖、血压、血脂、体重，并改善生活方式。例如：-血压控制目标：合并ASCVD或CKD的患者，血压目标<130/80mmHg；-血脂控制：合并ASCVD的T2DM患者，无论基线LDL-C水平，均推荐使用他汀类药物（如阿托伐他汀40-80mg/日或瑞舒伐他汀20-40mg/日），使LDL-C降低≥50%；-体重管理：肥胖/超重T2DM患者，优先选择有减重获益的药物（如GLP-1RA、SGLT2i）；-生活方式干预：限盐（<5g/日）、限糖（添加糖<25g/日）、规律运动（每周150分钟中等强度有氧运动）是所有治疗的基础。04争议的延续与未来展望：从“证据”到“实践”的转化之路争议的延续与未来展望：从“证据”到“实践”的转化之路尽管当前已形成若干共识，但降糖药心肾获益领域仍有诸多争议亟待解决，未来研究也需向更精准、更个体化的方向迈进。当前尚未解决的争议问题1.头对头研究（Head-to-HeadTrials）的缺失：目前多数CVOT为安慰剂对照，缺乏SGLT2i与GLP-1RA的直接比较。例如，在合并心衰和CKD的患者中，达格列净与司美格鲁肽哪个更优？EMPA-KIDNEY与DAPA-CKD研究的间接比较提示SGLT2i肾脏获益可能更显著，但需头对头研究（如DELIVER-CKD研究）验证；2.作用机制的“深度解析”：SGLT2i的心肾保护作用是否与酮体代谢改善、肠道菌群调控、免疫调节等机制有关？GLP-1RA的肾脏保护是否依赖于肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制？这些问题的答案需要基础研究与临床研究紧密结合；3.特殊人群的证据不足：老年、1型糖尿病（T1DM）、妊娠期糖尿病、合并严重肝肾功能不全等患者，在现有CVOT中占比低，其心肾获益/风险数据有限；当前尚未解决的争议问题4.真实世界数据（RWE）与RCT的互补性：RCT严格筛选受试者，结果外推性受限；RWE可反映