阿滋海默症致病机转的基础研究

1Alzheimer’sDisease

-BasicApproaches

阿滋海默症致病机转的基础研究2关于老年痴呆症的一些统计数字中老年人最常见的失智症:65岁以上约有13%而85岁以上则约有50%会得老年痴呆症美国境内约有520万的老年痴呆症患者

(2008)据估

到公元2050年时

65岁以上会有近25%亦即会有近1100~1600万的美国人得老年痴呆症

公元2005年时

美国政府支出近1120亿美元于老年痴呆症患者的医疗补助公元2002年时

美国企业也支出近365亿美元于提供老年痴呆症患者的各项协助公元2002年会计年度中

美国政府提供近6亿美元的研究经费支持老年痴呆症的相关研究大部分老年痴呆症患者属散发型

只有约10%左右的患者为遗传性疾病3失智症的流病统计50-60%的失智症病例属老年痴呆症失智症在60-64岁当中的好发率小于1%

可是到了85岁以上时其好发率可达到于24-33%约有近60%失智症的患者居住于开发中国家在公元2001年时统计发现全球有超过2400万的

失智症患者若以每20年患者会加倍来估算

则到公元2040年时就会有超过八千万的失智症患者4老年痴呆症会造成脑部负责语文学习与记忆功能的区域萎缩同时造成细胞能量代谢功能退化正常的脑老年痴呆症的脑葡萄糖分子正电子发射断层扫描5老年痴呆症主要的临床症状于公元1906年由德国医生AloisAlzheimer首先在一位年约五十多岁的妇女诊断出此病,当时对症状之描述依然可被现今医界引用渐进式的记忆功能退化语文认知功能障碍易产生社交与行为偏差,e.g.焦譟不安,幻觉渐进式的言语功能退化通常病人的警觉性、感官及运动协调功能尚未被影响到惟疾病末期时,会因神经退化区域扩大,造成如运动协调性及体姿步态等运动功能也受损,导致有些病人亦会表现如帕金森式症般的病征6失智症十大警讯记忆衰退影响工作处理东西摆放杂乱无章行为与情绪出现改变语言表达能力衰退对时间、地点毫无概念决策能力、警觉性大幅降低无法进行抽象思考个性剧变丧失创造能力对于原本熟悉的事务亦无法顺利处理7老年痴呆症患者脑部组织的主要神经病理特征老年斑块 NeuriticPlaques松散斑块Diffuse(Preamyloid)Plaques神经纤维纠结NeurofibrillaryTangles凋萎的大脑皮质神经突

DystrophicCorticalNeurites类淀粉蛋白微血管栓塞

AmyloidMicroangiopathy8老年痴呆症患者脑部结构的主要病理特征9老年痴呆症患者脑部结构在细胞层次上的主要病理特征之一：

类淀粉斑块(AmyloidPlaques)

又称老年斑块(NeuriticPlaques)10老年痴呆症患者脑部结构在细胞层次上的主要病理特征之二：

神经纤维纠结NeurofibrillaryTangles11老年斑块NeuriticPlaques老年痴呆症脑部最主要的病理特征之一主要是由类淀粉蛋白(amyloid

-protein,A

)于细胞外堆积形成

其周围常与伴随着凋萎的神经突以及被激活的微胶细胞和星状细胞(activatedmicrogliaandreactiveastrocytes)斑块中的纤维化类淀粉蛋白大部份是由42个氨基酸长且亲水性差的类淀粉蛋白(A

42)所组成亲水性稍好且细胞产量较多的40个氨基酸长的类淀粉蛋白(A

40)也会被群聚至富含A

42的斑块12神经纤维纠结NeurofibrillaryTangles是由过度磷酸化的Tau蛋白所形成一种不属于膜蛋白的异常大型胞内蛋白纤维,且常分布于细胞核周围.被过度磷酸化的tau蛋白很容易自原本与之结合的微管蛋白束(microtubules)上剥离,而自身堆栈成不可溶的双螺旋纤维(pairedhelicalfilaments,PHF).已知有象是cdk5和GSK-3

这等胞内的激酶(kinases)能磷酸化tau蛋白,所以这些激酶的活性若失去正常的调控就有可能会促使老年痴呆症患者脑部神经纤维纠结的产生.而神经纤维纠结和老年斑块的产生并无从属关系.13老年痴呆症的致病机转:

类淀粉蛋白假说(AmyloidHypothesis)APP,PS1,或PS2的基因突变A

42产量增加A

42寡聚作用并堆积于胞外成糜状斑块(diffuseplaques)A

42寡聚分子(oligomers)干扰神经突触(synapse)功能胶状细胞及星状细胞被活化渐进式地神经突触及神经突(neurite)的功能障碍神经细胞离子通透失衡并过氧化物之伤害(oxidativeinjury)磷酸脢及去磷酸脢活性异常

神经纤维纠结蛋白累积神经细胞及神经突大规模地失能以致神经细胞死亡病造成神经传导物短缺老年痴呆症及失智症14类淀粉蛋白(Amyloid-

)

的来源:

类淀粉蛋白前驱蛋白

(AmyloidPrecursorProtein,APP)NH2KPI1A

TMCOOH1828967177015唐氏症(Down’ssyndrome):多一条第21号染色体的启发早发性老年痴呆症的典型神经病变

(即老年斑块与神经纤维纠结)

从一出生即大量产生A

40与A

42类淀粉蛋白更凸显A

42类淀粉蛋白在脑部堆积,的确是引发老年痴呆症典型

神经病变的要件.染色体编号 发生突变之基因

表现型21 b-APPmutations ProductionofallAbpeptides19 ApoE4polymorphism DensityofAbplaques Vasculardeposits14 Presenilin1mutations ProductionofAb421 Presenilin2mutations ProductionofAb42家族遗传性老年痴呆症的基因突变16在与老年痴呆症有关的基因当中,有些基因的功能特别会影响到A

的生成及代谢Gene FunctionalRelevancetoADA2M A

clearanceADAM9

-secretaseADAM10

-secretaseADAM17

-secretaseAPH1A

-secretaseBACE1

-secretaseBACE2

-secretaseECE2 A

degradationIDE A

/AICDdegradationLRP1 A

clearanceNCSTN

-secretaseNEP A

degradationPEN2

-secretasePLAT A

degradation(viaplasmin)PLAU A

degradation(viaplasmin)PLG A

degradation(viaplasmin)17与老年痴呆症致病有关的一些危险因子流病统计显示：年龄女性有头部创伤病史有中年高血压病史有中风病史头围小基因性因子：Apo-e4基因型SORL1基因型家族中有老年痴呆症病史生理性因子：甲状腺功能衰退高血胆固醇糖尿病患者低血压（舒张压）血中homocysteine浓度过高18利用PiB化合物标定患者脑部的类淀粉斑块可显著提升以正电子发射断层扫描诊断老年痴呆症的可性度19APPAbAICDb-APPsC99abggp3AICDa-APPsC83bg类淀粉前驱蛋白被Secretases分解产生类淀粉蛋白的反应路径以及与老年痴呆症致病机转的相关性20在老年痴呆症中造成神经突触失能之几种可能不同的病理反应不同程度的A

聚合物可能经由以下反应造成各种不同的神经细胞死亡变异：减低神经突触传导效率扭曲神经轴突传递路径神经树突轴的萎缩活化胶状细胞自由基的释放免疫发炎之变异21APPAbAICDb-APPsC99abggp3AICDa-APPsC83

-Secretase在类淀粉前驱蛋白代谢及老年痴呆症致病机转中所占的地位22多种预防与治疗老年痴呆症的可行策略及其作用标的路径的选择中央研究院现代生物学廖永丰实验室

环境因子或遗传因子或两者结合所引起1类淀粉蛋白的制造,堆栈,与清除2过氧化反应异常钙离子浓度及讯息失调3神经突触功能异常4神经细胞可塑性及生长异常5神经纤维纠结产生及神经细胞死亡6降低致病风险的方法刺激脑力

(1-6)运动

(1-6)饮食控制

(1-6)A

疫苗接种

(2)

-及g-secretase抑制剂

(2)脂肪调节剂

(1,2,3,4)治疗策略A

疫苗接种

(2)铜离子及铁离子剃除

(2,3,4)

-及g-secretase抑制剂

(2)抗氧化剂及维生素B(2,3,4,6)抗发炎药

(2,3,4)神经生长因子

(3,4,6)脂肪调节剂

(1,2,3,4)乙酰胆碱提升剂

(4)抗忧郁药

(3,4,5)23四种目前核可用于临床治疗老年痴呆症的药物之特性

Donepezil Galantamine Rivastigmine Memantine适用症

轻中度AD 轻中度AD 轻中度AD 中重度AD

作用机制

乙酰胆碱酯化酶抑制剂

乙酰胆碱酯化酶抑制剂

乙酰胆碱酯化酶抑制