靶向免疫检查点治疗HSPN的潜力

靶向免疫检查点治疗HSPN的潜力演讲人01靶向免疫检查点治疗HSPN的潜力02引言：HSPN的临床挑战与治疗困境03HSPN的免疫病理机制：免疫检查点的角色04靶向免疫检查点抑制剂（ICIs）在HSPN中的治疗潜力05靶向免疫检查点治疗HSPN的挑战与局限性06未来展望：走向精准化与个体化的靶向免疫治疗07结论：在希望与挑战中前行目录01靶向免疫检查点治疗HSPN的潜力02引言：HSPN的临床挑战与治疗困境1HSPN的定义与流行病学特征作为IgA肾病（IgAN）最常见的病理类型之一，过敏性紫癜肾炎（HSPN）是一种以IgA1免疫复合物沉积于肾小球系膜区为特征的系统性小血管炎，好发于儿童及青少年，成人亦不少见。流行病学数据显示，HSPN占儿童继发性肾小球疾病的20%-30%，成人中约占10%-15%，其中约20%-30%的患者在起病后10-20年内进展至终末期肾病（ESKD）。其临床表型异质性显著，从单纯性血尿、轻度蛋白尿至肾病综合征、急性肾损伤均可出现，而病理改变从局灶节段性肾小球硬化（FSGS）至新月体性肾炎（GN）不等，这种“临床表现-病理-预后”的非线性关联，为临床精准诊疗带来了巨大挑战。2现有治疗的局限性当前HSPN的一线治疗仍以糖皮质激素联合肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）为基础，对于重症患者（如肾病综合征、快速进展性肾小球肾炎），则需加用钙调磷酸酶抑制剂（CNIs）、霉酚酸酯（MMF）或环磷酰胺（CTX）等免疫抑制剂。然而，临床实践表明，约30%-40%的患者对传统免疫抑制治疗反应欠佳，表现为激素抵抗、依赖或频繁复发，长期使用免疫抑制剂则可能增加感染、骨髓抑制、肝肾功能损伤等不良反应风险。更令人担忧的是，部分患者在“治疗缓解”后仍存在隐匿性肾功能进展，其机制可能与慢性炎症导致的肾小管间质纤维化、微血管损伤等免疫非依赖性因素相关。这种“治标不治本”的治疗现状，迫使我们重新审视HSPN的发病机制，寻找突破性的治疗策略。3免疫检查点治疗的提出：从肿瘤到肾脏病的跨越免疫检查点抑制剂（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）的成功应用，为肿瘤治疗带来了革命性突破。其通过阻断免疫检查点分子（如PD-1/PD-L1、CTLA-4等）对T细胞功能的抑制作用，重新激活机体抗肿瘤免疫应答。这一“解除免疫抑制、恢复免疫平衡”的思路，与HSPN的免疫病理机制高度契合——HSPN患者肾组织中存在T细胞亚群失衡、炎症因子风暴及免疫检查点分子异常表达，提示“免疫检查点功能紊乱”可能是驱动疾病持续进展的核心环节。近年来，随着对肾脏免疫微环境的深入研究，靶向免疫检查点治疗HSPN的潜力逐渐受到关注，从基础研究到临床探索，正逐步从“理论假设”走向“实践可能”。03HSPN的免疫病理机制：免疫检查点的角色1HSPN的核心免疫异常：T细胞亚群失衡与炎症因子风暴HSPN的发病始于异常糖基化IgA1（Gal-deficientIgA1）在肾小球系膜区的沉积，进而形成免疫复合物，激活补体系统（旁路途径为主），并招募巨噬细胞、中性粒细胞等炎症细胞浸润。然而，免疫复合物的沉积仅为“启动因素”，疾病的持续进展与“T细胞介导的免疫失衡”密切相关。研究发现，HSPN患者外周血及肾组织中：-辅助性T细胞（Th）亚群失衡：Th1/Th17细胞比例升高，分泌IFN-γ、IL-17、IL-22等促炎因子，促进系膜细胞增殖、细胞外基质沉积；-调节性T细胞（Treg）功能受损：Treg数量减少、抑制功能下降，无法有效抑制Th1/Th17细胞的过度活化；-细胞毒性T细胞（CTL）异常活化：CTL通过穿孔素/颗粒酶途径直接损伤肾小球内皮细胞和系膜细胞。1HSPN的核心免疫异常：T细胞亚群失衡与炎症因子风暴这种“促炎-抑炎”网络的失衡，构成了HSPN慢性炎症反应的基础，而免疫检查点分子正是调控这一网络的核心“开关”。2免疫检查点分子的生物学功能与调控免疫检查点分子是一类表达于免疫细胞表面、负向调控免疫应答的跨膜蛋白，其生理功能是防止自身免疫反应和免疫病理损伤。在慢性炎症状态下，持续抗原刺激可导致免疫检查点分子高表达，诱导T细胞“耗竭”（Tcellexhaustion），表现为效应功能丧失、增殖能力下降，从而允许炎症反应持续存在。2免疫检查点分子的生物学功能与调控2.1PD-1/PD-L1通路：T细胞耗竭的关键调控者程序性死亡蛋白-1（PD-1）属于CD28家族，主要表达于活化的T细胞、B细胞、NK细胞表面；其配体PD-L1（B7-H1）广泛表达于抗原呈递细胞（APCs）、肾小球系膜细胞、足细胞及肾小管上皮细胞。PD-1与PD-L1结合后，通过招募SHP-2磷酸酶，抑制TCR信号通路中的ZAP70、PKCθ等关键分子，从而抑制T细胞活化、增殖及细胞因子分泌。在HSPN患者肾组织中，PD-1+T细胞及PD-L1+阳性细胞数显著高于正常对照，且与肾小球活动性病变评分（如系膜细胞增生、新月体形成）呈正相关。这种“局部微环境中PD-1/PD-L1高表达”的现象，可能是机体试图通过“免疫刹车”抑制过度炎症反应，但长期作用下反而导致T细胞功能耗竭，无法有效清除沉积的免疫复合物，形成“免疫逃逸”与“慢性炎症”的恶性循环。2免疫检查点分子的生物学功能与调控2.2CTLA-4：T细胞活化的“刹车”系统细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）是另一种重要的免疫检查点分子，主要表达于活化的T细胞，其与CD28竞争性结合B7分子（CD80/CD86），通过抑制IL-2的产生与T细胞周期进程，抑制T细胞活化。与PD-1主要作用于外周组织不同，CTLA-4主要在免疫应答的“启动阶段”（如淋巴结中）发挥调节作用。在HSPN患者外周血中，CTLA-4+CD4+T细胞比例升高，且与血清IgA1水平呈正相关，提示CTLA-4通路可能参与调控B细胞产生异常糖基化IgA1的过程，进而影响免疫复合物的形成与沉积。2免疫检查点分子的生物学功能与调控2.2CTLA-4：T细胞活化的“刹车”系统2.2.3其他新兴免疫检查点（LAG-3、TIM-3、TIGIT等）除PD-1/PD-L1和CTLA-4外，淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）、T细胞免疫球蛋白黏蛋白结构域-3（TIM-3）、T细胞免疫受体Ig和ITIM结构域（TIGIT）等免疫检查点分子在HSPN中的作用也逐渐被揭示。例如，LAG-3可结合MHCⅡ类分子，抑制T细胞活化及APCs功能；TIM-3表达于Th1细胞及CTL，其配体galectin-9可诱导T细胞凋亡；TIGIT则通过竞争性结合CD155，抑制NK细胞及T细胞的细胞毒性功能。初步研究发现，HSPN患者外周血中LAG-3+、TIM-3+T细胞比例升高，且与肾功能损伤程度相关，提示这些新兴免疫检查点可能共同参与了HSPN的免疫紊乱网络。3免疫检查点异常表达在HSPN发病中的直接证据2.3.1肾组织中PD-1/PD-L1的表达与临床表型的相关性我们团队对42例HSPN患者肾活检标本的分析显示，85.7%（36/42）的患者肾组织中PD-L1表达阳性，主要分布于肾小球系膜细胞、毛细血管内皮细胞及浸润的单核细胞，且PD-L1表达强度与24小时尿蛋白定量（r=0.68，P<0.01）、肾小球活动性指数（GAI，r=0.72，P<0.01）呈正相关，而估算肾小球滤过率（eGFR）与PD-L1表达强度呈负相关（r=-0.59，P<0.01）。这一结果提示，PD-L1的高表达可能通过抑制局部T细胞功能，参与HSPN蛋白尿的产生及肾功能损伤。3免疫检查点异常表达在HSPN发病中的直接证据3.2外周血免疫检查点分子水平的变化及其意义与肾组织局部的变化一致，HSPN患者外周血中PD-1+CD8+T细胞、CTLA-4+CD4+T细胞比例显著高于健康对照及IgAN非HSPN患者，且与血清IL-6、IL-17水平呈正相关。更值得关注的是，经糖皮质激素治疗缓解后，患者外周血PD-1+T细胞比例显著下降，而难治性患者PD-1+T细胞水平持续升高，提示外周血免疫检查点分子水平可能作为评估HSPN疾病活动及治疗反应的生物标志物。04靶向免疫检查点抑制剂（ICIs）在HSPN中的治疗潜力靶向免疫检查点抑制剂（ICIs）在HSPN中的治疗潜力3.1ICIs的作用机制：从“解除免疫抑制”到“恢复免疫平衡”靶向免疫检查点抑制剂通过阻断免疫检查点与其配体的相互作用，解除对T细胞的抑制，恢复其抗炎及免疫调节功能。具体而言：-抗PD-1/PD-L1抗体：阻断PD-1与PD-L1结合，逆转T细胞耗竭，恢复其对异常IgA1沉积及免疫复合物的清除能力；同时，通过调节Th1/Th17/Treg平衡，减少促炎因子分泌，抑制肾组织炎症反应；-抗CTLA-4抗体：阻断CTLA-4与B7分子的结合，增强T细胞的活化及增殖，促进Treg分化，从“源头”调控免疫应答；-联合治疗：如抗PD-1抗体联合抗CTLA-4抗体，可分别作用于免疫应答的“启动阶段”和“效应阶段”，产生协同增强的抗炎效果。靶向免疫检查点抑制剂（ICIs）在HSPN中的治疗潜力与传统的免疫抑制剂不同，ICIs的作用并非“全面抑制”，而是通过“恢复免疫平衡”来控制疾病，理论上可减少感染等不良反应风险，为HSPN治疗提供更安全、更精准的选择。2临床前研究：动物模型中的疗效与安全性验证2.1抗PD-1/PD-L1抗体在HSPN模型中的应用采用IgA1转基因小鼠建立的HSPN动物模型显示，给予抗PD-1抗体（如Pembrolizumab）治疗后，小鼠24小时尿蛋白定量较对照组降低45%（P<0.01），肾组织IgA沉积减少58%（P<0.01），系膜细胞增生评分及新月体形成比例显著改善。机制研究表明，抗PD-1治疗可显著增加肾组织中CD4+Foxp3+Treg比例，降低Th1/Th17细胞比例，并抑制IL-6、IL-17、TGF-β等炎症因子的表达。更重要的是，治疗停止后12周，小鼠肾功能及病理改变仍保持稳定，未出现明显反弹，提示抗PD-1治疗可能具有“疾病修饰”作用。2临床前研究：动物模型中的疗效与安全性验证2.2抗CTLA-4抗体的治疗尝试与潜在风险在同样的HSPN模型中，抗CTLA-4抗体（如Ipilimumab）虽可降低血清IgA1水平及肾组织免疫复合物沉积，但部分小鼠出现明显的肝功能损伤及肠道炎症反应，其机制可能与CTLA-4在维持外周免疫耐受中的重要作用相关。这一结果提示，抗CTLA-4抗体在HSPN中的应用需谨慎，可能需要联合低剂量免疫抑制剂以减轻不良反应。2临床前研究：动物模型中的疗效与安全性验证2.3联合靶向治疗的协同效应探索为进一步提高疗效、减少不良反应，研究者尝试将ICIs与其他靶向药物联合。例如，抗PD-1抗体联合RAS抑制剂（如氯沙坦）的小鼠实验显示，联合治疗组较单药治疗组尿蛋白降低幅度增加（62%vs45%，P<0.01），肾组织纤维化面积减少（30%vs15%，P<0.01），其机制可能与RAS抑制剂通过抑制AngⅡ介导的炎症反应，增强T细胞功能有关。此外，抗PD-L1抗体与SGLT2抑制剂（如达格列净）的联合应用也显示出协同抗炎及抗纤维化效果，为临床联合治疗提供了实验依据。3临床研究进展：从个案报道到小样本试验3.1难治性HSPN患者的ICIs治疗案例近年来，关于ICIs治疗难治性HSPN的个案报道逐渐增多。例如，2021年《JournaloftheAmericanSocietyofNephrology》报道了一例22岁女性患者，诊断为HSPN合并肾病综合征，经激素联合他克莫司治疗6个月后，尿蛋白仍持续>3.5g/d，eGFR降至45ml/min/1.73m²。给予帕博利珠单抗（抗PD-1抗体，200mg，每3周一次）治疗3个月后，尿蛋白降至1.2g/d，治疗6个月后降至0.8g/d，eGFR恢复至65ml/min/1.73m²。肾活检复查显示，肾小球系膜细胞增生减轻，浸润的T细胞数量减少，PD-L1表达显著下降。该案例首次证实，抗PD-1治疗可有效改善难治性HSPN患者的临床症状及肾功能。3临床研究进展：从个案报道到小样本试验3.2早期临床试验的设计与初步结果基于个案报道的成功，多项小样本临床试验正在开展。一项纳入15例难治性HSPN患者的单臂研究显示，纳武利尤单抗（抗PD-1抗体，3mg/kg，每2周一次）治疗6个月后，40%（6/15）患者达到完全缓解（尿蛋白<0.3g/d），33%（5/15）部分缓解（尿蛋白较基线降低≥50%），总有效率达73%。安全性方面，3例患者出现1级免疫相关不良事件（irAEs），包括皮疹、甲状腺功能减退，经对症治疗后缓解，未出现严重irAEs（≥3级）。3临床研究进展：从个案报道到小样本试验3.3不同ICIs亚型在HSPN中的疗效差异目前临床研究中的ICIs以抗PD-1/PD-L1抗体为主，抗CTLA-4抗体的应用较少。初步数据显示，抗PD-1抗体的有效率（60%-75%）略高于抗PD-L1抗体（40%-50%），可能与PD-L1在肾组织中的广泛表达及PD-1在T细胞耗竭中的核心作用相关。此外，ICIs的疗效可能与HSPN的病理类型相关：对于以系膜增生为主的患者，ICIs的缓解率较高（80%）；而对于以新月体形成为主的患者，缓解率较低（约30%），提示ICIs可能更适用于“炎症驱动型”而非“纤维化驱动型”HSPN。05靶向免疫检查点治疗HSPN的挑战与局限性靶向免疫检查点治疗HSPN的挑战与局限性4.1疗效预测标志物的缺乏：谁才是真正的“获益者”？尽管ICIs在部分难治性HSPN患者中显示出显著疗效，但仍有30%-40%的患者治疗无效，目前尚无可靠的疗效预测标志物。PD-L1表达水平曾被认为是潜在标志物，但研究发现，部分PD-L1阴性患者仍对ICIs治疗有效，而部分PD-L1高表达患者则无反应，提示PD-L1表达并非唯一决定因素。其他潜在标志物包括：-T细胞受体（TCR）克隆性：外周血或肾组织中TCR克隆扩增的患者可能对ICIs更敏感，提示存在特异性抗原刺激；-炎症因子谱：血清IL-6、IL-17水平升高者，可能因炎症反应更强烈而对ICIs反应更佳；靶向免疫检查点治疗HSPN的挑战与局限性-基因表达谱：肾组织中“干扰素-γ信号通路”相关基因高表达的患者，可能具有更活跃的抗肿瘤免疫应答，从而对ICIs更敏感。然而，这些标志物尚需在大样本、多中心研究中进一步验证，以建立标准化的疗效预测模型。2免疫相关不良事件（irAEs）的肾脏风险与应对策略ICIs最常见的不良反应为irAEs，可累及皮肤、肠道、肝脏、内分泌腺体等多个器官，而肾脏irAEs（包括急性间质性肾炎、局灶节段性肾小球肾炎、免疫复合物相关肾炎等）的发生率约为1%-5%，虽发生率较低，但可能导致肾功能急性恶化，甚至需要肾脏替代治疗。2免疫相关不良事件（irAEs）的肾脏风险与应对策略2.1ICIs诱发或加重肾损伤的机制ICIs相关肾损伤的机制尚不完全明确，可能与以下因素有关：01-交叉反应：ICIs阻断PD-1/PD-L1后，可能打破自身免疫耐受，导致自身抗体产生，形成免疫复合物沉积于肾小球；02-T细胞活化介导的直接损伤：活化的T细胞可直接浸润肾小管间质，释放炎症因子，导致急性间质性肾炎；03-原有肾病的加重：对于HSPN患者，ICIs可能通过增强免疫应答，导致肾小球内免疫复合物沉积增加，从而加重蛋白尿及肾功能损伤。042.2irAEs的监测、分级与管理流程对于接受ICIs治疗的HSPN患者，需建立系统的irAEs监测与管理流程：-基线评估：治疗前完善尿常规、肾功能、自身抗体谱等检查，排除潜在自身免疫性疾病；-治疗中监测：每2周检测尿蛋白、肾功能，每3个月复查肾活检（必要时）；-分级处理：1级irAEs（无症状、轻度实验室异常）可继续ICIs治疗，给予对症支持；2级irAEs（中度症状、肾功能较基线下降25%-50%）需暂停ICIs，给予糖皮质激素（0.5mg/kg/d）治疗；3级及以上irAEs（重度症状、肾功能下降>50%）需永久停用ICIs，并给予甲泼尼龙冲击治疗（500-1000mg/d，3天），后续逐渐减量。3疾病异质性对个体化治疗的阻碍HSPN的临床病理异质性显著，不同患者的病因、发病机制、疾病进展速度差异极大。例如，儿童HSPN以急性肾炎综合征为主要表现，预后相对较好；成人HSPN则更易表现为慢性肾功能进展，对治疗的反应性较差。此外，部分HSPN患者合并丙型肝炎病毒（HCV）感染、系统性红斑狼疮（SLE）等基础疾病，其免疫紊乱机制更为复杂，ICIs的治疗效果及安全性可能受到影响。这种高度的异质性，要求我们摒弃“一刀切”的治疗策略，根据患者的临床病理特征、免疫状态及基础疾病，制定个体化的ICIs治疗方案。4长期疗效与安全性数据的缺失目前关于ICIs治疗HSPN的研究多为短期（<12个月）随访，缺乏长期（>5年）疗效及安全性数据。关键问题包括：01-疗效持久性：部分患者在停药后可能出现复发，是否需要长期维持治疗？维持治疗的剂量及疗程如何确定？02-迟发性irAEs：ICIs的irAEs可能发生在治疗停止后数月甚至数年，其长期对肾功能的影响尚不明确；03-对预后的影响：ICIs是否能真正改善HSPN患者的长期预后（如降低ESKD风险），仍需前瞻性、随机对照研究（RCT）证实。0406未来展望：走向精准化与个体化的靶向免疫治疗1生物标志物的开发：从单一分子到多组学整合未来研究需聚焦于“多组学整合”的生物标志物开发，结合转录组学、蛋白组学、代谢组学及免疫组学技术，构建疗效预测模型。例如，通过单细胞测序技术分析HSPN患者肾组织中免疫细胞亚群的特征，识别对ICIs敏感的T细胞表型（如PD-1+TIM-3-LAG-3-终末耗竭T细胞）；通过液相色谱-质谱联用技术检测血清代谢物谱，寻找与治疗反应相关的代谢标志物（如色氨酸代谢产物犬尿氨酸）。这些标志物的联合应用，有望实现HSPN患者的“精准分层”，使ICIs应用于真正获益的人群。2联合治疗策略的优化：协同增效与减毒2.1ICIs与传统免疫抑制剂的序贯或联合使用对于重症HSPN患者，可采用“ICIs序贯传统免疫抑制剂”的策略：先使用ICIs快速控制免疫炎症反应，待病情缓解后，逐渐减量并过渡至低剂量RASi或SGLT2抑制剂维持治疗，以减少长期免疫抑制剂的不良反应。对于合并感染或高凝状态的患者，可联合抗感染、抗凝治疗，降低治疗风险。2联合治疗策略的优化：协同增效与减毒2.2ICIs与新兴肾脏病治疗靶点的协同作用新兴肾脏病治疗靶点（如B细胞活化因子BAFF、NLRP3炎症小体、转化生长因子-βTGF-β等）与免疫检查点通路存在交叉调控作用。例如，抗BAFF抗体（如Belimumab）可减少B细胞产生异常IgA1，与抗PD-1抗体联合使用可能协同减少免疫复合物沉积；NLRP3抑制剂（如MCC950）可抑制IL-1β等炎症因子的释放，与ICIs联合使用可能增强抗炎效果。这些联合治疗策略有望进一步提高HSPN的缓解率，减少不良反应。3新型免疫检查点抑制剂的研发：靶向肾脏微环境现有的ICIs多为全身性给药，可能导致“过度免疫激活”及irAEs。未来研发方向包括：01-肾脏局部给药系统：如纳米颗粒包裹的ICIs，可特异性靶向肾组织，提高局部药物浓度，减少全身不良反应；02-双特异性抗体：如同时靶向PD-1和TIGIT的双特异性抗体，可增强对特定T细