靶向树突状细胞的肿瘤免疫治疗策略

靶向树突状细胞的肿瘤免疫治疗策略演讲人靶向树突状细胞的肿瘤免疫治疗策略树突状细胞的生物学特性与抗肿瘤免疫功能引言：树突状细胞在肿瘤免疫网络中的核心地位靶向树突状细胞的肿瘤免疫治疗策略靶向树突状细胞治疗面临的挑战与未来展望结论：靶向树突状细胞——肿瘤免疫治疗的“指挥官”激活之路654321目录01靶向树突状细胞的肿瘤免疫治疗策略02引言：树突状细胞在肿瘤免疫网络中的核心地位引言：树突状细胞在肿瘤免疫网络中的核心地位作为机体最专职的抗原呈递细胞（Antigen-PresentingCell,APC），树突状细胞（DendriticCells,DCs）是连接先天免疫与适应性免疫的“桥梁”，在抗肿瘤免疫应答的启动、调控和效应阶段均发挥着不可替代的作用。其独特的抗原捕获、处理呈递能力，以及高表达MHC分子、共刺激分子（如CD80、CD86、CD40）和趋化因子受体（如CCR7）的特性，使其能够有效激活初始T细胞，启动特异性抗肿瘤免疫反应。然而，在肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）中，DCs常面临分化障碍、功能耗竭、迁移能力受损等问题，导致免疫逃逸的发生。因此，以DCs为靶点的肿瘤免疫治疗策略，旨在通过恢复或增强DCs的抗原呈递功能、促进其成熟与活化、优化其与T细胞的相互作用，从而重建机体抗肿瘤免疫应答，已成为肿瘤免疫治疗领域的研究热点与重要方向。引言：树突状细胞在肿瘤免疫网络中的核心地位在过去的二十年中，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的肿瘤免疫治疗取得了突破性进展，但仍有部分患者存在原发或继发性耐药。究其根本，这与免疫系统中“指挥官”——DCs的功能缺陷密切相关。DCs作为T细胞活化的“第一信号”和“第二信号”的主要提供者，其功能状态直接决定着抗肿瘤免疫应答的强度与特异性。因此，靶向DCs的治疗策略不仅能够为ICIs等现有疗法增敏，更能为耐药患者提供新的治疗选择。本文将从DCs的生物学特性出发，系统阐述靶向DCs的肿瘤免疫治疗策略，包括DC疫苗、DCs活化与成熟调控、迁移功能优化、联合治疗模式等，并探讨当前面临的挑战与未来发展方向，以期为临床转化与基础研究提供参考。03树突状细胞的生物学特性与抗肿瘤免疫功能1树突状细胞的分化发育与亚型分类DCs起源于骨髓中的造血干细胞（HSCs），在粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、白细胞介素-4（IL-4）等细胞因子的作用下，分化为未成熟DCs（immatureDCs,imDCs），随后通过迁移至外周组织捕获抗原，或经炎症信号刺激后分化为成熟DCs（matureDCs,mDCs）。根据来源、表面标志物和功能特性，DCs主要分为经典DCs（conventionalDCs,cDCs）和浆细胞样DCs（plasmacytoidDCs,pDCs）两大类，其中cDCs进一步分为cDC1和cDC2两个亚群。-cDC1亚群：以XCR1、CLEC9A（DNGR-1）、CD103等表面标志物为特征，主要分布于淋巴结、脾脏等淋巴器官及皮肤、肠道等黏膜组织。其核心功能是呈递外源性抗原至CD8⁺T细胞，1树突状细胞的分化发育与亚型分类通过交叉呈递（cross-presentation）激活细胞毒性T淋巴细胞（CTL），在抗病毒免疫和抗肿瘤免疫中发挥关键作用。研究表明，cDC1的浸润水平与多种肿瘤（如黑色素瘤、肺癌）患者的不良预后呈负相关，其缺失可导致肿瘤免疫逃逸。-cDC2亚群：以CD172a（SIRPα）、CD11b、CD1c等标志物为特征，主要激活CD4⁺T细胞辅助B细胞产生抗体，或促进Th1/Th17细胞分化，在抗肿瘤免疫中通过调节CD8⁺T细胞功能和维持免疫记忆发挥作用。-pDCs亚群：以BDCA-2、CD123、ILT7等为标志物，主要产生I型干扰素（IFN-α/β），在抗病毒免疫和自身免疫中具有重要作用，但在肿瘤微环境中常表现为免疫抑制表型，通过分泌IL-10、TGF-β等因子促进调节性T细胞（Tregs）分化，抑制抗肿瘤免疫应答。2树突状细胞的抗原呈递与T细胞活化机制DCs的抗原呈递功能是其发挥免疫激活作用的核心。imDCs通过吞噬、胞饮、受体介导的内吞等方式捕获肿瘤抗原，随后在内体/溶酶体系统中降解为抗原肽，与MHC分子结合形成肽-MHC复合物，呈递至T细胞受体（TCR）。根据MHC分子的类型，抗原呈递分为两类：-MHCI类分子限制性呈递：将内源性抗原（如肿瘤细胞内合成的抗原肽）呈递至CD8⁺T细胞，激活CTL，直接杀伤肿瘤细胞。cDC1是交叉呈递的主要执行者，其通过抗原肽的“交叉提呈”机制，将外源性抗原（如凋亡肿瘤细胞释放的抗原）加载至MHCI类分子，打破传统“内源性抗原-MHCI-CD8⁺T细胞”的局限，为抗肿瘤CTL活化提供关键抗原信号。2树突状细胞的抗原呈递与T细胞活化机制-MHCII类分子限制性呈递：将外源性抗原呈递至CD4⁺T细胞，激活辅助性T细胞（Th细胞），通过分泌细胞因子（如IFN-γ、IL-2）辅助CTL活化、B细胞抗体产生及免疫记忆形成。cDC2和pDCs均参与此过程，其中cDC2主要通过MHCII类分子呈递抗原至CD4⁺T细胞，促进Th1细胞分化，增强抗肿瘤免疫应答。除抗原信号（第一信号）外，DCs高表达的共刺激分子（如CD80、CD86、CD40）与T细胞表面的CD28、CD40L结合，提供T细胞活化所需的“第二信号”；同时，DCs分泌的细胞因子（如IL-12、IL-6、IL-23）为T细胞分化提供“第三信号”，决定Th0细胞向Th1、Th2、Th17或Tregs分化的方向。例如，IL-12通过促进IFN-γ产生，增强CTL杀伤功能和Th1细胞分化，是抗肿瘤免疫的关键细胞因子。3肿微环境中树突状细胞的功能调控与免疫逃逸机制尽管DCs具有强大的免疫激活能力，但在肿瘤微环境中，其功能常受到多层面的抑制，导致免疫逃逸。主要的抑制机制包括：-分化障碍与数量减少：肿瘤细胞或基质细胞分泌GM-CSF、IL-10等因子，可抑制DCs的分化成熟，导致外周血和肿瘤组织中DCs数量减少，尤其是具有抗肿瘤活性的cDC1亚群。例如，在胰腺癌、肝癌等“冷肿瘤”中，cDC1的浸润水平显著低于“热肿瘤”，且与患者生存期缩短相关。-功能耗竭与免疫抑制表型：肿瘤微环境中的前列腺素E2（PGE2）、血管内皮生长因子（VEGF）、TGF-β等因子，可抑制DCs的抗原呈递能力，降低MHC分子和共刺激分子的表达，诱导其分泌IL-10、TGF-β等免疫抑制性细胞因子，促进Tregs和髓源性抑制细胞（MDSCs）的募集，形成免疫抑制网络。3肿微环境中树突状细胞的功能调控与免疫逃逸机制-迁移能力受损：成熟的DCs需通过CCR7-CCL19/CCL21信号轴迁移至次级淋巴器官，才能有效激活T细胞。肿瘤细胞可分泌CCL22、CCL28等趋化因子，竞争性结合CCR7，或下调DCs表面CCR7的表达，阻碍其迁移，导致抗原呈递过程“中断”。这些机制共同导致DCs在肿瘤微环境中从“免疫激活者”转变为“免疫沉默者”，使肿瘤细胞逃避免疫监视。因此，靶向DCs的治疗策略需围绕“恢复分化-增强活化-促进迁移”三个核心环节展开，以逆转其功能缺陷，重建抗肿瘤免疫应答。04靶向树突状细胞的肿瘤免疫治疗策略1DC疫苗：负载肿瘤抗原的主动免疫治疗DC疫苗是最早进入临床研究的靶向DCs治疗策略，其核心原理是体外分离患者自身DCs，经肿瘤抗原负载和活化刺激后回输，以激活机体特异性抗肿瘤免疫应答。根据抗原来源和制备工艺的不同，DC疫苗可分为以下几类：1DC疫苗：负载肿瘤抗原的主动免疫治疗1.1肿瘤抗原负载策略-肿瘤相关抗原（TAA）负载：TAA是肿瘤细胞中高表达但在正常组织中低表达的抗原（如MART-1、gp100、WT1等），具有免疫原性但缺乏肿瘤特异性。DC疫苗通过将TAA肽段、蛋白或mRNA负载至DCs，诱导T细胞产生针对TAA的免疫应答。例如，Sipuleucel-T（Provenge®）是首个获FDA批准的DC疫苗，其自体外周血单核细胞（PBMCs）经GM-CSF和前列腺酸性磷酸酶（PAP）融合蛋白刺激后回输，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），可延长患者总生存期（OS）约4个月。然而，TAA的免疫原性较弱，且易诱导免疫耐受，限制了其疗效。1DC疫苗：负载肿瘤抗原的主动免疫治疗1.1肿瘤抗原负载策略-肿瘤特异性抗原（TSA）负载：TSA是肿瘤细胞特有的抗原，主要由基因突变产生（如新抗原neoantigen），具有高度肿瘤特异性，是理想的疫苗靶点。通过高通量测序技术筛选患者特异性新抗原，并将其合成肽段或mRNA负载至DCs，可诱导强效、特异的T细胞应答。例如，一项针对黑色素瘤的I期临床试验显示，负载新抗原的DC疫苗可激活CD8⁺和CD4⁺T细胞，且无严重不良反应。新抗原DC疫苗的优势在于个体化定制，避免了TAA的免疫耐受问题，但制备工艺复杂、成本高昂是其临床转化的主要瓶颈。-肿瘤裂解物或全抗原负载：将肿瘤细胞裂解物或冻融肿瘤组织作为抗原来源，负载至DCs，可提供多种抗原表位，包括TAA、TSA和肿瘤抗原，避免单一抗原的免疫逃逸。例如，一项针对胶质母细胞瘤的II期临床试验显示，负载自体肿瘤裂解物的DC疫苗联合放疗，可延长患者无进展生存期（PFS）。该策略的优势在于抗原谱广，但可能包含正常组织抗原，增加自身免疫风险。1DC疫苗：负载肿瘤抗原的主动免疫治疗1.2DCs活化与佐剂选择成熟的DCs是激活T细胞的前提，因此在DC疫苗制备过程中需添加佐剂或激动剂促进DCs活化。常用的活化策略包括：-TLR激动剂：Toll样受体（TLR）是模式识别受体（PRR）的重要成员，可识别病原体相关分子模式（PAMPs），激活DCs的成熟和炎症反应。例如，TLR3激动剂（聚I:C）可诱导DCs分泌IFN-α/β，增强抗原呈递能力；TLR7/8激动剂（R848）可促进DCs表达CD80、CD86和IL-12；TLR9激动剂（CpGODN）可激活pDCs产生IFN-α。临床前研究表明，TLR激动剂负载的DC疫苗可显著增强抗肿瘤免疫应答，部分TLR激动剂（如Poly-ICLC）已进入临床试验阶段。1DC疫苗：负载肿瘤抗原的主动免疫治疗1.2DCs活化与佐剂选择-CD40激动剂：CD40-CD40L信号是DCs活化的关键共刺激信号，可促进DCs表达MHC分子和共刺激分子，分泌IL-12，增强T细胞活化。例如，CD40激动剂（如CP-870,893）与DC疫苗联合使用，可显著提高其抗肿瘤效果，尤其在B细胞淋巴瘤中显示出良好疗效。-细胞因子组合：GM-CSF、IL-4、IFN-α、TNF-α等细胞因子可协同促进DCs的分化与成熟。例如，GM-CSF和IL-4是imDCs诱导分化的经典细胞因子；IFN-α可增强DCs的抗原呈递能力；TNF-α可促进DCs的迁移能力。1DC疫苗：负载肿瘤抗原的主动免疫治疗1.3递送系统优化传统DC疫苗多采用静脉注射或皮下注射，但DCs在体内易被清除，迁移效率低。近年来，纳米材料、病毒载体等新型递送系统的应用，显著提高了DC疫苗的靶向性和疗效。-纳米载体：如脂质体、高分子纳米粒、树状大分子等，可负载抗原和佐剂，通过表面修饰靶向DCs表面受体（如DEC-205、CLEC9A），提高抗原摄取效率。例如，负载新抗原的脂质体纳米粒靶向DCs的DEC-205受体，可显著增强交叉呈递和CD8⁺T细胞活化。-病毒载体：如腺病毒、慢病毒、溶瘤病毒等，可将抗原基因转导至DCs，使其在体内持续表达抗原蛋白，延长免疫应答时间。例如，溶瘤病毒（如T-VEC）可选择性感染肿瘤细胞，释放肿瘤抗原和病毒PAMPs，激活DCs，联合DC疫苗可产生协同抗肿瘤效果。2调节树突状细胞的活化与成熟：直接干预DCs功能对于无法进行体外DCs培养或负载的患者，直接在体内靶向DCs，促进其活化与成熟，是更简便的治疗策略。主要通过激动DCs表面的活化受体或抑制其抑制性受体实现。2调节树突状细胞的活化与成熟：直接干预DCs功能2.1激动DCs活化受体-TLR激动剂：除DC疫苗中外，TLR激动剂也可单独或联合其他疗法用于体内DCs活化。例如，TLR9激动剂（CpG-7909）联合PD-1抗体，可激活DCs并逆转T细胞耗竭，在非小细胞肺癌（NSCLC）中显示出协同抗肿瘤效果。12-CD40L激动剂：CD40L是T细胞表面的共刺激分子，可与DCs表面的CD40结合，激活DCs。可溶性CD40L（sCD40L）或CD40L激动型抗体可用于体内DCs活化，但需注意避免过度激活引起的细胞因子风暴。3-CD40激动剂：如前所述，CD40激动剂可直接激活DCs，促进其抗原呈递和T细胞活化。临床研究表明，CD40激动剂（如Selicrelumab）联合化疗，可提高晚期胰腺癌患者的客观缓解率（ORR），且安全性可控。2调节树突状细胞的活化与成熟：直接干预DCs功能2.2抑制DCs抑制性受体DCs表面表达多种抑制性受体，如ILT3、ILT4、PD-L1、B7-H1等，其配体（如HLA-G、PD-1）在肿瘤微环境中高表达，可抑制DCs的活化与功能。通过阻断这些抑制性受体-配体相互作用，可恢复DCs的免疫激活能力。-ILT3/4抑制剂：ILT3和ILT4是免疫球蛋白样转录物，可抑制DCs的成熟和细胞因子分泌。ILT3/4中和抗体或小分子抑制剂可阻断其与HLA-G的相互作用，增强DCs的抗原呈递能力。临床前研究表明，ILT4抑制剂联合PD-1抗体，可显著抑制肿瘤生长，延长生存期。-PD-L1抑制剂：PD-L1是DCs表面的免疫检查点分子，可与T细胞表面的PD-1结合，抑制T细胞活化。PD-L1抑制剂（如Atezolizumab）不仅可直接阻断T细胞耗竭，还可通过激活DCs间接增强抗肿瘤免疫应答。临床研究显示，PD-L1抑制剂联合DC疫苗，可提高晚期黑色素瘤患者的ORR和PFS。2调节树突状细胞的活化与成熟：直接干预DCs功能2.2抑制DCs抑制性受体3.3改善树突状细胞的迁移功能：促进抗原呈递“最后一公里”成熟的DCs需迁移至次级淋巴器官才能有效激活T细胞，而肿瘤微环境中的迁移抑制是DCs功能缺陷的关键环节。因此，促进DCs的迁移能力，是靶向DCs治疗策略的重要方向。3.3.1上调CCR7表达CCR7是DCs表面关键的趋化因子受体，其配体CCL19和CCL21由淋巴结高内皮微静脉（HEV）和淋巴结基质细胞分泌，可引导DCs迁移至淋巴结。肿瘤微环境中的炎症因子（如IL-6、IL-10）可下调DCs表面CCR7的表达，阻碍迁移。通过基因修饰或细胞因子预处理，可上调CCR7表达：2调节树突状细胞的活化与成熟：直接干预DCs功能2.2抑制DCs抑制性受体-基因修饰：利用慢病毒或逆转录病毒将CCR7基因转导至DCs，可增强其对CCL19/CCL21的趋化能力。动物实验显示，CCR7基因修饰的DCs可高效迁移至淋巴结，激活特异性T细胞，显著抑制肿瘤生长。-细胞因子预处理：IFN-γ、LT-α等细胞因子可促进DCs表面CCR7的表达。例如，IFN-γ预处理的DCs迁移能力显著增强，联合肿瘤抗原负载可提高抗肿瘤效果。2调节树突状细胞的活化与成熟：直接干预DCs功能3.2局部给予趋化因子直接在肿瘤部位或皮下注射CCL19/CCL21，可形成趋化梯度，吸引DCs向迁移。例如，临床前研究表明，瘤内注射CCL19联合GM-CSF，可促进DCs浸润至淋巴结，激活CD8⁺T细胞，抑制肿瘤生长。然而，趋化因子的半衰期短、易被降解，需通过纳米载体或缓释系统提高其局部浓度和作用时间。例如，CCL19负载的PLGA纳米粒可缓释趋化因子，持续吸引DCs迁移，增强抗肿瘤免疫应答。4联合治疗策略：多维度协同增强抗肿瘤免疫单一靶向DCs的治疗策略常因肿瘤微环境的复杂性而疗效有限，联合其他治疗手段（如免疫检查点抑制剂、化疗、放疗、过继性细胞治疗等），可多维度协同增强抗肿瘤免疫应答。4联合治疗策略：多维度协同增强抗肿瘤免疫4.1DC疫苗联合免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体）可解除T细胞的抑制状态，而DC疫苗可提供特异性抗原信号，二者联合可产生“1+1>2”的协同效应。例如，一项针对晚期黑色素瘤的II期临床试验显示，负载自体肿瘤抗原的DC疫苗联合PD-1抗体（Pembrolizumab），可显著提高ORR（45%vs18%）和PFS（6.8个月vs3.0个月），且安全性可控。其机制可能是DC疫苗激活的特异性T细胞在PD-1抗体作用下避免耗竭，从而增强抗肿瘤效果。4联合治疗策略：多维度协同增强抗肿瘤免疫4.2DC疫苗联合化疗或放疗化疗和放疗不仅可直接杀伤肿瘤细胞，还可通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤抗原和危险相关分子模式（DAMPs），激活DCs。例如，蒽环类药物（如阿霉素）可激活DCs表面的TLR4，促进其成熟和抗原呈递；放疗可上调肿瘤细胞MHCI类分子和抗原肽的表达，增强DCs的交叉呈递能力。临床研究表明，DC疫苗联合化疗或放疗，可提高晚期肺癌、乳腺癌患者的客观缓解率和生存期。例如，一项针对非小细胞肺癌的III期临床试验显示，DC疫苗联合化疗（顺铂+培美曲塞），可显著延长患者PFS（4.4个月vs3.3个月）和OS（13.0个月vs10.3个月）。4联合治疗策略：多维度协同增强抗肿瘤免疫4.3DC疫苗联合过继性T细胞治疗过继性T细胞治疗（如CAR-T、TCR-T）通过输注体外扩增的肿瘤特异性T细胞杀伤肿瘤，但常因肿瘤微环境的抑制和T细胞耗竭而疗效有限。DC疫苗可提供持续的抗肿瘤免疫应答，维持T细胞的活化状态，与过继性T细胞治疗形成“互补”。例如，临床前研究表明，负载肿瘤抗原的DC疫苗联合CAR-T细胞，可显著增强CAR-T细胞的浸润和杀伤功能，抑制肿瘤复发。此外，DC疫苗还可诱导记忆T细胞的形成，提供长期免疫保护。05靶向树突状细胞治疗面临的挑战与未来展望靶向树突状细胞治疗面临的挑战与未来展望尽管靶向树突状细胞的肿瘤免疫治疗策略取得了显著进展，但仍面临诸多挑战，亟需通过基础研究和临床转化加以解决。1当前面临的主要挑战1.1树突状细胞的异质性与靶向特异性问题DCs具有高度异质性，不同亚型（如cDC1、cDC2、pDCs）在抗肿瘤免疫中发挥不同作用，甚至存在功能拮抗（如pDCs的免疫抑制作用）。目前多数靶向策略未区分DCs亚型，可能导致疗效降低或不良反应增加。例如，TLR激动剂可同时激活cDCs和pDCs，而pDCs的活化可能促进免疫抑制，反而削弱抗肿瘤效果。此外，DCs在不同组织、不同分化阶段的表面标志物和功能状态也存在差异，缺乏高特异性的靶向分子，限制了治疗的精准性。1当前面临的主要挑战1.2肿瘤微环境的复杂性与免疫抑制网络肿瘤微环境是一个复杂的生态系统，除DCs外，还包含Tregs、MDSCs、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）等多种免疫抑制细胞，以及PGE2、TGF-β、VEGF等多种抑制性细胞因子。靶向DCs的治疗策略虽可恢复DCs的功能，但难以完全逆转整个免疫抑制网络。例如，即使DCs被激活并迁移至淋巴结，若TME中Tregs和MDSCs数量增多，仍可抑制T细胞的增殖和功能，导致免疫应答“流产”。1当前面临的主要挑战1.3个体化治疗的成本与可及性问题以新抗原DC疫苗为代表的个体化治疗策略，虽具有高特异性和强效性，但需通过高通量测序筛选新抗原、体外培养DCs、个性化制备疫苗，导致成本高昂（约10-30万美元/疗程）、制备周期长（4-8周），难以在临床广泛应用。此外，DC疫苗的生产需符合GMP标准，对设备和人员要求高，进一步限制了其可及性。1当前面临的主要挑战1.4生物标志物的缺乏与疗效预测难题目前尚无公认的生物标志物可预测靶向DCs治疗的疗效。例如，外周血DCs的数量、表型或功能状态，肿瘤组织中DCs的浸润水平，以及T细胞受体（TCR）库的多样性等，均可能与疗效相关，但缺乏大样本、前瞻性的临床验证。此外，DC疫苗的疗效评估多依赖于影像学变化（如RECIST标准），但免疫治疗的疗效常表现为“延迟反应”或“假性进展”，传统评估标准难以准确反映其真实疗效。2未来发展方向与展望2.1深入解析树突状细胞的异质性与功能调控机制随着单细胞测序、空间转录组等高通量技术的发展，可更精准地解析不同DCs亚型的转录组特征、表型标志物和功能差异，挖掘亚群特异性靶点。例如，通过单细胞RNA测序发现cDC1亚群特异性转录因子（如IRF8、BATF3），可将其作为靶向分子，特异性激活cDC1而不影响其他亚群，提高治疗精准性。此外，通过类器官模型和动物模型，可模拟肿瘤微环境中DCs的分化与功能调控，揭示其与免疫逃逸的分子机制，为治疗策略提供新靶点。2未来发展方向与展望2.2开发新型递送系统与个体化疫苗平台纳米技术、生物材料学的发展为DC疫苗的递送系统优化提供了新思路。例如，可设计智能响应型纳米载体，通过肿瘤微环境特异性刺激（如低pH、高谷胱甘肽浓度）释放抗原和佐剂，提高靶向性和生物利用度；开发“off-the-shelf”的通用型DC疫苗，通过基因编辑技术敲除DCs的HLAII类分子或表达同种异型HLA分子，避免免疫排斥，降低成本；利用人工智能（AI）预测新抗原，优化疫苗设计，缩短制备周期，提高个体化治疗的可行性。2未来发展方向与展望2.3构建多维度联合治疗模式针对肿瘤微环境的复杂性，需构建“DCs激活-免疫抑制解除-效应细胞增强”的多维度联合治疗模式。例如：-DC疫苗+免疫检查点抑制剂+化疗：化疗释放肿瘤抗原，DC疫苗呈递抗原并激活T细胞，免疫检查点抑制剂解除T细胞抑