重症肌无力诊疗指南

重症肌无力诊疗指南疾病概述重症肌无力（MyastheniaGravis,MG）是一种由体液免疫介导、细胞免疫参与的获得性自身免疫性神经肌肉接头（NMJ）疾病，核心病理特征为NMJ处乙酰胆碱受体（AChR）或相关突触蛋白（如肌肉特异性酪氨酸激酶MuSK、低密度脂蛋白受体相关蛋白4Lrp4等）被自身抗体攻击，导致神经冲动传递障碍，最终表现为骨骼肌无力及易疲劳性。全球流行病学数据显示，MG年发病率约为（8-20）/100万，患病率约为（150-200）/100万，且呈逐年上升趋势，可能与诊断技术进步及人口老龄化相关。我国尚无全国性大样本流行病学数据，但基于区域研究推测患病率约为（100-150）/100万。发病年龄呈“双峰”分布：女性高峰为20-30岁，男性为50-60岁；儿童型（≤18岁）约占10%-20%，以单纯眼肌型多见；60岁以上晚发型患者常合并胸腺瘤（约15%的MG患者伴胸腺瘤，而胸腺瘤患者中约50%合并MG）。病理生理机制方面，约80%-85%的MG患者可检测到AChR抗体（AChR-Ab），该抗体通过补体依赖的细胞毒作用破坏突触后膜，导致AChR数量减少、结构异常；约5%-8%的患者为MuSK抗体阳性（MuSK-Ab），主要通过干扰AChR聚集及NMJ结构稳定性致病；约2%-5%为Lrp4抗体阳性（Lrp4-Ab），通过抑制Lrp4-MuSK信号通路影响NMJ发育；另有约3%-5%为血清阴性MG（SNMG），可能与尚未明确的抗体或细胞免疫异常相关。NMJ超微结构可见突触后膜皱褶减少、变平，突触间隙增宽，AChR密度显著降低，神经末梢乙酰胆碱（ACh）释放量虽正常，但有效结合的AChR减少，导致肌肉收缩无力。临床表现MG的核心特征为骨骼肌无力的“波动性”——晨轻暮重（晨起症状轻，下午或傍晚加重）、活动后加重（持续收缩后无力明显）、休息或胆碱酯酶抑制剂（ChEI）治疗后缓解。受累肌群因分布不同，临床表现多样：1.眼外肌受累（最常见，约75%患者以眼肌症状起病）：-单侧或双侧上睑下垂（可交替出现），表现为“提睑不能”，严重时遮盖瞳孔影响视力；-复视（视物重影），因眼外肌无力导致双眼球运动不协调，可伴斜视；-眼肌症状多为首发，约15%-20%患者仅局限于眼肌（眼肌型MG），但约80%患者在起病2年内进展为全身型。2.面肌及咽喉肌受累：-面肌无力：表情淡漠、苦笑面容，闭眼无力（用力闭眼时睫毛外露）；-咽喉肌无力：构音障碍（声音含糊、带鼻音）、吞咽困难（进食固体或液体时呛咳）、饮水反呛，严重时可因软腭下垂导致鼻腔反流；-舌肌无力：伸舌困难、舌肌萎缩（罕见，多见于晚期）。3.颈肌及四肢肌受累：-颈肌无力：抬头困难（“垂头征”），需手托下颌支撑头部；-四肢肌无力：以近端为主（如抬臂、上楼梯困难），远端较轻（如握力正常），常呈“晨轻暮重”，劳累后加重；-呼吸肌受累：表现为呼吸困难（呼吸浅快、辅助呼吸肌参与）、咳嗽无力（排痰困难），严重时进展为肌无力危象（需机械通气）。4.特殊类型表现：-新生儿型MG：约10%的MG母亲所生婴儿可因母体IgG抗体经胎盘传递致病，出生后24-72小时出现肌无力（吸吮无力、哭声弱、呼吸窘迫），多在2-4周内自行缓解；-儿童型MG：以眼肌型为主（约80%），部分可伴全身症状，极少发生危象；-胸腺瘤相关MG：多为全身型，症状重，易出现呼吸肌受累，常伴其他自身免疫病（如纯红细胞再生障碍性贫血、系统性红斑狼疮）。辅助检查一、实验室检查1.抗体检测（诊断核心依据）：-AChR-Ab：敏感性80%-85%，特异性＞99%，ELISA法检测血清滴度（正常＜0.03nmol/L），滴度与病情严重程度无绝对正相关（部分眼肌型患者滴度低，部分全身型患者滴度高但症状轻）；-MuSK-Ab：多见于年轻女性（女:男≈9:1），敏感性5%-8%，以IIb/III型全身型为主，易出现球部症状及呼吸肌受累，需用ELISA或细胞免疫荧光法检测；-Lrp4-Ab：敏感性2%-5%，多见于老年男性，症状较轻（以眼肌及四肢无力为主），与AChR-Ab、MuSK-Ab极少共存；-Titin抗体（抗连接蛋白抗体）、RyR抗体（雷诺丁受体抗体）：多见于伴胸腺瘤的MG患者（阳性率＞80%），提示胸腺切除后缓解率低；-其他免疫指标：约30%患者合并甲状腺功能异常（甲亢或甲减），需检测甲状腺功能（FT3、FT4、TSH）及甲状腺抗体（TPOAb、TgAb）；约5%合并其他自身抗体（如抗核抗体、抗SSA抗体），需筛查自身抗体谱。2.其他实验室检查：血常规、肝肾功能（监测免疫抑制剂副作用）、肌酶（与肌病鉴别）、电解质（排除低钾性周期性麻痹）。二、电生理检查1.重复神经电刺激（RNS）：-原理：高频（20-50Hz）或低频（2-3Hz）刺激周围神经，记录肌肉动作电位波幅变化；-操作：常用面神经（眼轮匝肌）、腋神经（三角肌）、尺神经（小指展肌），低频刺激更敏感；-阳性标准：低频刺激（3Hz）波幅递减≥10%（正常递减＜5%），高频刺激波幅递增≥50%（提示Lambert-Eaton综合征，需鉴别）；-注意事项：需在停用ChEI12小时后进行，避免假阴性；约10%-15%全身型MG患者RNS阴性（尤其MuSK-Ab阳性者）。2.单纤维肌电图（SFEMG）：-原理：通过记录同一运动单位内两根肌纤维的动作电位间隔（颤抖，Jitter）评估神经肌肉传递稳定性；-阳性标准：颤抖增宽（正常＜55μs）或出现阻滞（动作电位脱失）；-特点：敏感性＞95%（为目前最敏感的电生理指标），适用于临床症状轻微或RNS阴性患者，但为有创检查，需患者配合。三、影像学检查1.胸腺CT/MRI：所有MG患者均应行胸腺影像学检查（平扫+增强），以发现胸腺瘤（多为前纵隔软组织肿块，边界不清、密度不均）或胸腺增生（胸腺体积增大，密度均匀）；2.肺部CT：合并呼吸肌无力者需排除肺部感染（危象诱因）；长期使用激素者需监测肺间质病变。四、药物试验1.新斯的明试验（最常用）：-操作：甲基硫酸新斯的明0.5-1.0mg（儿童0.02mg/kg）肌肉注射，同时注射阿托品0.5mg（对抗胆碱能副作用）；-评估：注射后20-30分钟观察症状改善（如睑裂增大≥2mm、复视减轻、四肢肌力提升≥1级），阳性支持MG诊断；-注意事项：严重心动过缓、哮喘患者慎用；假阳性可见于运动神经元病、肌病（极少见）。2.依酚氯铵试验（腾喜龙试验）：-操作：依酚氯铵1-2mg静脉注射（儿童0.1mg/kg），观察30秒无反应后追加3-5mg（总量≤10mg）；-评估：阳性表现为症状快速（1-2分钟）改善，持续约5-10分钟；-因药物半衰期短、需静脉注射，已被新斯的明试验替代。诊断标准MG的诊断需结合临床特征、辅助检查及排除其他疾病，具体流程如下：1.临床症状：符合“波动性肌无力”（晨轻暮重、活动后加重、休息或ChEI缓解），累及骨骼肌（眼肌、球部、四肢、呼吸肌）。2.体征：疲劳试验阳性（如持续上视30秒出现上睑下垂，或双臂平举1分钟出现下垂）。3.辅助检查：-至少1项阳性：AChR-Ab/MuSK-Ab/Lrp4-Ab阳性；RNS低频递减≥10%；SFEMG颤抖增宽/阻滞；新斯的明试验阳性。4.排除诊断：需与以下疾病鉴别：-Lambert-Eaton综合征（LEMS）：中老年男性多见，伴恶性肿瘤（尤其小细胞肺癌），肌无力以四肢近端为主，下肢重，活动后短暂改善（“热身现象”），RNS高频刺激波幅递增≥100%，抗电压门控钙通道（VGCC）抗体阳性；-进行性肌营养不良：儿童期起病，肌无力呈进行性加重，无波动性，肌酶升高，肌活检提示肌纤维变性；-周期性麻痹：发作性肌无力（低钾型最常见），伴血钾降低，补钾后迅速缓解；-脑干病变（如梗死、肿瘤）：肌无力无波动性，伴锥体束征或感觉障碍，头颅MRI可鉴别。分型与分期一、临床分型（Osserman分型，最常用）-Ⅰ型（眼肌型）：仅眼外肌受累，无全身症状；-Ⅱa型（轻度全身型）：四肢及球部肌肉轻度受累，无呼吸肌受累；-Ⅱb型（中度全身型）：四肢及球部肌肉中度受累（吞咽困难、构音障碍明显），无呼吸肌受累；-Ⅲ型（急性进展型）：起病＜6个月迅速进展至严重全身型，常伴呼吸肌受累（需机械通气）；-Ⅳ型（晚发重度型）：由Ⅰ/Ⅱa/Ⅱb型进展而来（病程＞2年），症状严重，需长期免疫治疗；-Ⅴ型（肌萎缩型）：合并肌肉萎缩（罕见，多为晚期重症患者）。二、MGFA（重症肌无力基金会）临床分类-等级0：无症状；-等级1：仅眼肌受累；-等级2：轻度全身受累（可完成日常活动）；-等级3：中度全身受累（日常活动受限）；-等级4：重度全身受累（需辅助工具或卧床）；-等级5：需机械通气（危象）。三、疾病活动期与缓解期-活动期：症状加重（MG-Q评分升高），需调整免疫治疗；-完全缓解（CR）：症状消失，无需药物；-药物缓解（PR）：症状消失，但需维持最低剂量ChEI或免疫抑制剂；-部分缓解（MR）：症状显著改善，但未完全消失；-复发：稳定期后症状加重（MG-Q评分增加≥3分）。治疗原则MG治疗需遵循“个体化、分层管理”原则，目标为控制症状、减少复发、降低危象风险、改善生活质量。一、一般治疗1.避免诱因：感染（尤其是上呼吸道感染）、疲劳、情绪波动、妊娠、手术、高温（如热水浴）、某些药物（如氨基糖苷类抗生素、喹诺酮类、β受体阻滞剂、肌松药）可诱发或加重症状，需严格避免；2.支持治疗：吞咽困难者予软食或鼻饲，避免误吸；呼吸肌无力者监测血氧饱和度（维持SpO2≥95%），必要时无创通气；3.心理干预：MG为慢性疾病，易伴焦虑、抑郁，需心理疏导或抗焦虑药物（如舍曲林，避免使用苯二氮䓬类）。二、药物治疗1.胆碱酯酶抑制剂（ChEI）（基础治疗）：-机制：抑制胆碱酯酶活性，减少ACh降解，增加NMJ处ACh浓度；-药物：溴吡斯的明（最常用），起始剂量60mgtid，根据症状调整（最大剂量≤120mgq2h，每日总量≤1200mg）；-副作用：胆碱能危象（腹痛、腹泻、流涎、瞳孔缩小、肌束颤动），需与肌无力危象鉴别（前者ChEI过量，后者不足）；-注意事项：仅改善症状，不控制免疫异常，需联合免疫治疗。2.免疫抑制治疗（核心治疗）：-糖皮质激素（首选）：-作用：抑制T/B细胞活化，减少抗体生成，减轻NMJ炎症；-方案：中剂量起始（泼尼松1mg/kg/d，或甲泼尼龙0.5-1g/d冲击3-5天），症状改善后（通常2-4周）逐步减量（每2-4周减5-10mg），维持剂量5-10mg/d（需长期维持1-2年）；-副作用：骨质疏松（需补充钙剂+维生素D）、血糖升高、感染、库欣综合征，老年患者需监测血压；-注意：约20%-30%患者在激素起始治疗2周内可能出现症状加重（“反跳现象”），需住院监测，必要时联合静脉注射免疫球蛋白（IVIG）或血浆置换（PE）。-硫唑嘌呤（AZA）（一线维持治疗）：-作用：抑制嘌呤合成，减少T/B细胞增殖；-方案：起始剂量50mg/d，逐步加量至2-3mg/kg/d（最大≤150mg/d），起效慢（需3-6个月），需联合激素；-监测：血常规（每2周查WBC，低于3×10⁹/L需停药）、肝功能（每月查ALT），HLA-B1301阳性者易发生严重皮肤反应（需基因检测）。-吗替麦考酚酯（MMF）（适用于AZA不耐受者）：-作用：抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶，阻断T/B细胞增殖；-方案：1-2g/d（分2次），起效时间3-6个月，副作用少（主要为胃肠道反应）；-注意：需监测肾功能，孕妇禁用（致畸）。-他克莫司（TAC）（适用于难治性MG）：-作用：抑制钙调磷酸酶，阻断T细胞活化及IL-2分泌；-方案：0.1-0.15mg/kg/d（分2次），血药浓度维持5-10ng/mL，起效快（2-4周）；-副作用：肾毒性、血糖升高，需监测血肌酐及血糖。-生物制剂：-利妥昔单抗（RTX）：抗CD20单克隆抗体，清除B细胞，适用于MuSK-Ab阳性或难治性MG；方案：375mg/m²每周1次×4次，或1000mg×2次（间隔2周），疗效持续6-12个月；-依库珠单抗（Eculizumab）：抗C5补体单克隆抗体，阻断补体激活，适用于AChR-Ab阳性的难治性全身型MG；方案：初始剂量900mg/周×4周，后1200mg/2周维持；-Ravulizumab（长效C5抑制剂）：每8周静脉注射1次，更方便，疗效与依库珠单抗相当。3.胸腺治疗（关键干预措施）：-胸腺切除适应症：-伴胸腺瘤（无论分型）；-非胸腺瘤MG（尤其AChR-Ab阳性、全身型、年龄＜60岁）；-眼肌型MG经规范治疗2年未缓解，且存在进展风险（如抗体阳性、RNS阳性）。-手术时机：全身型MG患者应尽早手术（诊断后2年内效果最佳），需在症状稳定期（无危象）进行；-手术方式：胸腔镜下胸腺扩大切除术（切除胸腺及周围脂肪组织），较传统开胸术创伤小、恢复快；-术后管理：约30%-50%患者术后1-3年逐渐缓解，需继续免疫治疗（激素/AZA）至少2年，定期复查胸腺CT（警惕胸腺瘤复发）。三、危象管理肌无力危象（占MG患者的15%-20%）是MG最严重的并发症，需立即识别并处理：1.危象类型鉴别：-肌无力危象（最常见，约85%）：因ChEI不足或诱因（感染、手术）导致，表现为呼吸窘迫、咳嗽无力、吞咽不能，新斯的明试验阳性；-胆碱能危象（约5%）：因ChEI过量，表现为肌束颤动、流涎、腹痛、瞳孔缩小，新斯的明试验加重症状；-反拗危象（约10%）：因NMJ对ChEI敏感性下降，与剂量无关，新斯的明试验无反应。2.处理原则：-保持气道通畅：立即评估呼吸功能（潮气量＜15mL/kg、肺活量＜15mL/kg、动脉血氧分压＜70mmHg），需气管插管或切开，机械通气（模式首选同步间歇指令通气+压力支持）；-清除诱因：控制感染（根据痰培养选广谱抗生素，避免氨基糖苷类）、纠正电解质紊乱；-免疫调节治疗：-血浆置换（PE）：每次置换2-3L血浆，连续5-7次，快速降低抗体水平（起效快，24-48小时）；-静脉注射免疫球蛋白（IVIG）：0.4g/kg/d×5天，通过Fc段阻断抗体结合，适用于PE禁忌或感染患者；-调整药物：胆碱能危象需停用ChEI，予阿托品0.5-1mg静脉注射（直至毒蕈碱症状缓解）；反拗危象需暂停ChEI，予PE/IVIG过渡，后重新滴定剂量。随访与长期管理MG为慢性疾病，需建立“患者-医生-社区”三级随访体系，重点关注：1.症状评估：每3个月进行MG定量评分（MG-Q，共13项，总分0-39分，≥10分提示中重度活动），记录