罕见病病种诊疗指南（2025年版）

罕见病病种诊疗指南（2025年版）一、疾病概述脊髓性肌萎缩症（SpinalMuscularAtrophy，SMA）是一种由运动神经元存活基因1（SurvivalMotorNeuron1，SMN1）双等位基因致病性变异导致的常染色体隐性遗传病，以脊髓前角运动神经元变性、进行性骨骼肌无力和萎缩为核心特征。全球活产儿发病率约为1/10,000，中国人群携带者频率约为1/47，是儿童期最常见的致死性神经肌肉病之一。根据起病年龄和运动功能残留能力，临床分为SMAI型（婴儿型）、II型（中间型）、III型（青少年型）及IV型（成人型），其中I型占比约40%-50%，是婴幼儿期主要致死原因。二、病因与发病机制SMN1基因位于染色体5q13.2，编码运动神经元存活蛋白（SMN蛋白）。SMN1缺失或功能丧失导致SMN蛋白水平显著降低（<10%正常水平），是SMA发病的核心机制。与SMN1高度同源的SMN2基因（拷贝数1-8个）可部分补偿SMN蛋白表达，其拷贝数与疾病严重程度呈负相关：SMN2拷贝数为1时多表现为I型，2个拷贝多为II型，3-4个拷贝多为III型或IV型。SMN蛋白广泛参与小核核糖核蛋白（snRNP）的组装，对mRNA前体剪接至关重要。运动神经元对SMN蛋白水平高度敏感，低水平SMN蛋白可导致轴突运输障碍、线粒体功能异常及神经肌肉接头传递缺陷，最终引发运动神经元变性、肌肉失神经支配及进行性肌萎缩。三、临床表现（一）SMAI型（Werdnig-Hoffmann病）-起病年龄：多在出生后6个月内（90%于3个月内）。-核心特征：严重肌张力低下（“软婴”表现），无法独坐或抬头；近端肌无力显著（下肢>上肢），腱反射减弱或消失；肋间肌受累导致腹式呼吸（矛盾呼吸），常伴喂养困难、反复呼吸道感染；约50%患儿在1岁内因呼吸衰竭死亡，2岁生存率<10%。（二）SMAII型（慢性婴儿型）-起病年龄：6-18个月（多在12个月内）。-核心特征：可独坐但无法独立行走；近端肌无力为主，可出现手指震颤（“翼状肩胛”）；呼吸肌受累程度较轻，但随年龄增长可出现夜间低通气（如打鼾、晨起头痛）；自然病程中，约80%患儿在10岁前需夜间无创通气支持。（三）SMAIII型（Kugelberg-Welander病）-起病年龄：18个月至青少年期（多在3-15岁）。-核心特征：可独立行走（部分患儿5岁后出现行走困难），跑步、爬楼梯能力逐渐丧失；近端肌无力（如从坐位站起需“Gowers征”），可伴脊柱侧弯（>10°发生率约50%）；呼吸功能通常在30岁后逐渐下降，部分患者需长期通气支持。（四）SMAIV型（成人型）-起病年龄：>30岁（多在30-60岁）。-核心特征：缓慢进展的近端肌无力（如爬楼梯、举臂困难），无明显呼吸肌受累；部分患者可维持独立行走至老年，预期寿命接近正常。四、辅助检查（一）基因检测-SMN1外显子7缺失检测：为确诊金标准。采用多重连接依赖式探针扩增技术（MLPA）或实时荧光定量PCR，检测SMN1外显子7双等位基因缺失（占95%病例）；少数为点突变（需全外显子测序确认）。-SMN2拷贝数分析：通过定量PCR检测SMN2拷贝数（1-8个），用于评估疾病严重程度及预后（如SMN2=2拷贝提示I型或II型，SMN2≥3拷贝提示III型或IV型）。（二）肌电图（EMG）-呈神经源性损害：静息状态可见纤颤电位、正锐波；运动单位电位（MUP）时限增宽、波幅增高、多相波增多；大力收缩时呈单纯相或混合相。（三）肌肉活检-典型表现为群组萎缩（失神经支配的肌纤维呈小群分布，周围为代偿性肥大肌纤维），免疫组化显示SMN蛋白表达降低（<10%正常水平）。（四）影像学检查-脊髓MRI：可见颈段、腰段脊髓前角萎缩（T2加权像高信号），晚期可伴脊髓体积缩小。-胸部CT：严重病例可见肺不张、支气管扩张（长期呼吸肌无力所致）。（五）肺功能评估-关键指标：用力肺活量（FVC）、最大吸气压（MIP）、最大呼气压（MEP）。I型患儿FVC常<30%预计值；II型及以上需每6个月监测，FVC<50%提示需呼吸支持。（六）其他-血清肌酸激酶（CK）：多正常或轻度升高（<5倍正常值），可与肌源性疾病鉴别。-吞咽功能评估：采用视频荧光吞咽造影（VFSS）或纤维内镜吞咽评估（FEES），识别误吸风险（I型、II型患儿需常规筛查）。五、诊断标准确诊标准（需满足以下全部条件）：1.临床表现符合SMA（进行性近端肌无力、肌张力低下、腱反射减弱）；2.基因检测证实SMN1双等位基因致病性变异（缺失或点突变）；3.排除其他神经肌肉病（如进行性肌营养不良、先天性肌病等）。临床疑诊标准（无基因检测结果时）：-婴幼儿期起病的近端肌无力、肌张力低下；-EMG提示神经源性损害；-肌肉活检见群组萎缩；-家族史阳性（同胞确诊SMA）。六、鉴别诊断（一）进行性肌营养不良（DMD/BMD）-多为X连锁隐性遗传（男性多见）；-血清CK显著升高（>10倍正常值）；-肌电图呈肌源性损害；-基因检测示DMD基因变异。（二）先天性肌病（如中央轴空病）-起病早（出生时或婴儿期）；-肌无力呈非进行性或缓慢进展；-肌肉活检见特征性病理改变（如中央轴空、杆状体）；-SMN1基因无致病性变异。（三）脊髓灰质炎后综合征-有脊髓灰质炎病史（急性弛缓性瘫痪）；-肌无力多在原受累部位复发（非对称性）；-血清脊髓灰质炎病毒抗体阳性；-SMN1基因正常。（四）先天性重症肌无力-肌无力呈波动性（晨轻暮重）；-新斯的明试验阳性；-乙酰胆碱受体（AChR）或肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）抗体阳性；-神经重复电刺激（RNS）示递减反应。七、治疗原则SMA治疗需遵循“早诊断、早干预”策略，目标为延缓运动神经元变性、维持功能状态、预防并发症。治疗手段涵盖靶向治疗、呼吸管理、营养支持、康复干预及多学科协作。（一）靶向治疗1.反义寡核苷酸（ASO）：诺西那生钠（Nusinersen）-机制：通过鞘内注射进入脑脊液，修正SMN2前体mRNA剪接，增加全长SMN蛋白表达。-适用人群：各型SMA（包括产前诊断阳性胎儿出生后）。-给药方案：负荷期（第0、14、28天）各12mg鞘注，维持期每4个月1次（12mg）。-注意事项：注射后需监测头痛、发热等鞘内注射相关反应；严重腰椎结构异常（如脊柱侧弯>60°）可考虑小脑延髓池注射。2.小分子口服药：利司扑兰（Risdiplam）-机制：通过口服进入中枢神经系统，促进SMN2基因外显子7剪接，增加SMN蛋白表达。-适用人群：各型SMA（包括2月龄以上婴儿及成人）。-给药方案：按体重计算剂量（≤20kg：0.2mg/kg/日；>20kg：0.1mg/kg/日），每日1次口服。-注意事项：需监测肝功能（治疗前3个月每2周查ALT/AST）；避免与强CYP3A4诱导剂（如利福平）联用。3.基因替代治疗：Onasemnogeneabeparvovec（AAV9-SMN）-机制：通过静脉注射递送SMN1基因表达盒，一次性实现运动神经元SMN蛋白持续表达。-适用人群：年龄≤2岁（体重≤13kg）的SMA患者（I型及部分II型）。-给药方案：单次静脉注射（2×10¹⁴vg/kg）。-注意事项：需监测肝酶（治疗后4周内每周查ALT/AST），必要时予糖皮质激素预防肝损伤；既往腺相关病毒9型（AAV9）抗体阳性（中和抗体滴度>1:50）可能影响疗效。（二）呼吸支持-无创正压通气（NIV）：适用于夜间低通气（血氧饱和度<90%持续>5分钟）或日间FVC<60%预计值。初始参数：吸气压力（IPAP）8-12cmH₂O，呼气压力（EPAP）4-6cmH₂O，目标血氧饱和度92%-95%。-有创通气：仅用于NIV无法纠正的呼吸衰竭（如pH<7.35、PaCO₂>50mmHg持续>2小时），需评估长期生存质量后决策。-气道管理：定期雾化排痰（如乙酰半胱氨酸），严重分泌物潴留者可行经皮气管切开（需权衡感染风险）。（三）营养管理-经口喂养：I型患儿需调整喂养姿势（半卧位），使用增稠剂（如羧甲基纤维素）减少误吸；II型及以上需监测体重指数（BMI），目标维持在同年龄第25-75百分位。-管饲喂养：指征包括每日喂养时间>1小时、体重增长<同年龄第3百分位、反复吸入性肺炎。优先选择鼻胃管（短期）或胃造瘘（长期）。-营养补充：维生素D（800-1000IU/日）、钙剂（元素钙500-1000mg/日）预防骨质疏松；吞咽困难者予高热量配方奶（1.5kcal/mL）。（四）康复治疗-运动康复：I型患儿以被动关节活动（每日2次，每个关节活动至最大范围）为主，预防关节挛缩；II型及以上需制定个体化方案（如核心肌群训练、水疗），使用辅助器具（如站立架、轮椅）维持功能。-矫形干预：脊柱侧弯>20°时定制胸腰骶支具（TLSO）；>40°或进展速度>5°/年需手术矫正（后路脊柱融合术，术中需监测神经功能）。-辅助技术：重度肌无力者配置电动轮椅、环境控制系统（如眼动仪），提升生活独立性。八、管理与随访SMA管理需建立多学科团队（MDT），包括神经科、呼吸科、康复科、营养科、心理科及遗传咨询。随访方案如下：-运动功能评估：每3个月使用CHOP-INTEND（0-7周龄）、Hammersmith婴儿神经学检查（HINE，≤2岁）或Hammersmith功能运动量表扩展版（HFMSE，>2岁）评分，目标6个月内评分改善≥4分（提示治疗有效）。-呼吸功能监测：I型每1个月、II型每3个月、III/IV型每6个月查FVC（需校正体位，取3次最佳值），同时监测夜间血氧（多导睡眠图，每年1次）。-营养评估：每月测量体重、头围（婴幼儿）、臂围，每6个月查骨密度（DXA），目标腰椎Z值≥-2.0。-并发症管理：每3个月筛查关节挛缩（如跟腱挛缩>15°需跟腱延长术）；每年查心脏超声（排除无症状性心肌受累）。-心理支持：每6个月进行儿童行为