微小RNA在支气管肺发育不良中的作用机制研究进展2026

微小RNA在支气管肺发育不良中的作用机制研究进展2026支气管肺发育不良（bronchopulmonarydysplasia，BPD）是一种以早产儿为主要发病人群的严重慢性肺部疾病。BPD可以导致肺动脉高压等严重并发症，给患儿家庭和社会都带来沉重的负担。BPD的病因多样，目前其具体发病机制尚未被阐明，缺乏有效的防治方法，亟待进一步的研究。近年来的研究表明，微小RNA（microRNA，miRNA）在肺组织发育过程中发挥着重要的调控作用，其表达异常常伴随肺泡化异常的发生［1］。目前的研究表明，BPD的发生与发展过程中有大量miRNA的参与，提示miRNA具有作为诊断标志物及治疗靶点的潜力。本文将对miRNA在BPD发生发展过程中的作用机制研究进展进行综述。1

BPD概述Northway等学者于1967年通过一项针对早产儿的大样本临床研究，首次报道并命名了BPD，提出BPD是由机械通气和氧气暴露引起的严重肺损伤，强调肺部气道炎症、纤维化和平滑肌肥大是其主要病理特征，该类表型目前被称为“经典型”BPD。随着产前糖皮质激素的规范应用、肺表面活性剂的临床普及，以及肺保护性通气策略的推广，Alan等人在1999年提出，BPD的主要肺部病理特征已转变为肺部发育障碍，包括肺泡数量减少、结构简单化，肺泡壁毛细血管畸形、纤维化，此类表型被定义为“新型”BPD。随着新生儿重症监护技术的不断提升，更多小孕周早产儿也得以存活，“经典型”BPD的发病率逐渐降低。然而，由于目前仍缺乏有效的BPD防治方法［2］，“新型”BPD的发病率反而呈上升趋势［3-4］。一项针对2010年至2019年我国早产儿的多中心队列研究显示胎龄小于28周早产儿BPD的发病率从2010年的55.7%增长至2019年的79.9%［5］。研究显示，患重型BPD的早产儿常死于呼吸衰竭［6］，幸存下来的BPD患儿不仅在儿童时期出现反复呼吸道感染和肺功能障碍的风险增加，成年后也容易出现持续的肺功能障碍、哮喘样症状和运动耐受力差等问题［7］。2

miRNA概述miRNA是长度约22至25个核苷酸的单链RNA分子。这类RNA分子不编码蛋白质，但对基因的表达起着重要的调控作用。在真核生物中，miRNA通过与靶mRNA3′非翻译区序列特异性结合，诱导mRNA降解或抑制其翻译，从而在转录后水平调控基因表达［8］。miRNA的特征之一是在细胞外具有强大的稳定性，可存在于血浆、唾液等体液中，部分包裹于小膜囊泡内，可抵抗RNA酶的降解作用，同时可与RNA结合蛋白相结合，因此大多数miRNA的半衰期显著长于mRNA，miRNA具备成为疾病诊断生物标志物及治疗靶点的潜在价值。3

miRNA在BPD中的作用机制3.1

miRNA参与调控BPD的血管形成肺泡的正常发育以肺部血管的正常生长为基础，而血管生长障碍是BPD的重要病理特征。研究表明，miRNA调控正常肺血管的形成且其异常表达参与BPD的形成。3.1.1

PI3K-Akt信号通路相关miRNAZhong等［9］使用miRNA模拟物在内皮细胞中过表达hsa-miR-103a-3p、hsa-miR-185-5p、hsa-miR-200a-3p，发现前两者的过表达对内皮细胞增殖、迁移和血管形成起到促进作用，而hsa-miR-200a-3p过表达则对血管形成起抑制作用。对这三种miRNA的靶基因进行富集分析，结果表明miRNA的多个靶基因富集在PI3K-Akt信号通路中，提示这些miRNA可能通过PI3K-Akt信号通路调控基因表达。既往研究表明，PI3K-Akt信号通路在肺部发育及疾病发展中发挥重要作用。生理条件下PI3K-Akt信号通路对肺部发育具有多重保护作用，包括促进肺血管与肺泡发育、抑制氧化损伤、减少细胞凋亡与炎症反应。但其活性在高氧环境中容易失衡，因此也参与BPD的关键病理过程［10］。Liu等［11］的研究表明抑制PI3K-Akt通路能改善BPD的病理特征，包括肺泡结构恢复、氧化应激减轻和炎症细胞浸润减少。3.1.2

血管内皮生长因子A（vascularendothelialgrowthfactorA，VEGF-A）相关miRNA研究表明，BPD患者在婴儿期的外周血中VEGF-A浓度较低，而VEGF-A信号传导减少会阻碍肺血管和肺泡发育［12-13］。VEGF-A是肺发育中最关键的血管生成因子之一，尤其在肺泡化阶段对毛细血管网络的形成与成熟具有决定性作用［14］。Gilfillan等［15］发现在BPD小鼠模型中，miR-451表达上调，其表达量与肺血管发育受损及肺动脉高压程度呈正相关关系。进一步的实验证明了miR-451可通过靶向巨噬细胞移动抑制因子、钙结合蛋白39和白介素6受体，减少VEGF-A的表达，最终抑制血管生成。Cheng等［16］发现在BPD患者血清和高氧诱导的BPD大鼠肺组织中miR-203a-3p表达显著上调，而VEGF-A下调。随后的双荧光素酶测定证实miR-203a-3p直接与VEGF-A的3'UTR结合，抑制其表达。抑制miR-203a-3p可以上调VEGF-A，并激活下游信号通路如细胞外信号调节激酶、p38丝裂原活化蛋白激酶，改善肺血管结构。3.1.3

胎盘生长因子（placentalgrowthfactor，PLGF）相关miRNA有研究表明PLGF在高氧诱导的BPD小鼠肺组织中的表达明显高于正常对照组，且下调PLGF可以改善高氧导致的肺损伤［17］。Wang等［18］的研究表明在高氧诱导的BPD小鼠中敲除组蛋白脱乙酰酶3基因可通过解除其对miR-17的负调节作用，使miR-17表达增加，从而使下游的zeste同源物增强子1减少，最终降低PLGF水平，促进BPD小鼠肺部血管发育。PLGF也是VEGF家族的成员，主要结合VEGF受体1，在血管新生、炎症调控、胚胎发育等过程中起调节作用。有研究表明PLGF通过“胎盘-肺血管发育轴”和“血管生成-炎症”调控机制，在BPD相关肺动脉高压的发生中起关键作用。其水平降低与胎盘灌注不足和肺血管异常密切相关，可作为预测BPD相关肺动脉高压的潜在指标。Zhang等［19］的研究表明miR-214可通过抑制PLGF依赖性STAT3通路促进BPD患儿肺部毛细血管形成。3.1.4

Ang1/Tie2相关miRNASyed等［20］发现高氧环境会诱导新生小鼠及确诊BPD的早产儿肺泡Ⅱ型上皮细胞（alveolarepithelialcellstypeⅡ，AECⅡ）中miR-34a的表达上调。通过互补的功能获得和丧失实验，证实了miR-34a基因敲除或表达抑制可改善BPD小鼠的肺泡和血管发育。后续的体外和体内实验揭示了其潜在机制：miR-34a能够通过抑制Ang1/Tie2信号通路参与BPD的病理过程。既往研究表明，Ang1缺乏可通过减少血管内皮细胞与肺泡上皮细胞的信号交流，阻碍肺泡间隔形成，最终导致BPD特征性的“简化肺”结构。3.1.5

性别相关的miR-30aZhang等［21］在体内外研究中均证实，miR-30a只在雌性中表达，并提出miR-30a是通过调控DLL4基因发挥其促血管生成作用，从而改善BPD肺发育。Grimm等［22］也发现与雄性小鼠相比，雌性小鼠在高氧环境下表现出更强的肺泡形成和血管生成能力，这与雌性小鼠较高的肺miR-30a表达相关，且miR-30a基因敲除能消除雌性小鼠在高氧条件下肺部发育的优势；进一步的研究表明神经细胞黏附分子L1样蛋白和白细胞分化抗原109在野生型雌性BPD小鼠中下调，而在miR-30a基因敲除的雌性BPD小鼠中表达上调，表明miR-30a可能通过抑制这些蛋白发挥保护作用。3.1.6

其他为探究环境因素对BPD发生发展的影响，Singh等［23］研究了二手烟与BPD的关系，结果表明妊娠期暴露于二手烟烟雾可导致BPD动物模型肺部缺氧诱导因子1α水平降低，进而促进细胞凋亡并减少肺部血管生成，这一过程可能与miR-130a表达下调有关，该miRNA靶向调控抗血管生成因子GAX和促凋亡因子RUNX3。此外，有研究表明宫内炎症会损害肺发育过程中缺氧诱导因子的信号传导，在子宫内或出生后用脯氨酰羟化酶抑制药物提高缺氧诱导因子1α和缺氧诱导因子2α水平可保持肺血管和肺泡生长，并预防婴儿期肺动脉高压的发生［24］。3.2

miRNA参与调控BPD的肺泡形成肺泡发育停滞是BPD的重要病理特征，表现为肺泡结构简化、肺泡分隔减少，进而导致肺泡-毛细血管气体交换表面积减少，肺换气功能下降［25］。越来越多的研究表明，miRNA可调控肺泡形成过程中的多种通路，在肺泡发育过程中发挥关键作用，其异常表达与BPD的肺泡发育停滞密切相关。3.2.1

转化生长因子β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）相关miRNAChao等［26］证实AECⅡ中miR-154表达的降低是正常肺泡生成的必要条件，而高氧环境会使AECⅡ维持高水平的miR-154。miR-154通过靶向细胞膜上的结构蛋白Caveolin1以增强TGF-β1信号通路传导。AECⅡ中TGF-β1信号传导增强促使其过早转分化为AECⅠ进而中断肺泡生成。既往研究表明，在BPD婴儿的支气管肺泡灌洗液中可以检测到TGF-β配体水平升高，且升高程度与疾病严重程度相关。婴儿AECⅡ中TGF-β1过表达会促进肺泡简化的BPD样表型的形成［27］。此外，Alam等［28］研究发现，miR-199a-5p模拟物可使BPD小鼠的炎症因子表达增加，促凋亡蛋白活化型半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3的表达显著升高，而抗凋亡蛋白Bcl2的表达则明显降低，这些变化直接或间接导致大量肺泡细胞死亡，数量减少，进而破坏肺泡的正常结构和功能，阻碍肺泡的发育。研究显示，补充miR-29b可通过抑制TGF-β信号的过度激活及与肺纤维化有关的基质蛋白表达，显著增加肺泡数量，让暴露于母体炎症和出生后高氧的小鼠的肺泡化过程得以改善［29］。3.2.2

成纤维细胞生长因子（fibroblastgrowthfactor，Fgf）相关miRNA既往研究表明，Fgf信号在肺泡再生过程中是肌成纤维细胞分化所必需的。在高氧诱导的小鼠弥漫性肺泡损伤模型中，Fgf7和Fgf2可促进AECⅡ增殖并促进受损上皮细胞的修复。Yuan等［30］发现在高氧诱导的BPD小鼠模型中，miR-421显著上调，而Fgf10下调，双荧光素酶测定显示，miR-421可直接与Fgf10的3'UTR结合并抑制其表达。后续实验证明抑制miR-421可通过恢复Fgf10表达来改善肺泡的发育。Long等［31］的研究发现高氧会使新生小鼠肺内皮细胞中的Fgf受体1表达上调，并过度激活细胞外信号调节ERK/MAPK和PI3K-Akt信号通路，导致肺泡发育停滞和呼吸功能障碍，而内皮Fgf受体1缺失或使用Fgf受体1抑制剂可使肺泡结构和呼吸功能显著改善，接近正常对照组水平。3.2.3

血小板衍生生长因子受体α（platelet-derivedgrowthfactorreceptor-α，PDGFR-α）相关miRNA研究表明，PDGFR-α信号减弱会通过VEGF-A/TGF-β轴，导致患慢性肺病的新生儿肺泡和血管发育缺陷。表达PDGFR-α的肌成纤维细胞是肺泡次级隔形成的核心［32］。除此之外，表达PDGFR-α的肌成纤维细胞还可以通过分泌Fgf10、翼状螺旋转录因子等因子调控上皮细胞，其功能异常直接导致肺泡上皮分化失衡，表现为AECⅡ细胞成熟障碍和AECⅠ细胞减少［33］。研究发现在高氧诱导的BPD小鼠中，miR-34a的表达显著增加［34］。后续的体内体外实验表明，miR-34a能负向调控PDGFR-α的表达，从而导致BPD小鼠肺泡发育缺陷。Freeman等［35］在一项对极早产新生儿的前瞻性队列研究中发现，与足月对照组相比，BPD婴儿气管抽吸物中miR-219-5p的表达显著增加，而PDGFR-α的mRNA表达相应地降低。后续体外和体内模型表明，miR-219-5p的过表达可通过靶向降低PDGFR-α的表达，导致肺泡间隔发育障碍和远端气道扩张。3.2.4

胰岛素样生长因子1（insulin-likegrowthfactor-1，Igf1）和肌腱蛋白C（tenascinC，Tnc）相关miRNA既往研究表明，Igf1作为肺泡细胞DNA合成的催化剂来调节肺泡生成，而Tnc有助于分支形态发生和肺泡间隔形成。Olave等［36］的研究表明，在正常肺泡分隔形成过程中，miR-489表达呈逐渐增加趋势，Igf1和Tnc表达则逐渐降低，说明随着肺泡成熟度的提升，机体对Igf1和Tnc的需求逐渐减少。而小鼠在高氧（85%O2）暴露期间，miR-489减少，Igf1和Tnc增加。过表达miR-489的实验中，Igf13'UTR和Tnc3'UTR的基因表达分别降低60%和50%，证实了miR-489对Igf1和Tnc的负向调控作用。据此推测机体通过代偿性降低miR-489来升高Igf1和Tnc以降低高氧环境对肺泡发育进程的干扰，但结果提示这一机制无法抵消高氧对Igf1和Tnc的抑制作用。在高氧期间进一步减少内源性miR-489，或可减弱高氧诱导的间隔形成抑制，改善肺顺应性和抵抗力。3.2.5

其他Long等［37］的研究表明miR-146b-5p可靶向降低KDM6B基因的表达