【《关于肝细胞癌（HCC）治疗的研究国内外文献综述》4400字】

关于肝细胞癌（HCC）治疗的研究国内外文献综述目录TOC\o"1-3"\h\u2862关于肝细胞癌（HCC）治疗的研究国内外文献综述 1281081.1HCC病因及发病机制 1124991.2手术及放射治疗 2114001.3靶向治疗 46848参考文献 61.1HCC病因及发病机制肝细胞癌（HCC）为最常见的肝癌组织学亚型，在原发性肝癌中占比达70%~85%[1]。根据2020年世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的数据显示，全球范围内肝癌的新发病例数为90.5677万例，在总体新发病例中占比4.7%，死亡病例数为83.018万例，在总体癌症死亡人数中占比8.3%，其死亡比例是新发病例的1.77倍[2]。据《JNatCancerCent》杂志2021年最新发布的中国癌症数据显示，我国肝癌发病数为37万，死亡数为32.6万，在中国男性癌症死亡率中排名第2位，女性死亡率中排名第3位[3]。肝脏作为人体主要的代谢器官之一，极易受到多种因素的损害，导致肝脏发生病变最终发展为肝癌，目前HCC具体的致病原因并未完全阐明，已知的主要诱因如下：1）肝炎病毒感染常见的肝炎病毒为乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV），其中，慢性HBV感染是HCC的高危因素之一，占全球HCC病例的50%~80%[4]。HBV病毒通过直接基因激活或反式激活将自身DNA整合到宿主肝细胞基因组中，引发肝细胞DNA损伤及慢性坏死性炎症。肝细胞中HBVDNA最频繁的插入点位于端粒酶逆转录酶（TERT）启动子内，继而激活端粒酶、赖氨酸K特异性甲基转移酶（KMT2B）、CyclinE1及小泛素样修饰物特异性蛋白酶1（SUMO1）等致癌基因。HBV诱导的肝脏损伤及炎症与细胞和分子水平上的免疫失衡有关，HBV特异性CD8+的T细胞及HBV非特异性CD8+、CD4+的T细胞、B细胞、NK细胞和Kupffer细胞等免疫细胞均参与了这一过程[5]。70%~90%由HBV感染诱发的HCC患者还伴有肝硬化现象[6]。与HBV相比，HCV感染后患者发生HCC的风险可提高5~20倍，其年发病率在0.5%~10%之间[7]。HCV病毒通过连接和进入、病毒蛋白合成、病毒复制、病毒组装和释放等步骤感染宿主肝细胞，并通过其病毒包膜蛋白E1和E2与细胞表面受体相互作用附着和进入肝细胞[8]。大多数感染HCV的患者为终身慢性感染，目前约有7100万人感染了HCV病毒，其中20%~30%的人发展为肝硬化，14%的肝硬化患者最终发展为HCC[9]。2）过量饮酒体内酒精主要通过肝脏途径代谢，因此，长期过量饮酒对肝脏造成的损伤不容忽视。Rock等统计发现，饮酒是导致全球6.4%的女性以及4.8%的男性罹患多种癌症的主要原因[10]。酒精相关肝病占HCC病例及HCC引起的死亡病例的30%，其致癌过程包括乙醛通过蛋白质和DNA加合物的形成而产生的直接毒性、活性氧（ROS）种类的增加、脂质过氧化和代谢的改变、炎症和免疫反应受损以及DNA甲基化的修饰等[11]。HCC在酒精性慢性肝病患者中经常发现较晚，因此，酒精性HCC患者的预后通常比非酒精性HCC患者更差。3）非酒精性脂肪肝（NAFLD）肝脏还是机体脂质代谢的主要器官，当多余的脂肪进入肝脏无法及时代谢时，脂肪就会堆积在肝脏周围，长此以往形成脂肪肝。非肝硬化和肝硬化的NAFLD均可导致HCC的发生，其中，超过1/3的患者在发病时没有广泛的肝纤维化，而呈现出大范围、高分化及无包膜等非肝硬化HCC的典型特征，且非肝硬化性NAFLDL的HCC患者肿瘤尺寸更大[12]。肥胖和Ⅱ型糖尿病是形成脂肪肝的主要原因，Michelotti等通过回顾性分析发现高达90%的肥胖人群和70%的Ⅱ型糖尿病病人患有脂肪肝[13]。肥胖和过度脂肪堆积造成的慢性炎症反应在HCC的发展中起重要作用，研究表明该过程与瘦素和脂联素等炎症相关因子的水平异常有关[14]。此外，肝脏中脂质堆积引起ROS产生、肠道微环境改变、内质网应激和饱和游离脂肪酸（FFAs）等的产生，这些分子进而干扰细胞信号转导及基因转录调控，导致HCC的发生[15]。4）接触有毒物质黄曲霉毒素是一种广泛存在于发霉的花生、玉米、大豆等常见农作物中的致癌性真菌霉素，其中黄曲霉毒素B1（AFB1）最为强效，且被证实可以促进HCC的发展[16]。AFB1诱发HCC的机制包括与HBV感染的协同作用、环氧化和DNA加合引起的代谢毒性、通过生长抑制和免疫调节等引起的机体营养不良等[17]。此外，工业氯乙烯单体（VCM）及放射性造影剂二氧化钍等有害物质的累积职业暴露与HCC发病率之间存在很强的相关性，同时该致病过程也会受到酒精、病毒感染和遗传多态性等其他因素的调节[18,19]。1.2手术及放射治疗对于早期肝癌患者来说，经皮射频消融术（RFA）、肝切除术及肝移植术等根治性治疗方式是其主要的治疗选择，此外，还有局部放射性肝动脉栓塞化疗（TACE）、索拉非尼系统治疗及以提高生存率为目标的姑息性治疗方式等[20]。对于不同肿瘤分期的HCC患者，其所适合的治疗方式对患者的生理及病理条件均有严格的要求。欧洲肝脏研究协会（EASL）和美国肝病研究学会（AASLD）指南对以上治疗方式的适用标准进行了详细的划分，具体如表1-1所示[21]。表1-1EASL和AASLD指南推荐的HCC患者治疗方式及适用标准分类治疗手段适用标准手术治疗肝切除术单个肿瘤、肝功能良好（胆红素正常、肝静脉压梯度为10mmHg或血小板计数为100000）的患者肝移植术单个肿瘤直径<5cm，或肿瘤结节数≤3个且肿瘤直径<3cm，肿瘤部位无大血管、无淋巴结及肝脏外转移的患者（米兰标准）

表1-1（续）分类治疗手段适用标准局部治疗射频或经皮乙醇注射局部消融用于不适合手术的巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC）等级为0-A的患者栓塞化疗无血管侵犯或肝外扩散的多结节性无症状肿瘤，BCLC等级为B的患者系统治疗索拉非尼肝功能保存良好（ChildPughA）的BCLC等级为C的晚期HCC患者或局部治疗后肿瘤仍出现进展的患者姑息治疗疼痛、营养和心理支持BCLC等级为D的晚期HCC患者1.3靶向治疗尽管早期HCC可以采取多种根治性治疗手段，但多数患者在确诊的时候肿瘤已经进展到中晚期，受手术条件及供体肝源短缺等主客观因素限制，中晚期HCC患者主要通过传统化疗和靶向药物系统治疗缓解病情。传统化疗由于选择性差，毒副作用大等因素，患者的治疗效果一般较差。针对HCC患者的化疗分为全身化疗和肝动脉灌注化疗（HAIC），常采用顺铂、阿霉素、奥沙利铂、吉西他滨、伊立替康、5-氟尿嘧啶（5-FU）等进行单药或多药联合化疗，但总体化疗的疗效仍然不理想。近年来，随着基因组学、转录组学和表观遗传学等学科的发展，人们对HCC病原生物学的了解逐步加深，有越来越多的癌症相关分子被预测为新的抗肝癌药物靶点，也因此推动了靶向药物治疗领域的发展。影像学显示，大约一半的晚期HCC患者血管丰富，因此多种基于EGFR、VEGFR等血管生成靶点的药物率先被研发出来。Schulze等在HCC基因组的蛋白质编码区平均检测到了40~60个体细胞的改变，通过对全外显子组测序（WES）研究和单核苷酸多态性（SNP）阵列的数据进行整合分析，发现部分基因组改变是激活肝癌发生的关键信号通路的驱动因素，包括端粒维护、细胞周期调控、Wnt/β-catenin信号转导、染色质修饰，受体酪氨酸激酶RTK/RAS/PI3K级联和氧化应激等[22]。具体来说，HCC的分子亚型主要分为增殖类和扩散类，其中增殖类的HCC存在细胞增殖与存活有关的信号通路的异常激活，如PI3K/AKT/mTOR、RAS/MAPK、JAK/Stat、MET信号级联、Wnt/TGFβ非典型信号通路等；扩散类存在典型的Wnt信号通路的激活，主要由CTNNB1基因（编码β-catenin蛋白）的突变导致，以及TERT启动子更高的突变频率等[23]。此外，肿瘤微环境的改变也被认为是HCC发展的关键驱动因素，在与慢性炎症并存的肝脏类疾病中，多种细胞类型可与肝细胞相互作用，如淋巴细胞、巨噬细胞、星状细胞及内皮细胞等，由此，研究者们提出了一种新的基于免疫状态的HCC治疗方法[24]。Sia等通过对炎症基因表达谱、炎性浸润和调节分子的分析，发现30%的HCC患者具有高水平的免疫细胞浸润，PD-1/PD-L1的表达、IFNγ信号的激活、TGFβ信号的激活以及溶细胞活性的标记物，如颗粒酶B、穿孔素1等[25]。基于此，目前研发的HCC靶向药物主要分为抗血管生成药物、细胞周期抑制剂及抗增殖药物、免疫调节剂三大类。2007年，索拉非尼获批成为首个用于晚期HCC患者的小剂量口服分子靶向药物，为HCC患者打开了一扇希望之窗，自此开启了HCC系统治疗的新纪元。然而，尽管临床试验结果表明索拉非尼显著改善了晚期HCC患者的生存获益，但与安慰剂相比，索拉非尼仅延长患者总生存期（OS）约3个月，其抗癌效果仍不令人满意。此后数年间，各种针对晚期HCC的分子靶向药物被相继研发出来，目前获批用于临床HCC患者治疗的小分子靶向药物见表1-2，此外，还有一些正在进行临床试验的分子靶向抑制剂见表1-3。表1-2已被FDA批准用于HCC患者治疗的小分子靶向药物[26]中文名称英文名称作用靶点批准时间治疗地位索拉非尼SorafenibVEGFR，PDGFR，c-KIT，RET，Ras/Raf，MEK/ERK2007年一线瑞格非尼RegorafenibVEGFR，PDGFR，FGFRTIE-2，BRAF，PDGFR2016年二线乐伐替尼LenvatinibVEGFR，PDFGFR，FGFR4，RET2017年一线卡博替尼CabozantinibC-MET，VEGFR1/2/3，AXL，RET，KIT，FLT32019年二线雷莫芦单抗RamucirumabVEGFR22019年二线表1-3正在进行临床随机对照试验的HCC分子靶向抑制剂[27]分类名称作用靶点临床阶段临床试验编号抗血管生成药物ApatinibVEGFR2ⅢNCT02329860AxitinibVEGFR，KIT，PDFGFRⅡNCT01273662TivozanibVEGFRⅠ/ⅡNCT01835223TRC105+SorafenibEndoglinⅠ/ⅡNCT01306058细胞周期抑制剂及抗增殖药物TivantinibTubulin，METⅢNCT01755767INC280METⅡNCT01737827MSC2156119JMETⅠ/ⅡNCT01988493LY2875358+RamucirumabMET、VEGFR2Ⅰ/ⅡNCT02082210Galunisertib+SorafenibTGFβR1ⅡNCT02178358Galunisertib+NivolumabTGFβR1、PD1Ⅰ/ⅡNCT02423343表1-3（续）分类名称作用靶点临床阶段临床试验编号细胞周期抑制剂及抗增殖药物Temsirolimus+SorafenibmTORⅡNCT01687673DonafenibRAFⅠ/ⅡNCT02229071FGF401FGFR4Ⅰ/ⅡNCT02325739TKM-080301PLK1Ⅰ/ⅡNCT02191878BLU-554FGFR4Ⅰ/ⅡNCT02508467免疫调节剂NivolumabPD1Ⅱ+ⅢNCT02576509NCT01658878MEDI4736+TremelimumabPDL1、CTLA4Ⅰ/ⅡNCT02519348其他CF102A3ARⅡNCT02128958EnzalutamideAndrogenreceptorⅡNCT02528643LEE011CDK4、CDK6ⅡNCT02524119BBI503NanogⅡNCT02232633BBI608/503+SorafenibSTAT3、NanogⅠ/ⅡNCT02279719DCR-MYCMYCⅠ/ⅡNCT02314052ResminostatHDACⅠ/ⅡNCT02400788虽然以索拉非尼为代表的系统疗法取得了一定的临床效益，但由于HCC具有很强的治疗耐药性，其所引发的耐药问题也不容忽视。最近的研究表明，索拉非尼除了初级耐药外，还存在严重的获得性耐药，其潜在机制包括PI3K/AKT和JAK/Stat通路的相互干扰、缺氧诱导通路的激活以及上皮-间充质转化等[28]。此外，瑞格非尼也存在一定的获得性耐药，Wang等发现脯氨酸顺反异构酶Pin1的遗传和化学抑制能够通过Gli1/Snail/E-cadherin途径逆转HCC对瑞格非尼的获得性耐药[29]。因此，发现新的治疗靶点以及基于新靶点的药物开发仍然是一个需要开拓进取的方向。参考文献 SiaD,VillanuevaA,FriedmanSL,etal.Livercancercelloforigin,molecularclass,andeffectsonpatientprognosis[J].Gastroenterology.2017,152(4):745-761.SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.Globalcancerstatistics2020:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries[J].CACancerJClin.2021,71(3):209-249.ZhangSW,SunKX,ZhengRS,etal.CancerincidenceandmortalityinChina,2015[J].JNatCancerCent.2020,1(1):2-11.VenookAP,PapandreouC,FuruseJ,etal.Theincidenceandepidemiologyofhepatocellularcarcinoma:aglobalandregionalperspective[J].Oncologist.2010,15(Suppl4):5-13.ChenY,TianZ.HBV-inducedimmuneimbalanceinthedevelopmentofHCC[J].FrontImmunol.2019,27(10):2048.ChayanupatkulM,OminoR,MittalS,etal.HepatocellularcarcinomaintheabsenceofcirrhosisinpatientswithchronichepatitisBvirusinfection[J].JHepatol.2017,66(2):355-362. DashS,AydinY,WidmerKE,etal.HepatocellularcarcinomamechanismsassociatedwithchronicHCVinfectionandtheimpactofdirect-actingantiviraltreatment[J].JHepatocellCarcinoma.2020,15(7):45-76. MeertensL,BertauxC,DragicT.HepatitisCvirusentryrequiresacriticalpostinternalizationstepanddeliverytoearlyendosomesviaclathrin-coatedvesicles[J].JVirol.2006,80(23):11571-11578.KulikL,El-SeragHB.Epidemiologyandmanagementofhepatocellularcarcinoma[J].Gastroenterology.2019,156(2):477-491.RockCL,ThomsonC,GanslerT,etal.Americancancersocietyguidelinefordietandphysicalactivityforcancerprevention[J].CACancerJClin.2020,70(4):245-271.Ganne-CarriéN,NahonP.Hepatocellularcarcinomainthesettingofalcohol-relatedliverdisease.JHepatol[J].2019,70(2):284-293.LeungC,YeohSW,PatrickD,etal.Characteristicsofhepatocellularcarcinomaincirrhoticandnon-cirrhoticnon-alcoholicfattyliverdisease[J].WorldJGastroenterol.2015,21(4):1189-1196.MichelottiGA,MachadoMV,DiehlAM.NAFLD,NASHandlivercancer[J].NatRevGastroenterolHepatol.2013,10(11):656-665.MarginiC,DufourJF.ThestoryofHCCinNAFLD:fromepidemiology,acrosspathogenesis,topreventionandtreatment[J].LiverInt.2016,36(3):317-324.ChettouhH,LequoyM,FartouxL,etal.Hyperinsulinaemiaandinsulinsignallinginthepathogenesisandtheclinicalcourseofhepatocellularcarcinoma[J].LiverInt.2015,35(10):2203-2217.ElbashirAA,AliSE.Aflatoxins,ochratoxinsandzearalenoneinsorghumandsorghumproductsinSudan[J].FoodAdditContamPartBSurveill.2014,7(2):135-140.RushingBR,SelimMI.AflatoxinB1:areviewonmetabolism,toxicity,occurrenceinfood,occupationalexposure,anddetoxificationmethods[J].FoodChemToxicol.2019,124:81-100.FedeliU,GirardiP,MastrangeloG.Occupationalexposuretovinylchlorideandliverdiseases[J].WorldJGastroenterol.2019,25(33):4885-4891.SharpGB.Therelationshipbetweeninternallydepositedalpha-particleradiationandsubsite-specificlivercancerandlivercirrhosis:ananalysisofpublisheddata[J].JRadiatRes.2002,43(4):371-380.ZhuF,RhimH.Thermalablationforhepatocellularcarcinoma:what'snewin2019[J].ChinClinOncol.2019,8(6):58.EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver,EuropeanOrganisationForResearchAndTreatmentOfCancer.EASL-EORTCcl