肥胖与多囊卵巢综合征2026

肥胖与多囊卵巢综合征2026多囊卵巢综合征（PCOS）是无排卵性不孕最常见的内分泌病因，通常始于青春期。其定义为无法用其他原因解释的高雄激素血症、无排卵和

/

或多囊卵巢的组合，由此产生四种表型。多囊卵巢综合征的功能性卵巢高雄激素血症（FOH）是该综合征核心特征的成因。多囊卵巢综合征还与代谢

/

肥胖相关特征相关，而这些特征对功能性卵巢高雄激素血症的机制性致病作用直至近期才逐渐明确。本综述探讨了当前对腹部肥胖与高雄激素性无排卵表型之间关联的理解。作为多囊卵巢综合征发病机制领域的资深研究者，我们通过定期检索

PubMed

数据库中该领域的英文文献，提出了以下假设。30%-75%的多囊卵巢综合征患者存在肥胖，其患病率受转诊偏倚影响。另一方面，大多数影像学研究表明，无论体重指数（BMI）如何，多囊卵巢综合征女性的腹部（男性型）脂肪均有所增加。本综述促使我们提出假设：总脂肪过多和

/

或腹部脂肪过多是多囊卵巢综合征几乎恒定的特征，既可能是高雄激素血症的原因，也可能是高雄激素血症促成脂肪生成内分泌环境的结果。多囊卵巢综合征的病因与病理生理学概述两项分别纳入

30

名和

99

名高雄激素性少经

/闭经女性的前瞻性研究（均来自大学医学中心内分泌门诊，是目前已报道的最大规模此类研究）显示，三分之二的女性存在多囊卵巢综合征特有的功能性卵巢高雄激素血症。她们对促性腺激素刺激的分泌反应以卵泡膜细胞类固醇生成普遍上调为特征，尤其是细胞色素

P450c17

酶，且以

17-

羟孕酮（17OHP）高反应为标志，这一类型随后被称为

“功能性典型多囊卵巢综合征（T-PCOS）”。这些研究中另外三分之一的多囊卵巢综合征女性为

“功能性非典型多囊卵巢综合征（A-PCOS）”，她们对促性腺激素释放激素（GnRH）或人绒毛膜促性腺激素（hCG）检测缺乏

17-

羟孕酮高反应。61%

的功能性非典型多囊卵巢综合征女性存在

“功能性非典型功能性卵巢高雄激素血症”（即地塞米松抑制肾上腺雄激素生成后，睾酮水平仍升高）；24%

的女性存在肥胖，但未检测到功能性卵巢高雄激素血症或功能性肾上腺高雄激素血症（FAH，定义为脱氢表雄酮对促肾上腺皮质激素（ACTH）的高反应）；15%

的女性仅存在功能性肾上腺高雄激素血症，即肾上腺版的功能性卵巢高雄激素血症。功能性肾上腺高雄激素血症通常与多囊卵巢综合征并存，在接受小剂量促肾上腺皮质激素检测的患者中，发生率为

27.5%。85%的多囊卵巢综合征病例存在功能性卵巢高雄激素血症，且其似乎是多囊卵巢综合征的核心，可导致其他诊断特征，即少排卵和多囊卵巢。其高雄激素血症可通过减少雌激素

-

孕激素对促黄体生成素（LH）分泌的下丘脑负反馈来促进促黄体生成素高分泌，而产前雄激素过多也可能永久性损害这种负反馈。尽管多囊卵巢综合征患者的促黄体生成素高分泌并非持续存在，但抑制促黄体生成素仍可改善高雄激素血症，因为卵巢卵泡膜细胞类固醇生成依赖促黄体生成素。肥胖和胰岛素抵抗的存在并不一致，且似乎是多囊卵巢综合征的加重因素，二者与多囊卵巢综合征的关联尚不清楚，本综述将对此进行探讨。1999-2001年，麦卡利斯特及其同事发现，多囊卵巢综合征高雄激素性无排卵女性的多囊卵巢卵泡膜细胞在长期细胞培养传代后，体外类固醇生成过度活跃，显著表现为

P450c17

酶上调，这解释了功能性典型多囊卵巢综合征的分泌异常。这些发现表明，该综合征是内在因素导致，而非由周围内分泌环境（如高胰岛素血症）引起。多囊卵巢综合征存在家族聚集性，呈假常染色体遗传模式，由复杂性状导致，涉及家族因素和环境因素，其中肥胖是主要环境因素。21

世纪初，研究人员开展了大规模国际试验，通过全基因组关联筛选来确定多囊卵巢综合征的遗传基础。最强的连锁关系涉及

DENND1A（正常与肿瘤发生发育差异表达基因）。随后，麦卡利斯特等人发现，激活剪接变体

DENND1A.V2

在长期培养的多囊卵巢综合征卵泡膜细胞中组成性过表达，并导致其类固醇生成上调和功能性典型多囊卵巢综合征

/

功能性卵巢高雄激素血症样表型。2019年，杜奈夫及其合作者报道，一半的多囊卵巢综合征家族存在

32

种不同的

DENND1A

变异，其中大多数变异改变了

DENND1A

与转录因子或

RNA

结合蛋白的亲和力。他们提出，这些变异可通过转录后调控驱动

DENND1A.V2

过表达。2020

年，他们对

893

名具有欧洲血统的美国多囊卵巢综合征患者进行了聚类分析，这些患者均存在高雄激素性无排卵，且具备基因型数据和关键基线特征的完整表型数据。该分析识别出一种

“生殖型”

亚型，其特征是促黄体生成素和性激素结合球蛋白（SHBG）水平显著升高，胰岛素水平和体重指数较低；另一种相反的聚类为

“代谢型”

亚型，其肥胖程度严重且伴有代谢紊乱；介于

“生殖型”

和

“代谢型”

之间的是

“中间型”

亚型。65%的生殖型亚型家族中存在

DENND1A

变异，显著高于其他亚型：代谢型亚型家族中

DENND1A

变异的发生率为

27%，中间型亚型为

35%。“生殖型”

和

“代谢型”

亚型的多囊卵巢综合征基线特征分别与

“功能性典型”

和

“功能性非典型”

多囊卵巢综合征大致对应。具体而言，根据功能性典型多囊卵巢综合征与功能性非典型多囊卵巢综合征的标准对多囊卵巢综合征女性进行分类后发现，功能性典型多囊卵巢综合征患者的体重指数显著低于功能性非典型多囊卵巢综合征患者，而血清促黄体生成素和性激素结合球蛋白水平更高，但两者的胰岛素敏感性相似。后者可能是由于功能性典型多囊卵巢综合征患者的平均体重指数（33.0kg/m²）高于

“生殖型”

亚型（平均体重指数

25.0kg/m²），而功能性非典型多囊卵巢综合征患者的平均体重指数（44.3kg/m²）与

“代谢型”

亚型（41.1kg/m²）相近。高雄激素性无排卵型多囊卵巢综合征由调控卵巢雄激素生成的基因变异（主要与

DENND1A

相关，“功能性卵巢高雄激素血症基因变异”，主要以红色表示，中度以橙色表示）与肥胖（从表示重度肥胖的黄色到表示轻度肥胖的深橙色）之间的相互作用引起。从机制上讲，功能性典型

/

生殖型多囊卵巢综合征主要由

DENND1A

的内含子变异引起，而功能性非典型

/

代谢型亚型主要由重度肥胖引起，可能通过胰岛素抵抗性高胰岛素血症和促炎细胞因子过量介导（病因与临床亚型之间的因果关系由大弯曲侧箭头表示）。在这两种极端情况之间，多囊卵巢综合征由这些原因共同作用导致。无论亚型如何，腹部脂肪过多是多囊卵巢综合征几乎恒定的特征。随后，进一步研究扩大了与高雄激素性无排卵型多囊卵巢综合征相关的潜在基因变异范围。麦卡利斯特团队发现，DENND1A

位于一个调控网络的核心，该网络中的其他基因也通过全基因组关联筛选与多囊卵巢综合征相关。该网络包括微小

RNAmiR-130b-3p，其可负向调控

DENND1A.V2

网络，并与涉及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的胰岛素信号通路相关联。在一项研究中，6.7%

的受试者存在具有潜在显性负性信号活性的杂合抗穆勒氏管激素（AMH）和抗穆勒氏管激素受体变异。其他多种遗传变异似乎与多囊卵巢综合征的常见和可变特征相关，且存在

CYP17A1

表达的表观遗传调控证据。上述研究支持以下假设（图

1）：调控类固醇生成的变异基因（主要是调控

DENND1A.V2

表达的基因）是导致功能性典型多囊卵巢综合征的主要因素，而肥胖相关因素是导致功能性非典型多囊卵巢综合征亚型的主要原因，这一过程可能发生在遗传易感个体中。肥胖在多囊卵巢综合征中的作用：肥胖与多囊卵巢综合征存在双向关联，二者相互影响、相互促进。本综述探讨两个问题：1）肥胖在易感个体中引发多囊卵巢综合征的机制；2）多囊卵巢综合征导致肥胖的机制。重度肥胖作为多囊卵巢综合征的病因肥胖是一种体脂过多的疾病，长期以来被认为是通过胰岛素抵抗和慢性炎症加重多囊卵巢综合征的因素。在肥胖状态下，当能量摄入超过正常皮下（SC）脂肪组织的安全储脂能力时，无法储存更多脂肪的肥大脂肪细胞会对胰岛素的抗脂解作用产生抵抗。因此，过量的循环游离脂肪酸会异位沉积在脂肪组织以外的其他组织（如肌肉、肝脏和胰腺）中，这些组织中生物活性脂质（如神经酰胺和二酰甘油）的有害过度积累会通过一种称为脂毒性的过程引发慢性炎症、氧化

/

内质网应激、细胞凋亡和胰岛素抵抗。肥胖还会促进炎症反应，循环中的单核细胞会侵入发生类似变化的脂肪组织，并在局部转化为常驻巨噬细胞，以清除退化的肥大脂肪细胞和细胞碎片。在此过程中，巨噬细胞会释放促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF）-α

和白细胞介素

6（IL-6）。这种促炎状态会加重多囊卵巢综合征固有的选择性胰岛素抵抗和高血糖诱导的氧化应激反应。肥胖还可独立于多囊卵巢综合征损害排卵功能。肥胖本身导致排卵功能障碍的机制包括：1）脂肪组织芳香化酶增加，增强雌激素对促性腺激素分泌的负反馈；2）加速促性腺激素代谢；3）脂肪组织来源的高瘦素血症抑制卵巢类固醇生成；4）营养诱导的肝脏性激素结合球蛋白（SHBG）抑制，导致血清游离睾酮水平升高。肥胖诱导高雄激素血症的机制鉴于

“代谢型”

亚型中

DENND1A

变异较少，肥胖被认为是多囊卵巢综合征功能性卵巢高雄激素血症的潜在病因。重度肥胖与多囊卵巢综合征功能性卵巢高雄激素血症之间的这种潜在因果关系，似乎既涉及脂肪组织依赖性胰岛素抵抗继发的高胰岛素血症，也涉及直接增强卵泡膜细胞雄激素生成的促炎因子，同时高雄激素血症也会促成脂肪生成内分泌环境。胰岛素抵抗性高胰岛素血症是功能性卵巢高雄激素血症的成因之一，也是饮食诱导肥胖小鼠卵巢高雄激素血症和不孕的主要致病因素：在全身性胰岛素抵抗存在的情况下，选择性敲除卵泡膜细胞胰岛素受体可纠正其高雄激素血症，并基本恢复生育能力（剩余的不孕是由肥胖本身的促性腺激素介导作用导致）。此外，与肥胖相关的基因变异与多囊卵巢综合征存在因果关联。促炎因子白细胞介素

-1β（IL-1β）和脂多糖可刺激整个卵泡膜细胞类固醇生成通路，而非甾体抗炎药布洛芬可抑制这些作用。布洛芬治疗还可显著降低多囊卵巢综合征女性的血清睾酮水平。目前尚不清楚这些因素如何与促性腺激素和胰岛素的作用相互影响。当肠道菌群改变导致胃肠黏膜对细菌内毒素的通透性增加时，脂多糖会进入循环；肠道菌群改变不仅由肥胖和高雄激素血症引起，还会促进体重增加和炎症反应。从遗传角度来看，一项双向孟德尔随机化研究表明，由

IL-1α

多态性表达介导的遗传因素以及多种肠道细菌类群与多囊卵巢综合征存在因果关系。脂肪细胞生成生物活性雄激素在缺乏功能性卵巢高雄激素血症和功能性肾上腺高雄激素血症的一小部分肥胖功能性非典型多囊卵巢综合征患者中，脂肪组织本身似乎是过量雄激素的主要来源：在这种类型的功能性非典型多囊卵巢综合征中，睾酮升高通常较轻微，肥胖通常较严重，而少排卵

/

无排卵可能归因于上述肥胖对促性腺激素脉冲的抑制作用。脂肪细胞表达的

1C3

型醛酮还原酶（AKR1C3；也称为

5

型

17β-

羟类固醇脱氢酶）可将雄烯二酮转化为睾酮，并将肾上腺来源的

11-

酮雄烯二酮转化为

11-

酮睾酮。该酶在皮下脂肪中的活性高于腹腔内（内脏）脂肪，且会被胰岛素和肥胖上调。脂肪细胞中共表达的

1

型

11β-

羟类固醇脱氢酶（11β-HSD1）随后会迅速将

11-

酮睾酮还原为生物活性较低的

11β-

羟睾酮。值得一提的是，1

型

11β-

羟类固醇脱氢酶也具有17β-

羟类固醇脱氢酶活性，但其在生理皮质酮

-

皮质醇水平下对雄烯二酮向睾酮的脂肪细胞

17β-

还原作用仍有待确定。体重正常化对重度肥胖相关多囊卵巢综合征的影响两项针对袖状胃切除术后随访

1

年患者的大规模研究表明，肥胖相关多囊卵巢综合征可能具有可逆性。其中一项研究纳入了体重指数≥27.5kg/m²

的少经

/

闭经多囊卵巢综合征患者，无论其是否存在高雄激素血症；另一项研究仅纳入了体重指数≥35kg/m²（平均体重

125kg）的高雄激素性多囊卵巢综合征患者。前者在术后

1

年，78%

的患者在平均体重指数降至

27.5kg/m²

时（体重从

99.4kg

降至

65.3kg），少经

/

闭经和高雄激素血症得到纠正（体重指数降至

27.5kg/m²

以下的患者缓解率接近

95%）。后者报道，术后

1

年患者的生化证实排卵率增加了

3

倍（从平均每年

2

次增至

6

次），血清雄激素水平显著改善（但正常化的患者比例尚不清楚），同时平均体重从基线时的

125kg

降至

89.2kg。因此，若能实现足够的体重减轻，重度肥胖相关的多囊卵巢综合征可能会逆转。与其他减重疗法一样，近期获批的胰高血糖素样肽受体激动剂疗法有望改善多囊卵巢综合征的多种代谢和生殖异常，但迄今为止，针对多囊卵巢综合征女性的研究尚未达到与减重手术相当的效果。总之，现有证据表明，重度肥胖在遗传易感女性中可引发功能性非典型

/

代谢型多囊卵巢综合征。其机制可能涉及脂肪组织巨噬细胞来源的促炎因子、异位组织的脂毒性和

/

或肠道菌群改变，同时伴随胰岛素抵抗性高胰岛素血症

——

两者均直接刺激卵巢卵泡膜细胞雄激素生成。在肥胖及其促性腺激素抑制作用存在的情况下，部分轻度病例似乎通过皮下脂肪细胞中前体

17-

酮类固醇代谢生成睾酮和

11β-

羟睾酮而发病。多囊卵巢综合征促进代谢有害的腹部脂肪过多多囊卵巢综合征的进化代谢适应（以内在高雄激素血症、选择性胰岛素抵抗和腹腔内脂肪量增加为特征）由遗传遗传和胎儿期及幼儿期的表观遗传事件决定，这使得多囊卵巢综合征女性在当今的肥胖环境中更容易体重过度增加。在芬兰北部和澳大利亚开展的基于人群的纵向观察性研究中，自我报告或确诊多囊卵巢综合征的女性从儿童期到成年期以及成年早期的

10

年间，体重指数更高且体重增加更显著；同时，多囊卵巢综合征与血清雄激素、胰岛素、甘油三酯水平以及腹部肥胖存在多种关联，这表明存在复杂的雄激素

-

胰岛素相互作用。胰岛素抵抗的机制胰岛素抵抗被认为是多囊卵巢综合征代谢异常的主要因素，其独立于肥胖且与肥胖具有累加效应。杜奈夫及其同事证实了多囊卵巢综合征中存在独特的信号缺陷。进一步研究表明，多囊卵巢综合征的特征是一种独特类型的胰岛素抵抗，其对代谢信号通路具有选择性，但保留了介导有丝分裂和卵巢

/

肾上腺类固醇生成的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和细胞外信号调节激酶（ERK）1/2

信号通路。作为多囊卵巢综合征胰岛素抵抗性高胰岛素血症的生化基础，由调控葡萄糖代谢的全身性（如骨骼肌）胰岛素抵抗引起的高胰岛素血症会增加卵泡膜细胞促黄体生成素受体表达、增强促黄体生成素刺激的卵巢雄激素分泌，并刺激肾上腺雄激素生成。胰岛素抵抗还涉及大脑，尤其是负责食欲和奖赏的中枢，可能会破坏食物摄入与能量平衡之间的联系。多囊卵巢综合征中已发现两种不同的胰岛素信号缺陷。一种归因于胰岛素受体和胰岛素受体底物

-1

的独特丝氨酸高磷酸化缺陷，这会损害磷脂酰肌醇

3-

激酶介导的代谢功能，并与多囊卵巢综合征的成纤维细胞和骨骼肌特征改变相关。人细胞色素

P450c17

的丝氨酸磷酸化也被认为与作为肾上腺和卵巢生物合成关键调控酶的17,20-

裂合酶活性增加有关。导致胰岛素受体自身磷酸化的激酶位于胰岛素受体外部，目前尚未明确其身份。重要的是，仅一半的胰岛素抵抗多囊卵巢综合征女性存在成纤维细胞胰岛素受体的过度丝氨酸磷酸化，且无胰岛素受体基因突变；而另一半胰岛素抵抗多囊卵巢综合征女性的基础和胰岛素刺激的受体自身磷酸化正常。其他可能通过线粒体功能障碍、内质网应激和炎症损害胰岛素信号的因素包括促炎细胞因子，这些因子可能会放大正常体重多囊卵巢综合征女性的高血糖诱导氧化应激。另一种胰岛素信号缺陷归因于雄激素对脂肪组织胰岛素代谢作用的抑制。与骨骼肌和成纤维细胞来源的前脂肪细胞不同，多囊卵巢综合征女性的前脂肪细胞在细胞培养中通过多种检测均未显示出内在胰岛素抵抗。此外，睾酮治疗可诱导健康女性皮下脂肪细胞的选择性胰岛素抵抗，表现为体外雄激素抑制胰岛素刺激的脂肪细胞葡萄糖摄取（脂肪生成的第一步）。这种睾酮治疗在正常体重高雄激素性多囊卵巢综合征女性体内会诱导皮下脂肪细胞胰岛素信号通路中蛋白激酶

C（位于磷脂酰肌醇

3-

激酶下游）的选择性缺陷，并与体内脂肪组织胰岛素抵抗相关。总体而言，在正常体重多囊卵巢综合征女性中，雄激素减弱胰岛素作用的效应还会与其他复杂信号通路相互作用，随着肥胖加重胰岛素抵抗。多囊卵巢综合征中的腹部脂肪分布仅有少数研究探讨了雄激素在多囊卵巢综合征腹部（男性型）脂肪分布中的作用（表

1）。这些研究表明，多囊卵巢综合征的中度雄激素过多是腹部脂肪优先堆积的基础。支持这一观点的证据来自随机安慰剂对照研究：在正常体重和肥胖多囊卵巢综合征女性中，选择性抗雄激素药物氟他胺（flutamide）治疗可显著（尽管适度）减少腹部脂肪量，且内脏脂肪的减少幅度大于皮下腹部脂肪。一项单药试验显示，男性型脂肪减少了

3.0%。类似地，在一项针对非肥胖功能性典型多囊卵巢综合征女性的开放标签随机双安慰剂研究中，在二甲双胍（每日

850mg）联合口服避孕药的基础上，添加小剂量氟他胺和吡格列酮（pioglitazone）治疗

18

个月，可减少内脏脂肪；在停用吡格列酮和氟他胺

6

个月后，内脏脂肪再次增加。正如预期的那样，促性腺激素释放激素激动剂抑制雄激素或促性腺激素可改善多囊卵巢综合征女性的胰岛素敏感性和代谢状态，且瘦体重患者的改善幅度大于肥胖患者。其他临床证据表明，雄激素对腹部脂肪的这些作用发生在多囊卵巢综合征样睾酮水平升高的情况下，这种睾酮水平升高会显著轻度增加肌肉力量和运动表现。一致的是，一项针对正常体重年轻女性的双盲试验显示，将血清睾酮水平诱导至多囊卵巢综合征范围上限持续

10

周，与安慰剂治疗对照组相比，总身体和下肢瘦体重略有增加（2.0%，p=0.04）；次要比较显示，睾酮治疗组的体脂百分比下降了

3.8%（p=0.03，未校正）。此外，二氢睾酮通过雄激素受体介导的作用，可诱导间充质多能细胞向肌细胞谱系而非脂肪细胞谱系分化。脂肪组织可能是雄激素作用的敏感靶点，这一观点得到以下观察结果的支持：在无多毛症的多囊卵巢综合征女性中，肥胖通常是主要症状。高雄激素血症导致腹部（尤其是内脏）脂肪优先堆积的机制尚未完全明确。多种因素调控内脏脂肪功能，包括糖皮质激素、脂肪组织内类固醇代谢、类固醇受体表达和儿茶酚胺。如前所述，与脂肪细胞雄激素生成相关的脂肪细胞和前脂肪细胞

1

型

11β-

羟类固醇脱氢酶，通过在脂肪组织内将皮质酮再生为皮质醇，是调节腹部（尤其是内脏）脂肪量的重要因子。糖皮质激素受体

α、1

型

11β-

羟类固醇脱氢酶及其辅因子葡萄糖

-6-

磷酸脱氢酶在内脏脂肪或前脂肪细胞中的表达高于皮下脂肪。此外，在皮下和内脏脂肪中，1

型

11β-

羟类固醇脱氢酶活性与肥胖、胰岛素抵抗以及可能的胰岛素水平呈正比。人类胎儿在子宫内发育的第二个三个月期间开始形成腹部脂肪，这表明脂肪分布与发育编程机制相关。尽管大网膜脂肪细胞代谢活性高，但正常体重多囊卵巢综合征女性内脏脂肪量和活性的调控机制尚未完全明确。皮下脂肪细胞储脂对胰岛素抵抗的保护作用胰岛素在整个脂肪生成过程中都是必需的。在前脂肪细胞分化过程中，胰岛素诱导的细胞

AKR1C3

基因表达增加会促进雄激素生成。睾酮通常是主要的生物活性雄激素，因为脂肪细胞

AKR1C3

可将循环前体雄烯二酮和

11-

酮雄烯二酮分别转化为睾酮和

11-

酮睾酮，而脂肪细胞

1

型11β-

羟类固醇脱氢酶与

AKR1C3

协同作用，将

11-

酮睾酮主要转化为活性较低的

11β-

羟睾酮。在成熟皮下腹部脂肪细胞中，雄激素会抵抗胰岛素对脂肪生成和脂解的作用，同时自身刺激脂肪生成，并通过降低

β2-

肾上腺素能受体表达损害脂解。局部脂肪细胞雄激素水平升高还会抑制早期脂肪生成，从而对脂肪细胞数量形成负反馈环路。脂肪细胞

1

型

11β-

羟类固醇脱氢酶将循环皮质酮再生为皮质醇，可能与局部雄激素活性相互作用，决定腹部脂肪堆积。理论上，这些雄激素

-

皮质醇相互作用可能决定皮下腹部脂肪的储存能力，而多囊卵巢综合征前脂肪细胞在脂肪细胞成熟过程中本身具有加速储存脂肪的能力。在肥胖相关营养过剩的情况下，多囊卵巢综合征患者的皮下腹部脂肪储存能力会达到极限，进而导致脂肪细胞肥大和异位脂肪沉积（尤其是在肌肉和肝脏组织中），并增加内脏脂肪量。这些组织中由此产生的炎症以及过量游离脂肪酸和有害生物活性脂质过度积累导致的脂解毒性，共同加剧了多囊卵巢综合征固有的胰岛素抵抗，并增加了发生代谢综合征、糖耐量异常和肝脂肪变性的风险。粗箭头表示激素刺激，钝箭头表示激素抑制，虚线箭头表示发育途径。橙色矩形包含成熟脂肪细胞中的酶活性。橙色圆圈代表成熟脂肪细胞。缩写词：DAG=

二酰甘油，FFA=

游离脂肪酸皮下腹部脂肪细胞发育和功能中的雄激素

-

胰岛素相互作用脂肪细胞发育的初始步骤是脂肪生成，即脂肪干细胞（ASCs）定向分化为前脂肪细胞，随后前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞（图

2）。在体外前脂肪细胞分化过程中，正常体重多囊卵巢综合征女性的皮下腹部脂肪干细胞在新形成的脂肪细胞中表现出加速的脂质积累，这与体内胰岛素敏感性呈正相关。这些多囊卵巢综合征脂肪干细胞在体外脂肪生成过程中表现出内在的染色质重塑改变，即初始染色质可及性降低，随后染色质可及性增强，同时脂肪细胞分化

/

功能、三酰甘油合成和无翅相关整合位点（Wnt）信号通路的转录因子结合基序富集，转化生长因子

-β1（TGFβ1）被认为是重要的上游调控因子。多囊卵巢综合征干细胞的这些内在（表观）遗传特征可能解释了为何正常体重多囊卵巢综合征女性口服氟他胺（每日

125mg，持续

6

个月）仅能部分逆转培养的多囊卵巢综合征干细胞中加速的脂质积累。在多囊卵巢综合征的高雄激素环境中，多囊卵巢综合征干细胞对皮下脂肪储存的调控作用仍有待探索。然而，雄激素通过雄激素受体正常抑制人类皮下腹部脂肪干细胞向前脂肪细胞的定向分化。如前所述，进入皮下脂肪的循环雄激素水平以及胰岛素诱导的脂肪细胞

AKR1C3

从脂肪库内类固醇前体生成的雄激素，均会放大这种雄激素效应，且脂肪组织依赖性胰岛素抵抗会加剧这一过程。一致的是，正常体重多囊卵巢综合征女性的皮下腹部

AKR1C3

蛋白表达与总体脂、男性型脂和女性型脂呈正相关，而超重

/

肥胖多囊卵巢综合征女性的皮下腹部

AKR1C3mRNA

和活性高于非多囊卵巢综合征女性。值得注意的是，在皮下脂肪细胞从前脂肪细胞成熟过程中，AKR1C3

基因表达逐渐增加（图

2）。因此，皮下脂肪库内似乎存在一个调节脂肪细胞数量的负反馈环路。即随着前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞，细胞内

AKR1C3

表达的逐步增加最终会导致局部

AKR1C3

生成的雄激素增多，从而抑制脂肪干细胞向前提取细胞的形成（图

2），这将限制皮下脂肪储存能力，并在热量过剩时增加脂肪细胞肥大的风险。皮下脂肪细胞的脂肪储存还涉及其他复杂的雄激素

-

胰岛素相互作用，这些相互作用调控脂肪生成（脂肪形成）和脂解（脂肪分解）之间的平衡。尽管如前所述，雄激素会诱导皮下腹部脂肪细胞的胰岛素抵抗，但这种效应会被补偿全身性胰岛素抵抗的高胰岛素血症所缓解。此外，雄激素本身会促进该脂肪库的脂肪储存。具体而言，雄烯二酮可直接刺激非多囊卵巢综合征女性培养的皮下腹部脂肪细胞的从头脂肪生成（表

1）。在正常男性和女性的皮下腹部脂肪细胞中，雄激素还会通过降低

β2-

肾上腺素能受体和激素敏感性脂肪酶（HSL）水平，损害

β

受体激动剂诱导的脂解（表

1）。这些雄激素效应与非肥胖多囊卵巢综合征女性皮下腹部脂肪细胞的脂解儿茶酚胺抵抗（β2-

肾上腺素能受体和激素敏感性脂肪酶减少）高度相似。重要的是，mRNA

表达研究表明，人类皮下腹部脂肪组织中存在多种参与雄激素代谢的类固醇转化酶，包括负责将睾酮转化为二氢睾酮的

5α-

还原酶

-1，但其在多囊卵巢综合征脂肪组织内雄激素环境中的集体作用仍有待阐明。多囊卵巢综合征中雄激素的这些综合效应似乎会限制皮下腹部脂肪细胞数量，同时促进该脂肪库内形成的脂肪细胞储存脂肪。在超重

/

肥胖多囊卵巢综合征女性中，高雄激素血症伴随全身性胰岛素抵抗、脂肪细胞肥大以及该脂肪库中脂蛋白脂肪酶活性降低。随着营养过剩，过量脂质似乎会逐渐转移至内脏库和其他异位组织位置，并产生不良代谢后果（图

2）。脂肪库的异质性关于雄激素在内脏脂肪中的作用，目前知之甚少（表

1）。根据多囊卵巢综合征女性接受抗雄激素治疗的体内研究判断，雄激素对内脏脂肪库的增大作用似乎大于皮下脂肪库，尽管体外研究显示雄激素可抑制大网膜前脂肪细胞的形成。无论如何，雄激素不会像抑制皮下腹部脂肪细胞那样损害大网膜脂肪细胞的儿茶酚胺诱导脂解，这与非肥胖多囊卵巢综合征女性的内脏脂肪细胞具有内在夸大的儿茶酚胺诱导脂解（这些细胞的抗脂解特性未改变）的发现一致。内脏脂肪与全身性胰岛素抵抗、炎症和肥胖的代谢并发症密切相关。与年龄和体重指数匹配的对照组相比，正常体重高雄激素性多囊卵巢综合征女性的内脏脂肪量增加，且在合并组中与血清雄激素、空腹胰岛素和甘油三酯水平呈正相关。高分解代谢脂肪细胞的内脏脂肪量增加会促进游离脂肪酸向肝脏输送，用于脂肪酸氧化以及甘油三酯、胆固醇和脂蛋白的合成。此外，在肥胖状态下，当肝细胞二酰甘油合成速率超过线粒体脂肪酸氧化速率时，蛋白激酶

C

激活会抑制胰岛素受体酪氨酸激酶，导致胰岛素抵抗、胰岛素对肝糖异生的抑制作用减弱以及肝脂肪变性。多囊卵巢综合征女性发生肝脂肪变性（代谢功能障碍相关脂肪性肝病的早期阶段）的风险较高。虽然肥胖是一个风险因素，但瘦体重多囊卵巢综合征女性的风险仍增加两倍。啮齿动物数据表明高雄激素血症是其病因。一致的是，与正常雄激素多囊卵巢综合征女性和对照组相比，胰岛素抵抗超重

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肥胖高雄激素性多囊卵巢综合征女性的肝脏脂肪百分比和内脏脂肪量更高；在控制体重指数、脂肪组织体积和胰岛素抵抗后，高雄激素性多囊卵巢综合征女性的肝脏脂肪仍高于其他女性，这表明高雄激素血症是其成因之一。总之，尽管有限的证据表明雄激素在体内促进内脏脂肪量增加，并在体外抑制大网膜前脂肪细胞形成，但雄激素在内脏和皮下脂肪组织中的某些作用明显不同。具体而言，大网膜脂肪中的

AKR1C3

基因表达低于皮下腹部脂肪。此外，大网膜脂肪缺乏雄激素依赖性儿茶酚胺抵抗，且由于脂肪组织蛋白激酶

A-

激素敏感性脂肪酶全酶的化学计量学改变，多囊卵巢综合征患者内脏脂肪组织的儿茶酚胺诱导脂解增加。未来的研究需要考虑睾酮对区域脂肪分布的差异和剂量依赖性影响。多囊卵巢综合征的进化模型综合数据表明，尽管非肥胖多囊卵巢综合征女性的高雄激素血症在祖先环境中可能最初是为了在饥荒期间平衡能量供应与脂肪储存，但在当今环境中，多囊卵巢综合征女性存在更严重的与肥胖相关的胰岛素抵抗和高雄激素血症，同时伴随不良代谢内环境。因此，随着营养过剩，高雄激素性多囊卵巢综合征女性（其皮下脂肪储存能力似乎受到限制）会出现皮下脂肪细胞肥大，这些细胞对胰岛素的抗脂解作用产生抵抗，同时伴随过量游离脂肪酸和有害生物活性脂质的积累，通过脂毒性引发脂肪组织炎症和异位脂肪沉积，导致氧化

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内质网应激、细胞凋亡和胰岛素抵抗。一致的是，高雄激素性多囊卵巢综合征表型倾向于腹部脂肪堆积、肝脂肪变性和糖

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胰岛素异常，美国约一半的多