医药生物行业美股生物科技前瞻系列-NLRP3-“抗炎”能力初步验证心血管领域又一潜在重磅靶点-

NLRP3：“抗炎”能力初步验证，心血管领域又一潜在重磅靶点——美股生物科技前瞻系列••评级看好维持分析师及联系人分析师刘长洪SAC分析师刘长洪SAC执业证书编号：S0490525070007SAC执业证书编号：S0490524030005SFC执业证书编号：BUZ392目录目录01NLRP3炎症小体：炎症信号的“接收转化器”，成药潜力巨大02NLRP3抑制剂抗炎效果突出，用于降低CV风险初步验证03寻找下一个优质NLRP3抑制剂04风险提示NLRP3炎症小体是人体炎症信号的“接收转化器”NLRP3是一种细胞内传感器，能够检测多种微生物基序、内源性NLRP3炎症小体的组装会导致caspase1依赖性的促炎细胞因子NLRP3炎症小体由传感器（NLRP3）、衔接蛋白（ASC；也称为PYCARD）和效应蛋白（caspase1）组成。NLR元蛋白，包含氨基末端的pyrin结构域（PYD）、中央的NACHT结构域（NOD）以及羧基末端的富含亮氨酸重复序列结构域（LRR结构域），其中NACHT结构域具有ATPase活性，这对NEK7似乎是NLRP3炎症小体特有的核心组分。最近研究发现NIMA相关激酶7(NEK7)（一种已知参与有丝酸激酶）对于NLRP3炎症小体的激活至关重要。NEK7特异性地与NLRP3相互作用，但不与其他炎症小体传感器NLRC4（NOD、LRR和CARD结构域蛋白4）或干扰素诱导蛋白AIM2相互作用。炎症小体激活后，NEK7与NLRP3的相互作用增强，NEK7与NLRP3寡聚化形成复合物，该复合物对于ASC斑点的形成和NLRP3炎症小体与多种常见疾病有关NLRP3炎症小体不仅是炎症性免疫紊乱的重要传感器和指标，也是代谢紊乱、心血管疾病和呼吸系统疾病的重要传感器和指标，这些疾病主要构成生活方式疾病。饮食、运动和环境污染等生活方式因素与NLRP3的失调有关，而NLRP3的失调是这些疾病发病机制的口腔疾病和心血管疾病等常见生活方式疾病息息相关。近年来围绕NLRP3靶点的重磅交易接连不断：2019年诺华约15.75亿美元全资收购IFMTre，将其NLRP3抑制剂管线收入囊中；2020年罗氏以首元收购Inflazome，核心资产同样是其NLRP3抑制剂项目；2022年，诺和诺德以7亿美元获得Ventus公司两款临床前NLRP3抑制剂的独家许可。2026年礼来以转让方受让方交易类型项目名称交易时间交易金额英矽智能深圳衡泰生物科技有限公司合作，授权/许可ISM89692026-01-20交易总额：64.14百万美元，首付款：10.01百万美元VentyxBiosciences礼来制药转让/收购VTX2735，VTX32322026-01-07交易总额：1200百万美元药捷安康（南京）科技股份有限公司NeurocrineBiosciences合作，授权/许可NLRP3抑制剂2025-11-03交易总额：881.5百万美元MwyngilTherapeuticsBrenigTherapeutics转让/收购BT-4092025-07-10-DenaliTherapeuticsTenvieTherapeutics授权/许可NLRP3inhibitor，SARM1inhibitor，TMEM175调节剂(DenaliTherapeutics)2025-01-08-VentyxBiosciences赛诺菲制药期权VTX32322024-09-23交易总额：27百万美元HaliaTherapeuticsBiolexisTherapeutics合作NLRP3-DrivenNeuroinflammation2024-07-31-CelloramGenfit授权/许可CLM-0222023-07-28里程碑付款：177.52百万美元深圳君圣泰生物技术有限公司QuotientSciences合作HTD18012022-12-15-VentusTherapeutics诺和诺德制药授权/许可NLRP3Inhibitor2022-09-29首付款：70百万美元，里程碑付款：633百万美元EpicentRxUniversityofQueensland合作RRx-0012022-07-12-成都先导药物开发股份有限公司BioAgeLabs合作，授权/许可2021-04-06-深圳君圣泰生物技术有限公司深圳市海普瑞药业集团股份有限公司授权/许可HTD18012020-08-29-EpicentRx赛生药业公司合作，投资，期权RRx-0012020-07-01里程碑付款：120百万美元IFMTre诺华制药转让/收购IFM-24272019-04-01交易总额：1575百万美元，首付款：310百万美元，里程碑付款：1265百万美元IFMTherapeuticsLLC百时美施贵宝制药转让/收购STINGagonistprogram，NLRP3agonistprograms2017-08-03首付款：300百万美元，里程碑付款：2020百万美元风险初步验证VTX3232：抗炎效果突出，快速且深度降低hsCRP2025年10月22日，VentyxBioscie治疗肥胖合并心血管风险因素患者的II期临床研究积极成果。2025年10月22日，VentyxBioscie治疗肥胖合并心血管风险因素患者的II期临床研究积极成果。lVTX3232单药治疗在第12周时将IL-6水平降低至低于心血管风险阈值≤1.65ng/L资料来源：Ventyx推介资料，长江证券研究所VTX3232：安全性优异，不良反应与安慰剂相当为期12周的研究中，VTX3232安全性良好且耐受性良好，不良事件的发生率和严重程度与安慰剂组相当。治疗期间出现的不良事件（TEAE）在安慰剂组（49%）和VTX3232组（46%）之间具有可比性，在安慰剂+司美组（56%）和VTX3232+司美组（56%）之间也具有可比性。3级或以上治疗期间出现的不资料来源：Ventyx推介资料，长江证券研究所NLRP3：核心价值在于“抗炎”，尤其与GLP-1相比VTX3232可显著降低血管炎症指标-脂蛋白(a)(Lp(a))、纤维蛋白原和红细胞沉降率(ESR)VTX3232未发现对体重的影响VTX3232在减肝脏脂肪上不及司美，但降低肝脏炎症能力明显突出，且联用司美效果更佳VTX3232未发现对体重的影响VTX3232在减肝脏脂肪上不及司美，但降低肝脏炎症能力明显突出，且联用司美效果更佳资料来源：Ventyx推介资料，长江证券研究所心血管抗炎场景：潜在用药人群达2500万人根据Ventyx推介资料介绍，心血管“抗炎”用药场景主要包括动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、房颤（AtrialFibrillation）、心脏衰竭（HeartFailure），三项适应症累计潜在用药人群（hsCRP心血管抗炎场景潜在美国用药人群约2500万人资料来源：Ventyx推介资料，长江证券研究所炎症hsCRP水平是心血管疾病风险的核心预测指标根据2025年美国心脏病学会（ACC）科学声明：在临床实践中通常通过血液检测高敏C反应的心血管风险预后信息。一般来说，结合其他传统纳入27,939名初始健康的美国女性的前瞻性研究中，与LDL胆固醇或脂蛋白(a)相比，hsCRP的单次随机评估能够更全面地预测未来30年心血管事件的风险。一项纳入160,309名无ASCVD病史个体的54项研究的综合荟萃分析结果显示hsCRP浓度每升高1个标准差，冠心病(CHD)风险增加37%，心血管死亡风险在初级预防人群中，成人高敏C反应蛋白（hsCRP）水平≥2mg/L（中度至高风险）的患病率在欧洲约为30%-35%，在美国约为50%。这可能在不久的将来成为一个重要的公共卫生问题，尤其是在肥胖症流行的情况下，因为体重指数（结合吸烟）目前被认为是hsCRP纵向变化的重要决定因素。更重要接受他汀类药物治疗后，hsCRP升高而LDL接受他汀类药物治疗后，hsCRP升高而LDL-C水平低的个体心血管死亡风险较高，而hsCRP降低而LDL-C水平升高的个体心血管死亡风险较低接受他汀类药物治疗后，hsCRP（黑色）水平升高者的心血管死亡风险高于低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）（白色）水平升高者的心血管死亡风险资料来源：JACCJournals，长江证券研究所抗炎与降脂同等地位，降低心血管风险的两个利器hsCRP筛查和炎症抑制在初级预防中的应用在常规临床实践中，只要患者没有急性疾病，即可使用hsCRP(>3对于炎症负担较重的个体，建议尽早开始生活方式干预，以降低炎在初级预防中，无论低密度脂蛋白胆固醇水平如何，如果发现?心力衰竭和其他心血管疾病中的炎症炎症和免疫标志物如hsCRP和IL-6可作为慢性心力衰对于NYHA功能分级II-IV级心力衰竭患者，对于年龄大于60岁的缺血性心力衰竭患者，可考虑将他汀资料来源：JACCJournals，长江证券研究所hsCRP筛查和抗炎方法在二级预防中的应用在已知患有心血管疾病的个体中，无论是否接受他汀类药物治疗，hsCRP至少与LDL胆固醇一样，是复发性血管事件的有力预测指标，这表明“残余炎症风险”在当代实践中的重要性。对于服用他汀类药物的患者，如果hsCRP水平持续>2mg/L，无论LDL胆固醇水平如何，都应考虑将剂量增加到更高强度范围。低剂量秋水仙碱可降低慢性稳定型动脉粥样硬化患者的心血管事件发生率，是美国食品药品监督管理局批准的首个用于此目的的抗炎药。低剂量秋水仙碱旨在作为降脂辅助药物；然而，在急性缺血时开始使用尚未证目前，针对慢性肾病、透析、HFpEF和急性冠状动脉综合征等疾病，正在进行复发性心包炎的抗炎治疗对于患有多次复发性秋水仙碱和类固醇耐药性心包炎且hsC针对复发性心包炎的新型抗炎疗法代表着高危患者治疗领域寻找下一个优质NLRP3抑制剂——BGE-102：全新结构和机制，展现优异早期数据NLRP3抑制剂研究已久，但鲜有突破药品成分项目状态新药类型研发机构项目全球最高状态适应症全球最高状态小檗碱熊去氧胆酸盐深圳君圣泰生物AMPK｜NLRP3临床III期:2型糖尿病；临床II期:原发性硬化性胆管炎,代谢功能障碍相关脂肪性肝炎,原发性胆汁性胆管炎；临临床III期:小细胞肺癌,实体瘤；临床II期:结直肠癌,胆道癌,非小细胞肺癌,神经内分泌肿瘤,卵巢上皮癌,肿炎；临床I期:淋巴瘤,肿瘤脑转移,实体瘤脑转移,肿瘤,胶质母细胞瘤,胶质瘤,中枢神经系统肿瘤,子宫内膜异AZD4144临床II期:急性肾损伤；临床I期:心肾综合征,动脉粥样硬化性肾血管临床II期:2型糖尿病,肥胖,帕金森病,降低糖尿病患者的心血管风险；临床I/II期:思捷优达礼来制药&VentyxBiosciences临床II期:帕金森病,肥胖,阿尔兹海默病礼来制药&VentyxBiosciences临床II期:Cryopyrin相关周期性综合征,心包炎；临床I期:全身印度卡迪拉制药公司&Zydus临床II期:Cryopyrin相关周期性综合征,肌萎缩侧索硬化症,溃疡性结肠炎；临床I期:细诺华制药&IFMTre临床II期:2019冠状病毒感染,家族性寒冷自身炎症反应综合征,膝骨关节炎,冠心病,克隆性造血；临床I期:骨髓增生异征,慢性粒单核细胞白血病罗氏制药&Inflazome临床II期:Cryopyrin相关周期性综合征；临床I辉瑞制药VentusTherapeutics临床I/II期:帕金森病；临床I期:神经炎症,神经退行性疾TherapeuticsACI-19764JTE-162临床I期:Cryopyrin相关周期性综合征,Muckle-Wells综合征,家族性寒冷自身炎症反应综合临床I期:Cryopyrin相关周期性综合征,帕金森病,杭州高光制药默沙东制药临床I期:动脉粥样硬化,2型糖尿病,慢性肾脏VentusTherapeutics&诺和诺德临床I期:代谢功能障碍相关脂肪性肝炎,心血管临床I期:溃疡性结肠炎,帕金森病,哮喘,慢性阻塞性肺疾病,炎百时美施贵宝制药&IFM临床I期:实体瘤,黑色素瘤,鳞状细胞癌,软骨肉瘤,肺癌,肛门癌,三阴性乳腺JTC-262英矽智能&深圳衡泰生物批准临床批准临床:帕金森病成都赜灵生物批准临床批准临床:Cryopyrin相关周期性综合征VTX3232成功秘诀：新一代吡啶嗪类骨架，脑渗透性好MCC950是第一代选择性较强的NLRP3抑制剂，具有高血浆蛋白结合力和良好的口服生物利用度，但在CNS相关疾病中渗透能力有限和排泄速度快，临床发现存MCC950作用机制：以高亲和力非共价结合NLRP3的NACHT结构因 资料来源：JMC，专利US20240327413A1，长江BGE-102：全新结构和机制，同样具备优异脑渗透性BGE-102是由BioAgeLabs研发的一种创新、高活性、可口服的小分子NLRP3抑制剂。该药物具有优异的脑渗透性，旨在通过抑制NLRP3炎性小体来治疗肥胖症、阿尔茨海默症等神