药代动力学-身体对药物的反应

药代动力学--身体对药物的反应药代动力学指药物进入、穿过和排出人体的过程。它是药物吸收、分布、代谢和排泄的时间过程。

（ADME）。它旨在了解药物如何在体内运输和相互作用，从而提供安全有效的药物剂量。了解药代动力学原理有助于处方医生更准确、更有效地调整剂量。

将药代动力学原理应用于个体化药物治疗称为治疗药物监测（TDM），这是优化治疗的重要知识。

药物动力学过程示意图图片来源：()-/media/imgph03/YGGahH1.jpg

1.吸收吸收是指药物从给药部位通过生物屏障进入体循环的过程。产生治疗效果所必需的。大多数药物都要经过胃肠道吸收。这是指药物从肠腔吸收进入门静脉循环的程度。部分物质绕过吸收过程，直接进入血液循环。例如，静脉注射、动脉注射。图片来源：(BrainK)-https:///imagebk36/P02IdqO.jpg除非静脉注射，否则药物必须穿过几个半透膜才能进入体循环。细胞膜是能够选择性地抑制药物通过的屏障。这些膜主要由脂质基质组成，脂质基质决定了膜的渗透性特征。药物可通过以下过程/机制穿过细胞膜：1.被动扩散2.促进被动扩散3.主动运输4.胞饮作用/胞吞作用药物跨膜转运（吸收）机制被动扩散：药物沿浓度梯度方向扩散穿过细胞膜。脂溶性更高的药物在细胞膜中浓度更高，扩散速度更快。

未离子化的形式通常是脂溶性的（亲脂性的），并且很容易扩散穿过细胞膜。

例如，

地西泮、芬太尼、钠盐或钾盐、吗啡衍生物等。2.主动运输借助载体，在能量消耗的情况下，逆浓度梯度穿过生物膜。主动运输似乎仅限于结构上与内源性物质（如离子、维生素、糖类、氨基酸）相似的药物。这类药物通常从小肠的特定部位吸收，例如α-甲基多巴、左旋多巴、5-氟尿嘧啶、5-溴尿嘧啶。3.协助扩散在此过程中，膜内的载体分子与细胞膜外的底物分子可逆地结合。载体-底物复合物迅速扩散穿过膜，在内表面释放底物。该过程不需要能量消耗，也不可能发生逆浓度梯度运输，例如抗癌药物、抗病毒药物、某些维生素等。4.药物的吞噬作用/内吞作用/胞饮作用细胞能够吞噬颗粒（吞噬作用）或液滴（胞饮作用）。

细胞膜内陷，包裹住液体或颗粒，然后再次融合，形成囊泡，囊泡随后脱离并移动到细胞内部。需要消耗能量。

幼牛肠道黏膜对免疫球蛋白的吸收依赖于胞饮作用。例如胰岛素、疫苗等。药物吸收机制注：资料来源：PearsonEducation,Inc.，以BenjaminCummings名义出版-https://ibb.co/LNJzvGy药物生物利用度除静脉注射外，其他给药途径可能导致部分吸收和生物利用度降低。定义：生物利用度是指药物或代谢物活性浓度在所需作用部位的程度和速率。药物的生物利用度：主要取决于剂型的特性，而剂型的特性又部分取决于其设计和制造。同一种药物的不同制剂之间的生物利用度差异可能具有临床意义；因此，了解药物制剂是否等效至关重要。首过效应/首过代谢/肝脏首过效应/系统前代谢是指药物进入肝脏后，经过广泛的生物转化，在到达靶点之前，药物浓度迅速降低。这种情况最常发生在口服药物时。药物随后被胃肠道吸收，进入门静脉循环，然后进入体循环。因此，药物浓度降低。首过效应的有益作用有些药物可以利用肝脏的生物转化作用。药物前体的形式给药，并从非活性形式转化为活性形式。前药：

前药是一种药理上无活性的药物或化合物，摄入后会代谢成具有药理活性的药物。例如，可待因经给药后，在肝脏中脱甲基（生物转化）转化为其活性形式吗啡。分配

分配定义：药物在血液和身体血管外液体和组织（例如脂肪、肌肉和脑组织）之间的可逆转移。体内所有可以溶解药物的体液（称为全身水分）大致可以分为三个部分：血管内（血浆，血管内）——3升或体重的4%间质/血管外（细胞周围液体）——9升或体重的13%细胞内液（细胞内的液体，即胞质溶胶）——28升或占体重的41%

影响分布的因素由于多种因素的影响，药物在人体组织和体液中的分布通常不均匀：药物的理化性质：药物的粒径、脂溶性等。组织屏障的通透性：生物屏障的存在。药物与血浆蛋白的结合：蛋白质+药物⇌蛋白质-药物复合物药物与组织结合；与骨骼、肝脏、毛发、脂肪等结合。PHpka心输出量和血流量。心输出量增加会增加分布。分销量使体内所有药物浓度与血浆中测得的浓度相同的所需液体量。通过将最终进入体循环的剂量除以血浆浓度来计算。例子如果50毫克药物进入血液循环（药物总量），且血浆浓度为0.5毫克/毫升，计算分布容积。

体内药物含量=50毫克。血浆药物浓度=0.5毫克/毫升

Vd=50mg/0.5mg/ml=100ml。这意味着，对于浓度为0.5mg/ml的药物，需要100毫升液体才能容纳总共50毫克的药物。

分布容积与身体或其体液隔室的实际容积无关，而是指药物在体内的分布情况。一般来说，组织结合率高的药物在循环系统中残留的药物很少；因此，血浆浓度低，分布容积高。血液循环中残留的药物往往分布量较低。测验例如，如果体内药物含量为2000mg，血浆浓度为2μg/ml，那么其分布容积是多少？A.10升B.1000毫升C.1000升D.100升代谢（生物转化）生物转化：药物在体内发生的化学变化，将非极性或脂溶性化合物转化为极性或脂溶性化合物。•生物转化的后果：活性药物转化为无活性代谢物。注：虽然代谢通常会使药物失活，但有些药物代谢物仍具有药理活性（前药）。药物代谢部位：肝脏是药物代谢的主要部位。-肝微粒体酶：存在于肝细胞的内质网中。-肝脏非微粒体酶：位于内质网（微粒体）以外的部位，例如，细胞质、线粒体等。为什么需要药物生物转化？所有非人体营养物质，通过摄入、吸入或吸收等途径进入人体的化学物质都称为外源性物质。

（希腊语：

异形

=外国的）或

外源化合物。药物要被有效吸收，必须具有足够的脂溶性。但就排泄而言，只有水溶性药物才能通过肾脏排泄（药物从体内排出的主要途径）。而脂溶性物质在肾小球滤过后，会从肾小管被动地重新吸收回血液中。生物转化……

通常情况下：结果是

药理学灭活

药物，即导致形成

几乎没有或完全没有药理活性的代谢产物；例如苯妥英转化为对羟基苯妥英。

偶尔：产生具有相同活性的代谢物；例如，苯丁唑酮的转化

对羟苯丁酮。

很少：导致

毒理学活化

药物，即导致形成

具有高组织反应性的代谢物；例如，对乙酰氨基酚转化为活性代谢物（N-乙酰-对苯醌亚胺），可引起肝坏死。药物代谢器官由于肝脏含有多种酶，因此它是几乎所有药物（和其他外源性物质）代谢的主要场所。代谢

除肝脏以外的其他器官（称为肝外代谢）的代谢作用较小，因为

此类组织中药物代谢酶的含量较低。各器官药物代谢能力由强到弱的顺序为：肝脏>肺脏>肾脏>肠道>胎盘>肾上腺>皮肤>大脑、睾丸、肌肉、脾脏等。

代谢酶：细胞色素P-450细胞色素P-450(CYP450)是微粒体同工酶超家族，可催化许多药物的氧化，是其中最重要的酶。CYP450酶可被多种药物和物质诱导或抑制，从而导致药物相互作用。随着年龄增长，肝脏通过CYP450酶系统进行代谢的能力会降低≥30%。因此，通过该系统代谢的药物在老年人体内达到的浓度更高，半衰期也更长。由于新生儿的肝微粒体酶系统尚未完全发育成熟，因此他们代谢许多药物也存在困难。I期代谢包括氧化反应、还原反应和水解反应。通过暴露或插入极性官能团（-OH、-COOH、-SH、-NH2）将母体药物转化为极性更强（水溶性更强）的活性代谢物。因此，I相反应也称为

功能化反应。第一阶段反应的产物容易发生第二阶段反应。老年患者的I期代谢通常降低。经I期反应代谢的药物半衰期较长。老年患者主要通过II期反应代谢药物。第二阶段代谢涉及将葡萄糖醛酸、硫酸盐、甘氨酸等小极性内源分子共价连接到未改变的药物或具有合适功能基团（如-OH、-COOH、-NH2和-SH）的I期产品上，形成易于排出的高水溶性结合物。因此，这些反应被称为共轭反应，因为此类过程的结果通常是分子尺寸增大（以及物理化学性质改变）的产物。因此，II相反应更广为人知的名称是

真正的解毒反应。第一阶段和第二阶段反应——总结注：资料来源。（《高级药代动力学读本——理论、方法和应用》）https://ibb.co/Vg8NtRz​​图片来源：(P)-/media/imgph03/7auggpO.jpg微粒体酶诱导某些药物和化学物质往往会增加微粒体酶蛋白的合成。不同的诱导剂对某些细胞色素P-450酶家族具有相对选择性，例如苯巴比妥、利福平、糖皮质激素诱导CYP3A同工酶，异烟肼和长期饮酒诱导CYP2E1。诱导作用需要4-14天才能达到高峰，并持续到诱导剂停止作用为止。虽然在肝脏中较为突出，但也可能出现在胎盘、肠道、肺和肾脏中，例如吸烟者肺部诱导的CYP1A1同工酶。酶诱导的临床意义酶诱导通常与药物疗效降低有关。它会缩短药物的血浆半衰期和作用持续时间。它能增强药物耐受性。如果代谢物具有毒性，则该药物会通过提高代谢物的浓度来增加药物毒性。它会增加药物相互作用的几率。具有临床意义的酶诱导剂实例序号酶诱导剂药物/物质代谢加快的药物1卷烟（苯并芘）苯二氮卓类药物、对乙酰氨基酚、丙氧芬、茶碱2乙醇巴比妥类药物、苯妥英钠、华法林、甲苯磺丁脲3巴比妥类药物（苯巴比妥）苯妥英钠、华法林、皮质类固醇、吩噻嗪类药物、多西环素、地高辛、奎尼丁、钙通道阻滞剂、α1-受体阻滞剂酶抑制的临床意义

酶抑制剂之所以重要，原因有很多：它们可用于获取有关酶活性位点形状和活性位点氨基酸残基的信息。它们可以用来获取有关化学机理的信息。它们可用于获取有关代谢途径的调控或控制的信息。它们在药物设计中可能非常重要。具有临床意义的酶抑制剂实例抑制剂底物西咪替丁、环丙沙星、异烟肼、大环内酯类抗生素、帕罗西汀对乙酰氨基酚、阿米替林、环苯扎林、红霉素、雌二醇、萘普生、茶碱胺碘酮、氯霉素、西咪替丁、氟伏沙明、扎鲁司特塞来昔布、双氯芬酸、氯沙坦、萘普生、吡罗昔康、托拉塞米、华法林唑类抗真菌药、氟伏沙明、奥美拉唑、托吡酯阿米替林、西酞普兰、地西泮、兰索拉唑、苯巴比妥、普萘洛尔、托吡酯代谢的作用在儿科和老年科

新生儿肾小球滤过率低，肾小管转运不成熟，因此链霉素和青霉素等药物的半衰期（t1/2）延长。新生儿肝脏药物代谢系统不足，例如氯霉素可导致灰婴综合征（UDP-葡萄糖醛酸转移酶）。老年人的肾功能会逐渐下降。肝微粒体活性和肝血流量降低。老年人发生药物不良反应的概率要高得多。4.排泄排泄药物排泄是指将药物的原形/变形形式排出体外的过程。主要的排泄过程包括肾脏排泄、肝胆排泄和肺部排泄。次要的排泄途径包括唾液、汗液、眼泪、母乳、阴道分泌物、指甲和毛发。药物的排泄速率会影响药物的作用持续时间。

对于缓慢排泄的药物，其在体内的浓度得以维持，药物的作用时间也会更长。药物排泄的不同途径a)肾脏排泄：

大部分化学物质的排泄在代谢过程中保持不变或发生改变。药物经肾脏排泄涉及多种途径。i）肾小球滤过ii)主动肾小管分泌iii)被动肾小管重吸收。肾小球滤过和肾小管主动分泌的功能是将药物排出体外，而肾小管重吸收则倾向于保留药物。i)肾小球滤过：这是一个取决于（1）血浆中药物浓度（2）药物分子大小、形状和电荷（3）肾小球滤过率的过程。只有未与血浆蛋白结合的药物才能通过肾小球。所有低分子量药物都能通过肾小球，例如地高辛、乙胺丁醇等。

充血性心力衰竭时，由于肾血流量减少，肾小球滤过率降低。

ii)主动肾小管分泌：

近端小管细胞主动将药物从血浆转运到小管腔内，例如乙酰唑胺、苄青霉素、多巴胺、哌替啶、噻嗪类利尿剂、组胺。iii)肾小管重吸收：药物从远曲小管管腔重吸收到血浆中，可通过简单扩散或主动转运发生。酸性尿液：碱性药物的电离程度增加，其重吸收减少。碱性尿液：酸性药物的电离程度增加，重吸收减少。在碱性尿液中，酸性药物更容易电离；在酸性尿液中，碱性药物更容易电离。离子化物质（也称为极性物质）更易溶于水，因此更容易溶解于体液中以便排出体外。b)肝胆排泄分子量大于300道尔顿的药物和极性药物通过胆汁排出。当肾功能受损时，药物经胆汁排泄可作为备用途径。药物经胆汁排泄到肠道后，一定量的药物被门静脉重新吸收，导致肠肝循环，从而延长药物的作用时间。例如，氯霉素、口服雌激素分泌到胆汁中，大部分被重新吸收，作用时间较长。c)胃肠道排泄：当药物口服时，一部分药物会被