间歇性低氧促进肺癌转移的分子机制与靶向治疗研究进展2026

间歇性低氧促进肺癌转移的分子机制与靶向治疗研究进展2026肺癌的全球发病率和病死率极高。据统计，我国2022年新发肺癌病例为106.6万人，占全部恶性肿瘤的22%,死亡人数为73.33万人，占全部恶性肿瘤死亡人数的28.5%,晚期肺癌患者的5年生存率为20%[1]。间歇性低氧(intermittenthypoxia,IH)是指氧浓度周期性降低和恢复的动态过程，常见于阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructivesleepapnoea,OSA)患者的夜间呼吸暂停及实体瘤内部血流灌注异常区域[2]。与持续OSA患者中肺癌发生率显著高于一般人群，提示IH在肺癌发生发展中起重要作用[3]。这种关联的分子基础源于IH对肿瘤细胞生物学行为的深刻系统等多种机制促进肺癌转移。本文旨在系统阐述IH促进肺癌转移的分1.1缺氧诱导因子(hypoxiainduciblefactor,HIF)信号通路的激活与调控IH有多种分子机制可以驱动肺癌发生发展和转移(表1),其中HIF-1a是一种核转录因子，其转录激活与缺氧密切相关[4],其信号通路激活过程见图1。研究表明，HIF-1a在肿瘤的发生形成和浸润转移中具有十分重要的意义[5]。作用，包括增殖、血管生长、凋亡/自噬、代谢、DNA损伤、细胞内基细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)发生发展的关键靶点，如I型胶原a1链、IL-11、基质金属蛋白酶14、缺口受体3和胸腺细胞分化抗原1等。A549细胞体外实验表明，在IH条件下，所鉴定的核心低氧相关基因和HIF-1a的mRNA表达显著增加。研究表明，IH通过增强HIF-1a的稳定性和转录活性，促进下游靶基因的表达，进而诱导血管[7]。HIF-1a和HIF-2a均属于HIF家族，两者具有48%的保守氨基酸同要在急性缺氧时被激活，通过激活MYC表达诱导细胞周期并促进细胞增殖，激活血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfaVEGF)表达促进血管生成，它还通过提高葡萄糖转运蛋白1等糖酵解相关酶的活性来增加糖酵解能力[9],并通过靶向抗凋亡蛋白Bcl-2发挥促进细胞存活作用[10]。而HIF-2a在慢性缺氧条件下更为稳定，通过调节干细胞功能而具有致癌活性。HIF-2a通过调节八聚体结合转录因子4、干细胞因子等维持癌症干细胞(cancerstemcells,CSC)特性，促进肿参与肿瘤血管生成。如RAB11B-AS1是乳腺癌细胞中的长链非编码RNA,由HIF-2a诱导，可促进肿瘤血管生成和远处转移，而不性肿瘤生长[13]。VEGF在多种癌症的发生转移中发挥作用，主要通过VEGF受体3促进淋巴管内皮细胞的存活、生长、迁移。在IH的条件下HIF-2a被过度激活，刺激下游靶蛋白的表达。相关实验数据表明HIF-2aa在代谢重编程中的新功能。例如，在肺腺癌中，HIF-2a通过Wnt/β-catenin通路调控TCF7L2表达，增强脂肪酸氧化，进而促进组蛋白乙1.2非编码RNA的调控作用非编码RNA在IH调控的肺癌转移中扮演重要角色。长链非编码RNA、环状RNA和微RNA通过复杂的分子网络影响肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移[16]。研究发现，在IH条件下，HIF-1a转录激活长链非编码RNAAC016727.1,后者通过竞争性结合miR-98-5p上调BACH1表达，形和circDENND4C在缺氧条件下表达上调，通过吸附微RNA或结合RNA结合蛋白，调控PI3K/Akt和Wnt/β-catenin信号通路，影响肿瘤细胞1.3代谢重编程与氧化应激IH通过诱导代谢重编程和氧化应激，创造适宜肿瘤生长和转移的微环境。氧气充足也不例外，这是癌症的主要代谢标志(Warburg效应)[21]。解酶的表达，促进乳酸分泌，酸化微环境，进而质性细胞套叠结构介导了淋巴细胞线粒体向MAPK通路和上调程序性死亡受体配体1(programmeddeath-ligand1,PD-L1)表达促进癌细胞增殖和抗细胞毒性，这个尚未被描述的机制或许和IH有关，值得讨论[24]。脂质代谢异常与抗肿瘤免疫应答有着密不可白、代谢底物、代谢酶及代谢产物发生异常改细胞的表型和功能，导致免疫细胞的活性和的肿瘤微环境，进而导致肿瘤细胞发生免疫逃逸和转移[25]。常也是IH驱动肺癌转移的重要环节。横断面研究发现，OSA人群高脂血症的发病率显著增高，IH作为OSA的重要特征在多方面被证实与脂质的和NADPH氧化酶激活，导致活性氧大量产生。活性氧可通KB等促炎通路，或通过诱导脂质过氧化和核酸损伤，促进肿瘤细胞的增细胞外基质是肿瘤微环境的重要组成部分，细胞外基质的沉积与IH也密切相关，IH通过调控HIF-1a与转化生长因子β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β)等因子促进P4HA1、P4HA2和PLOD2等酶升高，间接调节细胞外基质的组成、排列和力学1.5IH促进CSC的产生CSC在肿瘤的发生发展和转移中发挥了重要作用。研究发现，IH促进肺癌组织CSC相关基因表达增高，与相对正常氧条件下的肺癌组织相比产酸积累，引发组蛋白乳酸化修饰打开八聚体结合转录因子4、CD44等干性基因的启动子，直接促进肺癌细胞向CSC转化[31]。同时，也有研究者发现IH诱导TGF-β、IL-6等因子激活Notch、Wnt/β-catenin和Hippo等通路维持CSC的自我更新[32]。1.6新型调控机制的发现袭能力和化疗抵抗性[33]。长链非编码RNAAPCDD1L-AS1在缺氧条件下通过HIF-1a转录激活，与DLST蛋白结合并抑制其泛素化降解，进而2.1肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associatedmacophages,TAM)的极化IH已被证实对免疫系统具有显著的调节作用(表2),通过调控肿瘤免疫微环境(图2),促进免疫抑制和肿瘤转移。IH不仅可以影响免疫细胞的细胞等，而且通过改变炎症因子的分泌平衡要影响，可能通过调控免疫检查点蛋白的表TAM是肿瘤微环境中重要的免疫细胞之一，可分为促炎M1型和促肿瘤M2型[36]。因此，旨在抑制TAM募集、耗尽TAM或将M2重新编程为向M2型极化，进而抑制T淋巴细胞活化和NK细胞毒性，促进肿瘤血管氧化磷酸化效率降低到60%,影响其正常免疫功能。此外，TAM还能通过巨噬细胞源趋化因子招募调节性T细胞，进一步抑制T淋巴细胞的抗肿MDSC)可通过膜结合TGF-β1抑制NK细胞产生γ干扰素，降低NK细胞的细胞毒性和NKG2D的表达[39]。2.2T细胞功能耗竭对于免疫疗法的有效性至关重要，是杀伤肿瘤细CD8+T淋巴细胞，但慢性感染或肿瘤的持续抗从而导致T淋巴细胞耗竭。这种状态的特点是效应细胞因子(如IL-2和Y干扰素)的产生减少，导致增殖能力降低，细胞NSCLC免疫治疗作用的研究发现，缺氧会影响部分参与线粒体代谢的基因，导致T淋巴细胞衰竭标志物的上调，这提示IH对T淋巴细胞耗竭有时其代谢方式由氧化磷酸化转变为糖酵解，导致效应细胞因子产生减少，淋巴细胞表达三磷酸腺苷二磷酸水解酶-1(CD39),后者催化ATP转化为ADP和AMP,抑制T淋巴细胞免疫应答。表达CD39的T淋巴细胞2.3MDSC的激活缺氧常常与炎症的发生和进展有关。实验数据表明，环氧合酶2(cyclooxygenase-2,COX-2)和前列腺素E2(prostaglandinE2,PGE2)与IH有密不可分的联系，COX-2-PGE2通路在肿瘤的转移中起到了关键作用，其中机制之一是COX-2-PGE2通路通过调节MDSC来以及TGF-β、IL-1和COX-2等因子，抑制T淋巴细胞和NK细胞功能，促进调节性T细胞扩增和巨噬细胞向M2表型极化，共同构成免疫抑制微环境[38]。细胞因子诱导的杀伤细胞是效应细胞的混合细胞群，包括NK细胞、NKT细胞和细胞毒性T细胞。研究发现MDSC可抑制细胞因子诱导的杀伤细胞的细胞毒性，促进免疫逃逸使其失去杀伤肿瘤的能力[39]。3.1HIF信号通路靶向治疗针对IH的靶向治疗在多个方面有重大研究进展(表3),其中HIF信号通路的抑制剂是克服IH驱动肺癌转移的重要策略。目前，多种HIF-1a和HIF-2a抑制剂已进入临床前研究或临床试验阶段，如PX-478、BAY87-2243和Belzutifan(MK-6482)等。其中，Belzutifan作为3.2纳米药物与递送系统纳米颗粒可共递送HIF-1a/STAT3干扰小RNA,在乳腺癌和结肠癌模型3.3免疫微环境调控甘草酸通过激活JNK1/2信号通路，同样抑制M2极化过程[48]。这些药物为逆转IH诱导的免疫抑制提供了新思路。3.4中西医结合治疗中医药历史悠久，超过3000年，具有药物来源广泛、毒性低、不良反应少等特点。中西医结合在治疗肺癌及转移中有不可或缺的影响，在中国，类化合物、黄酮类化合物、多糖、天然多酚和生物癌的治疗中，往往因其有“驱邪”“益气”“扶法，随着时代的发展，应该重新审视中医药用，目前已经有多项研究表明，中医药通过多种途径抑制IH对肺癌转移表达，在IH条件下逆转其上调，抑制肺癌转移[52]。黄芪通过调节子细辛汤通过多靶点调控表皮生长因子受体、HIF等关键分子，作用于Wnt、PI3K-Akt和MAPK信号通路，在治疗IH引起的肺癌转移中发挥3.5缺氧激活前药缺氧激活前药是一种利用缺氧肿瘤的还原环境活性药物以可控的方式从前药中释放到缺氧区域，并杀死缺氧肿瘤。许多缺氧激活前药已被设计和探索，它们通常包含在缺氧细胞中通过氧抑制的酶促还原而被激活[55如依诺非司(TH-302)经过临床试验验证并在NSCLC等多种临床前模化还原环境将TH-302还原释放出细胞毒性的溴代异磷酰胺(Br-IPM)4挑战与展望尽管针对IH的靶向治疗策略取得了显著进展，但仍面临诸多挑战。肿瘤异质性导致IH在不同肿瘤区域诱导的生物学反应可能存在差异，影响治疗效果；药物递送效率低下限制了靶向药物的疗瘤的差异使得临床转化困难重重。未来研究方向应包括：(1)创新药物设计策略方面，开发多靶点药物或协同药物组合。例如，同时靶向HIF-1促进M1巨噬细胞表达和抑制M2巨噬细胞极化的药物也能协同促进免疫微环境恢复正常。(2)递送系统开发也是重点方向。刺激响应型纳米载体(如pH、缺氧或酶敏感材料)可实现肿瘤特异性药物释放。细胞膜包覆的仿生纳米颗粒利用源细胞的生物学特性靶向。此外，基于细菌的递送系统，利用厌氧菌实现药物在缺氧部位的精准递送。(3)精准医疗方法将推动个性化治疗的发展。利用多组学技术(基因组、转录组、蛋白组等)识别与IH相关的分子特征，可帮助筛选可能从特定靶向治疗中获益的患者群体，指导治疗决策。(4)联合治疗策略可能是未来临床应用的主流方向。将靶向