肝癌诊疗新进展2024

肝癌诊疗新进展2024

摘要

原发性肝癌是严重威胁我国人民生命健康的重大疾病。免疫治疗联合靶向

药物（以下简称靶免联合治疗）在肝癌中的突破性进展开创了肝癌治疗新

时代。当前，以免疫治疗为基础的联合治疗已经贯穿于肝癌全线治疗，特

别是近期在新辅助治疗、转化治疗、术后辅助治疗、联合局部治疗等方面

的探索取得诸多成效，进一步提高了患者预后。尽管如此，无论是靶免联

合治疗还是双免疫治疗，总体应答率仍有待进一步提高，精准选择有效人

群仍未实现。尤其是原发性耐药以及获得性耐药问题更是目前迫切需要解

决的重大临床和科学问题，肿瘤基础理论的突破、治疗新靶点的鉴定、制

药工业的创新研发、敏感耐药机制的解析等各方面齐头并进显得尤为关键。

笔者深入阐述肝癌临床和转化治疗研究创新进展，以期为学界开展相关研

究提供参考。

关键词

肝肿瘤；靶向治疗；免疫治疗；耐药；预后

原发性肝癌是我国相率排第4位、死亡率排第2位的恶性肿瘤［11据

估计,到2025年,我国新发患者病例数将达46万例/年,将是严重威胁

我国人民生命健康的重大疾病［2L肝细胞癌（以下简称肝癌）占原发性

肝癌的75%~85%,我国肝癌多数以HBV相关肝病为疾病背景,以肿瘤

低分化、进展迅速、预后不良为特征［3；我国国家卫生健康委员会发布

《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》(以下简称中国指南)以来，在肝

癌规范化诊断与治疗基础上，其临床和转化治疗研究的创新进展，特别是

系统治疗在联合治疗策略、围手术期应用、敏感或耐药机制以及预后标志

物的不断探索为进一步提高疗效并实现精准治疗带来新希望［4L笔者阐

述肝癌临床和转化治疗研究创新进展，以期为学界开展相关研究提供参考。

一、肝癌新辅助治疗与转化治疗

对于肝脏储备功能良好的中国肝癌临床分期(Chinalivercancerstaging,

CNLC)为CNLCla期、Ib期和Ua期的肝癌，中国指南推荐手术切

除为首选治疗方式。而对于外科学不可切除的CNLC工a期、1b期、H

a期和外科学可切除的CNLCHb期、ffla期肝癌，中国指南建议采用多

模式、高强度治疗策略以达到转化治疗效果。目前，多项研究结果显示：

酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitors,TKI)联合免疫检查点抑

制剂(immunecheckpointinhibitor,ICIs)治疗肝癌因高应答率可使

23%〜43%患者实现转化切除效果［5-8L而系统治疗联合局部治疗包括

TACE、经导管肝动脉灌注化疗(hepaticarterialinfusionchemotherapy,

HAIC)可使患者转化率进一步提高至46%~50%［9-11］肝癌新辅助治

疗和转化治疗的人群划分和治疗方式目前尚存争议，对于外科学可切除，

但具有高危复发因素的患者，术前新辅助治疗可通过消灭不可见微小病灶

或增加手术切缘从而降低术后复发率。我国1项印期临床研究结果显示：

HAIC新辅助治疗可显著提高超米兰标准可切除肝癌的总生存时间和疾病

无进展生存时间［12L免疫治疗等系统治疗在新辅助治疗中的作用目前

正处于临床n期研究中，尚缺乏m期研究高级别证据［13-161

对于外科学不可切除的CNLCla期、工b期、Ha期肝癌，经转化治疗

肿瘤退缩至外科学可切除时，应尽早手术切除。对于外科学可切除的CNLC

Ub期、ma期患者，介入及系统治疗的生存获益显著大于直接手术切除，

这部分患者转化治疗后手术时机的选择是影响术后长期生存的关键因素

之一。目前认为应在转化治疗达到客观缓解或疾病稳定3~4个月后再行手

术切除［17L主要病理学反应是指经转化治疗后，存活肿瘤细胞的占比，

不同研究定义不同（410%或430%）,但却是预测术后复发以及生存预后

的重要指标［13-16L关于系统治疗作为转化治疗以及新辅助治疗的多项

I期或n期研究结果均显示：达到主要病理学反应的患者预后显著优于未

达到主要病理学反应的患者［5,13T611项关于纳武利尤单克隆抗体

联合伊匹木单克隆抗体双免疫新辅助治疗肝癌的研究结果显示：术后病理

学结果表现为主要病理学反应的患者肿瘤在术前影像学检查中未提示病

灶缓解［16］如何基于影像组学检查,外周血游离DNA或肠道菌群检

测等其他临床指标预测主要病理学反应，以达到精准筛选转化切除获益患

者是未来研究的重点［13,18］此外，转化治疗联合手术切除后，肝癌

患者仍有较高的复发率，转化治疗成功后是否行手术切除也是目前亟待解

决的问题。笔者牵头正在开展的TALENTop研究旨在评估合并大血管侵犯

肝癌患者接受阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体治疗后，行手术

切除的有效性和安全性，目前已入组＞200例患者完成药物诱导期治疗，

管侵犯高危复发人群的无复发生存时间［22-23L靶向治疗方面，1项HI

期STORM研究发现索拉非尼辅助治疗不能延长根治性切除或消融术后患

者的无复发生存时间和总生存时间［24L但由于STORM研究纳入人群

以早期肝癌为主而三幅危复发人群，其阴性结果并没有停止靶向治疗药物

在辅助治疗领域的研究。1项口期研究结果显示：阿帕替尼用于合并门静

脉癌栓患者术后辅助治疗的中位无复发生存时间为7.6个月［25L另1

项研究结果显示：仑伐替尼术后辅助治疗CNLCUb期、ffla期患者的中

位无复发生存时间为16.5个月［26L

尽管单纯靶向药物作为辅助治疗目前尚缺乏大样本m期研究结果的支持，

但在靶免联合治疗方面,1项m期IMbrave050研究的中期研究结果显示：

贝伐珠单克隆抗体联合阿替利珠单克隆抗体辅助治疗1年可显著延长高危

患者（手术切除肿瘤长径＞5cm、肿瘤病灶“个、3~4级低分化肿瘤、

合并微血管侵犯或22级门静脉分支侵犯，消融治疗单发肿瘤且长径＞2cm

或2~4个病灶）的无复发生存时间［271IMbrave050研究是目前为止

唯一在肝癌术后辅助治疗领域获得阳性结果的大型DI期研究结果，由于中

期分析提前获得阳性结果，其总体研究时间较短，目前尚不能明确无复发

生存时间达到终点是否能保证最终的总生存时间能够获益。帕博利珠单克

隆抗体（KEYNOTE-937研究\纳武利尤单克隆抗体（Checkmate9DX

研究1特瑞普利单克隆抗体（JUPITER-04研究）、度伐利尤单克隆抗体

联合贝伐珠单克隆抗体（EMERALD-2研究）用于合并高危复发因素肝癌

根治性切除术后辅助治疗的m期研究基本上均已完成入组，期待最终结果。

此外，新靶点、新策略在术后辅助治疗中的作用也在探索中，笔者牵头的

PD-1和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4双靶点抗体卡度尼利作为高复发

风险肝癌的术后辅助治疗（美国临床试验数据库注册号NCT05489289）

目前正在开展DI期RCT。

三、肝癌局部治疗的选择与联合

在西方国家，系统治疗带来的生存获益缩窄了TACE在BCLCB期肝癌的

适用范围［28-3012022年，BCLC指南推荐对于弥漫性、浸润性、多发

BCLCB期肝癌，系统治疗优于TACE治疗［30L由于我国肝癌在病因学、

生物学行为以及预后方面与西方国家存在显著差异，TACE被推荐用于治

疗CNLCnb期、Dia期以及部分CNLCmb期患者。理论上，靶向治疗

对肿瘤的血管正常化以及促血管因子抑制作用可拮抗TACE治疗后局部缺

氧带来的促肿瘤生长作用。实际上,索拉非尼联合TACE在3项研究中未

获得阳性结果后，才在TACTICS研究中获得阳性结果［31-331TACTICS

研究以出现TACE抵抗或无法继续TACE治疗定义为疾病进展结果显示：

索拉非尼联合TACE治疗相较于单纯TACE治疗BCLCB期肝癌可显著延

长患者无复发生存时间（22.8个月比13.5个月，P=0.020）［34L但后

续研究发现：无复发生存时间的获益并没有转化为最终总生存时间的获益

（36.2个月比30.8个月,P=0.40）［351我国1项多中心临床研究结果

显示：TACE联合仑伐替尼治疗BCLCC期肝癌的客观缓解率、无复发生

存时间、总生存时间均优于单纯TACE治疗（54.1%比25.0%,10.6个月

比6.4个月，17.8个月比11.5个月”均＜0.001）（361理论上，TACE

治疗后肿瘤坏死释放的肿瘤抗原可协同增强ICIs治疗的效果，最近公布的

探索PD-L1抑制剂度伐利尤单克隆抗体和贝伐珠单克隆抗体联合TACE治

疗局部晚期肝癌的EMERALD-1研究获得主要研究终点无复发生存时间的

阳性结果，使得TACE+免疫药物+抗血管靶向药物的3联方案从理论机制

走向临床实践［37L其他关于TACE联合仑伐替尼+帕博丽珠单克隆抗体

（LEAP-012研究\TACE联合阿替利珠单克隆抗体+贝伐珠单克隆抗体

（TALENTACE研究）等在中期肝癌中的临床试验值得期待疗效结果。

相较于日本学者的顺钻和（或）5-FU+HAIC方案,我国学者改良的

FOLFOX+HAIC方案的肿瘤应答率显著提高，并在多项中晚期肝癌的初始

治疗研究中获得阳性结果［3841L对于未合并血管侵犯或肝外转移的不

可切除巨块肝癌（肿瘤长径27cm）,FOLFOX+HAIC方案相较于TACE

在客观缓解率、无复发生存时间、总生存时间方面均显著提高（46%比18%,

9.6个月比5.4个月,23.1个月比16.1个月，P均＜0.001）［38］对于

局部进展期（CNLCffla期）或合并门静脉侵犯肝癌,FOLFOX+HAIC方

案治疗患者的客观缓解率、总生存时间均显著优于索拉非尼（41%比3%,

51%比3%,16.3个月比6.5个月，13.4个月比7.1个月，P均＜0.001）

［394011项口期研究结果显示：HAIC联合阿帕替尼、卡瑞利珠单克

隆抗体治疗肝癌的客观缓解率和疾病控制率分别为77.1%和97.1%41L

尽管上述研究中均以FOLFOX方案作为灌注用药方案，但不同医学中心在

具体用药剂量、灌注时间等方面均存在差异，目前尚未形成统一治疗标准。

四、肝癌的一线和后线系统治疗

自2020年IMBrave150研究公布阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆

抗体一线治疗不可切除肝癌的总生存时间显著优于索拉非尼的结果后

（19.2个月比13.4个月,P<0.001），肝癌的系统治疗开启以TKI单药治

疗为主转换为以免疫治疗为基础的联合治疗为主［42L关于信迪利单克

隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体类似物IBI305一线治疗肝癌的ORIENT-32

研究结果进一步验证PD-1和（或）PD-L1单克隆抗体联合血管内皮生长

因子受体单克隆抗体相较于索拉非尼的优越性［43LRESCUE临床研究

结果也显示：卡瑞丽珠单克隆抗体联合阿帕替尼一线治疗肝癌的生存获益

显著优于索拉非尼（22.1个月比15.2个月，P<0.001）［44］在PD-1

和（或）PD-L1联合TKI靶向一线治疗肝癌中，尽管仑伐替尼联合帕博利

珠单克隆抗体（LEAP-002研究）以及卡博替尼联合阿替利珠单克隆抗体

（COSMIU312研究）一线治疗肝癌的客观缓解率和无复发生存时间均显

著高于仑伐替尼及索拉非尼单药治疗，但在生存预后方面却未达到预设的

研究终点［45-461值得注意的是，尽管LEAP-002研究由于设计因素等

导致阳性结果，但不能完全否认仑伐替尼联合帕博利珠单克隆抗体治疗肝

癌的有效性，特别是在亚洲人群亚组分析中，仑伐替尼联合帕博利珠单克

隆抗体的中位总生存时间为26.3个月显著长于仑伐替尼单药治疗［451

另1项HIMALAYA研究则首次证实双免疫治疗PD-L1抑制剂度伐利尤单

克隆抗体联合细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4抑制剂替西木单克隆抗体一

线治疗肝癌的患者预后显著优于索拉非尼单药治疗（16.4个月比13.8个

月，P<0.001）［471在精准筛选ICIs治疗获益人群方面，目前认为炎症

信号、干扰素及抗原递呈信号、T细胞应答信号这3方面的基因标记有助

于识别对ICIs单药或联合治疗的有效人群［4849L

仑伐替尼和多纳非尼一线治疗肝癌的患者预后非劣效于甚至优于索拉非

尼，稳固了前2者在一线治疗中的指南推荐［50-511在LEAP-002研究

中，仑伐替尼单药组作为对照，患者中位总生存时间长达19.2个月，这

反映了仑伐替尼单药治疗的抗肿瘤效果［451除瑞戈非尼外，阿帕替尼、

卡博替尼、雷莫芦单克隆抗体（限于AFP>400|jg/L）以及针对PD-1的

卡瑞利珠单克隆抗体、替雷利珠单克隆抗体、帕博利珠单克隆抗体被批准

用于经索拉非尼治疗后肿瘤进展的二线治疗［52-57L目前尚缺乏靶免联

合治疗、双免疫治疗以及仑伐替尼单药治疗后肿瘤进展二线治疗药物选择

的高级别证据。从作用机理分析，目前西方国家指南推荐一线治疗以ICIs

为基础的联合治疗后，肿瘤进展的二线治疗选择TKL有研究结果显示：

瑞戈非尼用于ICIs在内各一线治疗后肿瘤进展的二线治疗均有效［58L

雷莫芦单克隆抗体用于非索拉非尼治疗后肿瘤进展的二线治疗也具有安

全性与有效性［59L

除了PD-1和（或）PD-L1抑制剂外，另一个ICIs靶点TIGIT在肝癌的I

~11期研究中也崭露头角。在过继细胞治疗方面，嵌合抗原受体T细胞免

疫疗法（靶向GPC3、CD147或NKG2DL）以及T细胞受体嵌合型T细

胞疗法在前期研究中部分患者表现出