中国帕金森病治疗的指南专家讲座

帕金森病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ）是一个常见中老年神经系统退行性疾病，主要以黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成病理改变，纹状体区多巴胺递质降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡生化改变，震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍运动症状和嗅觉减退、便秘、睡眠行为异常和抑郁等非运动症状临床表现为显著特征。我国６５岁以上人群总体患病率为１７００／１０万，并随年纪增加而升高，给家庭和社会都带来了沉重负担第1页

背景：中华医学会神经学分会帕金森病及运动障碍学组在和分别制订了第一、二版中国帕金森病治疗指南，对规范和优化我国帕金森病治疗行为和提升治疗效果均起到了主要作用。近5年来，国内、外在该治疗领域又有了一些治疗理念更新和治疗方法进步。为了更加好地适应其发展以及更加好地指导临床实践，指南制订组对中国帕金森病治疗指南第二版进行了必要修改和更新。新版指南明确提出，对帕金森病运动症状和非运动症状采取全方面综合治疗理念，同时强调了“早诊疗、早治疗”用药标准。陈生弟教授呼吁：“广大神经科医生须在临床实践中参考新指南，以控制帕金森病症状、延缓疾病进展为治疗目标，使患者取得改进生活质量长久获益。”第2页第三版中国指南相对于第二版指南更新1、愈加强调综合多原因考虑对疾病治疗2、早期PD治疗应尽早开启

3、疾病早期除药品治疗外，提倡加强非药品治疗

4、淡化了依据详细发病年纪选择首选药品，而以早发型

和晚发型来考虑5、早期小剂量复方左旋多巴不增加异动症风险6、强调“尽可能以小剂量到达满意临床效果”为用药标准7、将第二版早期、中期和晚期三型改为早期、中晚期两型8、强调PD治疗需长久管理，以达长久效益第3页

目录：治疗原则药物治疗手术治疗康复与运动心理疏导照料护理第4页治疗原则一、综合治疗应该对帕金森病运动症状和非运动症状采取全方面综合治疗。治疗方法和伎俩包含药品治疗、手术治疗、运动疗法、心理疏导及照料护理等。药品治疗为首选，且是整个治疗过程中主要治疗伎俩，手术治疗则是药品治疗一个有效补充。当前应用治疗伎俩，不论是药品或手术治疗，只能改进患者症状，并不能阻止病情发展，更无法治愈。所以，治疗不但要立足当前，而且需要长久管理，以到达长久获益。第5页治疗原则PD治疗包含两个方面：运动症状和非运动症状

强调PD治疗：药品作为首选，贯通于PD整个治疗之中手术治疗只作为药品治疗补充明确指出，药品和手术治疗只是改进症状

PD既不能治愈，也无法根治第6页治疗原则二、用药标准用药标准应该以到达有效改进症状、提升工作能力和生活质量为目标。提倡早期诊疗、早期治疗，不但能够更加好地改进症状，而且可能会到达延缓疾病进展效果。应坚持“剂量滴定”以防止产生药品急性副作用，力争实现“尽可能以小剂量到达满意临床效果”用药标准，防止或降低运动并发症尤其是异动症发生率。第7页治疗原则二、用药标准治疗应遵照循证医学证据，也应强调个体化特点。不一样患者用药选择需要综合考虑患者疾病特点（是以震颤为主，还是以强直少动为主）和疾病严重程度、有没有认知障碍、发病年纪、就业情况、有没有共病、药品可能副作用、患者意愿、经济承受能力等原因，尽可能防止、推迟或降低药品副作用和运动并发症。进行抗帕金森病药品治疗时，尤其是使用左旋多巴时不能突然停药，以免发生撤药恶性综合征。第8页治疗原则二、用药标准治疗目标：有效改进症状，提升工作能力和生活质量提倡早诊疗、早治疗、早获益理念坚持“剂量滴定”，尽可能以小剂量到达最满意效果用药标准防止运动并发症，尤其是异动症发生率治疗应遵照随机对照试验（RCT）证据，也强调个体化特点第9页

药物治疗依据临床症状严重度不一样，能够将帕金森病病程分为早期和中晚期，即将Hoehn-Yahrl～2.5级定义为早期，Hoehn-Yahr3～5级定义为中晚期。

1级：单侧肢体疾病1．5级：单侧肢体合并躯干(轴)症状2级：双侧肢体症状但无平衡障碍2．5级：轻度双侧肢体症状，能从后拉测试中恢复

3级：轻至中度双侧症状，不能从后拉测试中恢复，姿势不稳，转弯变慢，许多功效受到限制，但能自理4级：重度病残，不需要帮助仍能站立和行走5级：坐轮椅或卧床，完全依赖他人帮助以下我们分别对早期和中晚期帕金森病提出详细治疗意见。第10页

药物治疗一、早期帕金森病治疗疾病一旦发生将伴随时间推移而渐进性加重，有证据提醒在疾病早期阶段病程进展较后期阶段要快。所以一旦早期诊疗，即应尽早开始治疗，争取掌握疾病修饰时机，对今后帕金森病整个治疗成败起关键性作用。早期治疗能够分为非药品治疗（包含认识和了解疾病、补充营养、加强锻炼、坚定战胜疾病信心以及社会和家人对患者了解、关心与支持）和药品治疗。普通疾病早期多予单药治疗，但也可采取优化小剂量各种药品（表达多靶点）联合应用，力争到达疗效最正确、维持时间更长而运动并发症发生率最低目标。药品治疗包含疾病修饰治疗药品和症状性治疗药品。疾病修饰治疗药品除了可能疾病修饰作用外，也含有改进症状作用；症状性治疗药品除了能够显著改进疾病症状外，部分也兼有一定疾病修饰作用。疾病修饰治疗目标是延缓疾病进展。当前，临床上可能有疾病修饰作用药品主要包含单胺氧化酶B型（MAO-B）抑制剂和多巴胺受体(DR)激动剂等。MAO-B抑制剂中司来吉兰+维生素E(DATATOP)和雷沙吉兰(ADAGIO)临床试验可能含有延缓疾病进展作用；DR激动剂中普拉克索CALM-PD研究和罗匹尼罗REAL-PET研究提醒其可能含有疾病修饰作用。大剂量(1200mg/d)辅酶Q10临床试验也提醒其可能含有疾病修饰作用。第11页

药物治疗（一）首选药品标准（图1）第12页

药物治疗1．早发型患者，在不伴有智能减退情况下选择：①非麦角类DR激动剂；②MAO-B抑制剂；③金刚烷胺；④复方左旋多巴；⑤复方左旋多巴+儿茶酚-0-甲基转移酶(COMT)抑制剂。若遵照美国、欧洲治疗指南应首选方案①、②或⑤；若患者因为经济原因首选方案③；若力争显著改进运动症状，或出现认知功效减退，则可首选方案④或⑤；或小剂量①/②/③+④。对于震颤显著而其它药品疗效欠佳情况下，可选取抗胆碱能药，如苯海索。第13页早期药物治疗明确提出：PD早期阶段较后期阶段进展快理念提倡一旦诊疗，便开启治疗早期阶段，推荐单药治疗，也可采取小剂量各种药品治疗早期修饰治疗：推荐MAO-B抑制剂、DR激动剂、大剂量辅酶Q10第14页药物治疗2．晚发型或有伴智能减退患者，普通首选复方左旋多巴治疗。伴随症状加重，疗效减退时可添加DR激动剂、MAO-B抑制剂或COMT抑制剂治疗。尽可能不应用抗胆碱能药品，尤其针对老年男性患者，因其含有较多副作用。第15页（二）治疗药品1.抗胆碱能药：当前国内主要应用苯海索，剂量为1～2mg，3次/d。适合用于伴有震颤患者，而对无震颤患者不推荐应用。对＜60岁患者，要通知长久应用本类药品可能会造成其认知功效下降，所以要定时复查认知功效，一旦发觉患者认知功效下降则应马上停用；对≥60岁患者最好不应用抗胆碱能药。狭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。第16页（二）治疗药品2.金刚烷胺：剂量为50～100mg，2～3次/d，末次应在下午4时前服用。对少动、强直、震颤都有改进作用，而且对改进异动症有帮助（C级证据）。肾功效不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用。第17页（二）治疗药品3．复方左旋多巴（苄丝肼左旋多巴、卡比多巴左旋多巴）：初始用量为62.5～125.0mg，2～3次/d，依据病情而逐步增加剂量至疗效满意和不出现副作用适宜剂量维持，餐前lh或餐后1.5h服药。以往多主张尽可能推迟应用，因为早期应用会诱发异动症；现有证据提醒早期应用小剂量(≤400mg/d)并不增加异动症发生。复方左旋多巴常释剂含有起效快特点，而控释剂含有维持时间相对长，但起效慢、生物利用度低，在使用时，尤其是2种不一样剂型转换时需加以注意。活动性消化道溃疡者慎用，狭角型青光眼、精神病患者禁用。第18页（二）治疗药品4．DR激动剂：当前大多推崇非麦角类DR激动剂为首选药品，尤其适合用于早发型帕金森病患者病程早期。因为，这类长半衰期制剂能防止对纹状体突触后膜DR产生“脉冲”样刺激，从而预防或降低运动并发症发生。激动剂均应从小剂量开始，逐步增加剂量至取得满意疗效而不出现副作用为止。DR激动剂副作用与复方左旋多巴相同，症状波动和异动症发生率低，而体位性低血压、脚踝水肿和精神异常（幻觉、食欲亢进、性欲亢进等）发生率较高。第19页（二）治疗药品DR激动剂有2种类型，麦角类包含溴隐亭、培高利特、d-二氢麦角隐亭、卡麦角林和麦角乙脲；非麦角类包含普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔、罗替戈汀和阿朴吗啡。药品之间剂量转换为（因个体差异仅作为参考）：吡贝地尔：普拉克索：罗匹尼罗：溴隐亭：d-二氢麦角隐亭=100：1：5：10：60

麦角类DR激动剂可造成心脏瓣膜病变和肺胸膜纤维化，所以，当前已不主张使用，其中培高利特在国内已停用。第20页（二）治疗药品普拉克索（森福罗）常释剂使用方法：初始量：第一周0.125mgTid（个人副反应患者则为1～2次）第二周0.25mgTid第三周0.5mgTid有效剂量0.5-0.75mg/dTid，最大剂量不超出4.5mg/d缓释剂使用方法：每日剂量与常释剂相同，但为每日1次服用。吡贝地尔（泰舒达）缓释剂初始量：第一周50mgQd第二周50mgBid第三周50mgTid有效剂量150mg/d，最大剂量不超出250mg/d第21页（二）治疗药品5．MAO-B抑制剂：主要有司来吉兰（常释剂和口腔黏膜崩解剂）和雷沙吉兰司来吉兰

常释剂使用方法为2.5～5.0mg，每日2次，在早晨、中午服用，勿在黄昏或晚上应用，以免引发失眠，或与维生素EU适用（DATATOP方案）；口腔黏膜崩解剂吸收、作用、安全性均好于司来吉兰常释剂，用量为1.25～2.50mg/d。雷沙吉兰用量为1mg，每日1次，早晨服用。胃溃疡者慎用，禁与5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)适用。第22页（二）治疗药品6．COMT抑制剂：在疾病早期首选复方左旋多巴+COMT抑制剂如恩他卡朋双多巴片（为恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴复合制剂），能够改进患者症状，有可能预防或延迟运动并发症发生，但有待深入验证；在疾病中晚期，应用复方左旋多巴疗效减退时能够添加恩托卡朋或托卡朋治疗而到达深入改进症状作用。第23页（二）治疗药品恩托卡朋（珂丹）用量为每次100～200mg，服用次数与复方左旋多巴相同，若每日服用复方左旋多巴次数较多，也可少于复方左旋多巴次数，需与复方左旋多巴同服，单用无效。托卡朋每次用量为100mg，每日3次，第一剂与复方左旋多巴同服，今后间隔6h服用，能够单用，每日最大剂量为600mg。托卡朋副作用有腹泻、头痛、多汗、口干、转氨酶升高、腹痛、尿色变黄等。可能会造成肝功效损害，需严密监测肝功效，尤其在用药之后前3个月。第24页二、中晚期帕金森病治疗中晚期帕金森病，尤其是晚期帕金森病临床表现极其复杂，其中有疾病本身进展，也有药品副作用或运动并发症原因参加其中。对中晚期帕金森病患者治疗，首先要继续力争改进患者运动症状；另首先要妥善处理一些运动并发症和非运动症状。第25页二、中晚期帕金森病治疗运动并发症（症状波动和异动症）是帕金森病中晚期常见症状，调整药品种类、剂量及服药次数能够改进症状，手术治疗如脑深部电刺激术(DBS)亦有疗效。症状波动：主要包含剂末恶化、开-关现象。异动症(AIMs)又称为运动障碍，包含剂峰异动症、双相异动症和肌张力障碍。第26页二、中晚期帕金森病治疗第27页二、中晚期帕金森病治疗剂末恶化处理方法：①不增加服用复方左旋多巴每日总剂量，而适当增加每日服药次数，降低每次服药剂量（以仍能有效改进运动症状为前提），或适当增加每日总剂量（原有剂量不大情况下），每次服药剂量不变，而增加服药次数；②由常释剂换用控释剂以延长左旋多巴作用时间，更适宜在早期出现剂末恶化，尤其发生在夜间时为较佳选择，剂量需增加20%～30%（美国指南认为不能缩短“关”期，为C级证据，而英国NICE指南推荐可在晚期患者中应用，但不作为首选，为B级证据）；③加用长半衰期DR激动剂，其中普拉克索、罗匹尼罗为（B级），卡麦角林、阿朴吗啡为（C级)，溴隐亭不能缩短“关”期(C级)，若已用DR激动剂而疗效减退可尝试换用另一个DR激动剂；第28页二、中晚期帕金森病治疗剂末恶化处理方法：④加用对纹状体产生连续性DA能刺激COMT抑制剂，恩托卡朋为(A级)，托卡朋为(B级)；⑤加用MAO-B抑制剂，其中雷沙吉兰为(A级），司来吉兰为（C级）；⑥防止饮食（含蛋白质）对左旋多巴吸收及经过血脑屏障影响，宜在餐前1h或餐后1.5h服药，调整蛋白饮食可能有效；⑦手术治疗主要为丘脑底核(STN)行DBS可获裨益，为C级证据。第29页二、中晚期帕金森病治疗开关现象处理：处理较为困难，能够选取口服DR激动剂，或可采取微泵连续输注左旋多巴甲酯或乙酯或DR激动剂（如麦角乙脲等）。第30页二、中晚期帕金森病治疗异动症治疗：第31页二、中晚期帕金森病治疗异动症治疗：对剂峰异动症处理方法为：①降低每次复方左旋多巴剂量；②若患者是单用复方左旋多巴，可适当降低剂量，同时加用DR激动剂，或加用COMT抑制剂；③加用金刚烷胺（C级证据）；④加用非经典抗精神病药如氯氮平；⑤若使用复方左旋多巴控释剂，则应换用常释剂，防止控释剂累积效应。第32页二、中晚期帕金森病治疗异动症治疗：双相异动症（剂初异动症和剂末异动症）处理方法为：①若在使用复方左旋多巴控释剂应换用常释剂，最好换用水溶剂，能够有效缓解剂初异动症；②加用长半衰期DR激动剂或延长左旋多巴血浆去除半衰期COMT抑制剂，能够缓解剂末异动症，也可能有利于改进剂初异动症。第33页二、中晚期帕金森病治疗异动症治疗：双相异动症（剂初异动症和剂末异动症）处理方法为：微泵连续输注DR激动剂或左旋多巴甲酯或乙酯能够同时改进异动症和症状波动。其它治疗异动症药品如作用于基底节非DA能腺苷A2A受体拮抗剂等治疗效果相关临床试验正在开展。第34页二、中晚期帕金森病治疗肌张力障碍治疗：晨起肌张力障碍：睡前加用复方左旋多巴控释片或长期有效DR激动剂，或在起床前服用复方左旋多巴常释剂或水溶剂；“开”期肌张力障碍：处理方法同剂峰异动症。手术治疗方式主要为脑深部电刺激（DBS），可获裨益。第35页二、中晚期帕金森病治疗姿势平衡障碍治疗姿势平衡障碍是帕金森病患者摔跤最常见原因，易在变换体位如转身、起身和弯腰时发生，当前缺乏有效治疗办法，调整药品剂量或添加药品偶然奏效。主动调整身体重心、踏步走、大步走、听口令、听音乐或拍拍子行走或跨越物体（真实或假想）等可能有益。必要时使用助行器甚至轮椅，做好防护。第36页二、中晚期帕金森病治疗非运动症状治疗感觉障碍精神障碍自主神经功效障碍睡眠障碍第37页二、中晚期帕金森病治疗非运动症状治疗--感觉障碍最常见感觉障碍主要包含嗅觉减退、疼痛或麻木、不宁腿综合征（RLS）。嗅觉减退常见，多发生在运动症状出现之前多年，不过当前尚无明确办法能够改进嗅觉障碍。疼痛或麻木在帕金森病尤其在晚期帕金森病患者中比较常见，能够由其疾病引发，也能够是伴随骨关节病变所致，假如抗帕金森病药品治疗“开期”疼痛或麻木减轻或消失，“关期”复现，则提醒由帕金森病所致，能够调整改疗以延长“开期”。反之，则由其它疾病或其它原因引发，能够选择对应治疗办法。不宁腿综合征（RLS）,在人睡前2h内选取DR激动剂(如普拉克索)治疗十分有效，或给予复方左旋多巴也可奏效。第38页二、中晚期帕金森病治疗非运动症状治疗--精神障碍包含抑郁和（或）焦虑、幻觉、认知障碍或痴呆等。首先需要甄别患者精神障碍是由抗帕金森病药品诱发，还是由疾病本身造成。药品诱发则需依据易诱发患者精神障碍几率而依次逐减或停用以下抗帕金森病药品：抗胆碱能药、金刚烷胺、MAO-B抑制剂、DR激动剂；若采取以上办法患者症状依然存在，在不显著加重帕金森病运动症状前提下，可将复方左旋多巴逐步减量。第39页二、中晚期帕金森病治疗非运动症状治疗--精神障碍假如药品调整效果不理想，则提醒患者精神障碍可能为疾病本身造成，就要考虑对症用药。幻觉、妄想：氯氮平（有1%~2%几率造成粒细胞缺乏症，故需监测血细胞计数）或喹硫平。抑郁和（或）焦虑：可应用选择性SSRI，也可应用DR激动剂，尤其是普拉克索既能够改进运动症状，同时也可改进抑郁症状。激惹：劳拉西泮（lorazepam）和地西泮十分有效。认知障碍、痴呆：胆碱酯酶抑制剂，如利伐斯明（rivastigmine）、多奈哌齐（donepezil）等，以及美金刚（mementine），其中利伐斯明证据较为充分。第40页二、中晚期帕金森病治疗非运动症状治疗--自主神经功效障碍包含便秘、泌尿障碍和位置性低血压便秘：摄人足够液体、水果、蔬菜、纤维素和乳果糖（10~20g/d）或其它温和导泻药品能改进便秘症状，如乳果糖、龙荟丸、大黄片、番泻叶等；也可加用胃蠕动药，如多潘立酮、莫沙必利等。需要停用抗胆碱能药并增加运动。泌尿障碍（尿频、尿急和紧迫性尿失禁）：可采取外周抗胆碱能药，奥昔布宁、溴丙胺太林、托特罗定和莨菪碱等。第41页二、中晚期帕金森病治疗非运动症状治疗--自主神经功效障碍逼尿肌无反射：给予胆碱能制剂（但需慎用，因会加重帕金森病运动症状）尿潴留：采取间歇性清洁导尿，若由前列腺增生肥大引发，严重者必要时可行手术治疗。位置性低血压：增加盐和水摄人量，睡眠时抬高头位，不要平躺；可穿弹力裤；不要快速地从卧位或坐位起立；首选a-肾上腺素能激动剂米多君治疗，且疗效最正确；也可使用选择性外周多巴胺受体拮抗剂多潘立酮。第42页二、中晚期帕金森病治疗非运动症状治疗--睡眠障碍治疗睡眠障碍主要包含失眠、快速眼动期睡眠行为异常（RBD）、白天过分嗜睡（EDS）失眠：频繁觉醒可能使得震颤在浅睡眠期再次出现，或者因为白天服用多巴胺能药品浓度在夜间已耗尽，患者夜间运动不能而造成翻身困难，或者夜尿增多与夜间帕金森病症状相关，加用左旋多巴控释剂、DR激动剂或COMT抑制剂则会有效正在服用司来吉兰或金刚烷胺，尤其在黄昏服用者，首先需纠正服药时间司来吉兰需在早晨、中午服用金刚烷胺需在下午4点前服用若无显著改进，则需减量甚至停药，或选取短效镇静安眠药第43页二、中晚期帕金森病治疗非运动症状治疗--睡眠障碍治疗快速眼动期睡眠行为异常（RBD）：睡前给予氯硝西泮，0.5mg就能奏效。白天过分嗜睡（EDS）：可能与帕金森病严重程度和认知功效减退相关，也可与抗帕金森病药品DR激动剂或左旋多巴应用相关。假如患者在每次服药后出现嗜睡，则提醒药品过量，将用药减量会有利于改进EDS；也可予左旋多巴控释剂代替常释剂，可能会有利于防止或减轻服药后嗜睡。第44页手术治疗早期药品治疗显效显著，而长久治疗疗效显著减退，或出现严重运动波动及异动症者可考虑手术治疗（中国帕金森病脑深部电刺激疗法教授共识）需要强调是手术能够显著改进运动症状，但不能根治疾病，术后仍需应用药品治疗，但可对应降低剂量。手术需严格掌握其适应证：非原发性帕金森病帕金森叠加综合征患者是手术禁忌证。手术对肢体震颤和（或）肌强直有很好疗效，但对躯体性中轴症状如姿势平衡障碍则无显著疗效。第45页手术治疗包含神经核毁损术和脑深部电刺激（DBS），DBS因其相对无创、安全和可调控性而作为主要选择。手术靶点包含苍白球内侧部（G