WHO分型中髓系白血病与其细胞遗传学异常综述

WHO分型中髓系白血病与其细胞遗传

学异常综述

【关键词】WHO；髓系白血病；细胞遗

传学

白血病的细胞遗传学研究在过去短短的40

余年中迅速发展起来，从1960年Nowell和

Hungerford发现慢性髓系白血病(CML)标志

性染色体异常以来，许多与白血病发生、发

展以及预后相关的特异性染色体逐渐被人

们发现和认识。随着人们对其分子及基因水

平异常的深入研究，一些异常导致白血病的

发生、发展及相关治疗作用的机制得到了阐

明。因此细胞遗传学研究在造血系统恶性肿

瘤的诊断中发挥着越来越重要的作用，为疾

病的诊断和分子生物学研究提供方向和依

据。在1999年世界卫生组织提出了新的关

于造血系统恶性肿瘤的分型建议，其新的诊

断标准中将细胞遗传学与细胞形态学和细

胞免疫学一同列为诊断和分型的重要指标。

WHO分类法中主张将细胞形态学、细胞免疫

学和细胞遗传学三者联系起来对疾病进行

分类，而改掉了FAB分类法中单纯以形态学

作为诊断标准的分类方法，就以反映疾病实

体的实质而言，这种分类办法更能反映疾病

与其发生、发展、临床表现及预后之间的关

系，现就针对髓系白血病发生正在这些疾病

中的细胞遗传学异常做部分简介。

在WHO中CMPDS主要包括以下及类疾病：

CML、慢性中性粒细胞白血病、慢性嗜酸细

胞白血病和高嗜酸细胞综合征、真性红细胞

增多症、慢性特发性骨髓纤维化(CIMF)伴髓

外造血以及不能分类的慢性骨髓增殖性疾

病。

1CML

作为人类历史上最早发现的特征性染色体

异常，CML有很多作为“第一”的称号：第

一次用“白血病”这个单词来命名的第一

种白血病疾病；第一个被发现有特征性染色

体异常；这个异常最先被研究清楚，并由它

发现了第一个融合基因及由这个融合基因

编码产生的蛋白，并发现了疾病的产生和这

种蛋白有直接联系；现在根据其致病机制研

制出第一种针对CML分子缺陷的靶治疗药物。

我们知道在90%〜95%CML患者中都有特异性

的t的染色体异常，所以我们能在镜下发现

小大染色体。而另外一些病例中可能出现涉

及除了第9号和第22号染色体外的第三条

或者第四条染色体的复杂异常，或者出现一

个用常规核型分析不能发现的t的隐匿易位,

在这种情况下，报道可以用荧光原位杂交或

RTPCR来检测是否存在BCR/ABL融合基因

或异常RNA融合转录本，以此来帮助我们进

行诊断。

2CNL

这是一种少见类型的MPDS,这种疾病的特

征性表现为持续性的外周血及骨髓中中性

粒细胞极度增生伴肝脾肿大，遗传学检查没

有小大染色体及BCR/ABL融合基因。这种疾

病几乎90%的患者核型分析都显示正常核型,

而余下的10%患者中，克隆性染色体异常包

括+8、+9、20q和llq[1],未发现有

BCR/ABL融合基因及小大染色体的存在。

3CEL和HES

CEL是一种前体嗜酸粒细胞、克隆性增生而

导致的一种MPDS。其特征性表现为外周血、

骨髓和外周组织中大量嗜酸细胞的持续性

增加，同时由于白血病细胞浸润、嗜酸细胞

释放细胞因子、酶类或者其他蛋白，而导致

器官的损害。在CEL中，嗜酸粒细胞在外周

血计数X109/L,而遗传学检查无小大染色

体或ABL/BCR融和基因，并且在外周血或骨

髓中原始细胞20%。当我们在作出CEL诊断

时，必须要有克隆性嗜酸细胞增生的证据或

骨髓、外周而.中原始细胞的增加。

4PV

PV疾病中同样没有特异性的遗传学证据被

证实。诊断为PV时也只有10%〜20%的患

者发现有遗传学异常。最常见的再现性异常

包括+8、+9、20q、13q和Ip。有时候

能在同一个分裂相中发现同时存在+8和+9,

但也没有发现有小大染色体的存在。这些异

常通常在疾病进展中出现，研究发现在

80%〜90%的PPMM中发现有这些异常。而

在MDS和AL几乎100%的患者都存在细胞遗

传学异常⑵。

5CIMF

CIMF是一种以巨核细胞和粒细胞增生为主

的MPDS,同时伴有组织纤维化和髓外造血。

和PV一样在CIMF患者中也未找到特异性的

染色体异常。而在确诊为CIMF的患者中有

60%的患者发现有遗传学异常。最常见的再

现性染色体异常包括13q、del以及一部

分的lq三体。

6不能分类的MPDS

这类疾病指那些有骨髓增生表现，而实验

室和临床又得到证明，但是又不能划分为具

体某种类型骨髓增殖性疾病的一类疾病。这

类疾病同样没有特异性的染色体发现。在急

性白血病患者的诊断中，细胞遗传学检查同

样重要，更重要的是很多AML患者其染色体

都具有特异性的改变，并且根据这些特异性

染色体的改变对AML患者进行分型。WHO分

类中AML包括以下几种类型：伴重现性染色

体异常的AML、伴多系增生异常的AML、治

疗相关的AML和MDS、无法列如上述类型的

AML,分类不明的AML。

伴重现性染色体异常的AML

就这种类型的AML而言，其细胞遗传学

检查都能发现特异的染色体改变。根据其特

异的染色体改变可以划分为以下几种类型

伴有t的AML

伴有t的AML是最常见的急性白血病之

一，在5%〜12%的AML患者、1/3有核型异

常的AML患者中发现有这种异常。对于具有

t(8:21)白血病的细胞学特征而常规核型分

析为阴性或仅见单纯9q的病例有必要应

用RTPCR或双色FISH技术检测AML1ETO

融合基因，以便进一步确诊。

伴有inyort异常的AML

该异常约见于8%的AML和25%的

AMLM4患者，常有显着的骨髓嗜酸细胞异

常，可以是嗜酸细胞的数量增加或嗜酸细胞

的形态异常一嗜酸性颗粒中混杂有大而不

规则的嗜碱颗粒。RTPCR或FISH则是两种

敏感可靠的检测方法。

伴有t的

该易位只见于早幼粒细胞白血病，约85%

的AMLM3包括多颗粒型和微颗粒型均可检

出t(15;17),因而成为该型白血病高度特异

性的细胞遗传学标志。

伴有llq23异常的AML

该异常和单核细胞白血病有特别的联

系，约见于22%的AMLM5o它可以是单纯

缺失,也可以是易位，后者常涉及Hq23带。

伴多系增生异常的AML

这类疾病的染色体异常和在MDS中发现

的异常相似，常常涉及到获得或丢失某些染

色体的主要片段：-7/7q,5/5q,+8,

+9,+11,del,del,18,+19,del,+21

或者是一些并不是很特异的易位如：t,t和

涉及到3q21和3q26的易位[7]0在3q26

区域有异常的多系增生异常AML和MDS如:

inv,torins都伴有血小板增生。而inv也

能在其他伴有血小板和巨核细胞增多类型

的AML和MDS中见到。T异常通常与治疗相

关或者作为慢粒急变期的继发性异常，t通

常涉及多系增生异常，但是没有血小板增多

的表现。

治疗相关的AML和MDS

常见两种情况：I：用烷化系剂或放射

治疗相关的AML和MDS：用烷化剂和放射治

疗疾病而导致克隆性细胞遗传学异常现在

发现有很高的发病率。它们主要是不平衡易

位或是涉及到5或（和）7号染色体的全部或

部分长臂的缺失。5号染色体长臂的缺失通

常包括q23到q32。其他发病率很高的染色

体异常包括：1号、4号、12号、14号和18

号染色体；而复杂染色体异常最常见。H：

拓扑异构酶II抑制剂相关的AML：发现的主

要细胞遗传学是涉及Hq23的平衡易位，主

要有t、t和t,其他一些异常包括涉及到

21q22的t、t及inv、t和t„典型的伴有t

的APL也能发现。

无法列如上述类型的AML

其中又分为几种类型

微分化型急性白血病

没有发现有特异性的染色体异常。最常

见的异常为复杂核型异常或三体13、三体8、

三体4和单体7。

不伴有成熟分化的AML

不伴有成熟分化的AML没有特异性的染

色体异常。

成熟分化的AML

这型的AML常见的异常涉及到

12pll13的缺失或易位，例如dell2就伴

有骨髓嗜碱细胞的增多。T(p23；q34)导致

DEK/CAN融和基因的形成。很少的病例有t,

这种易位常伴有嗜血细胞增多，特别是嗜红

细胞的巨嗜细胞增多。

急性粒单细胞白血病

在大多数病例中都没有发现特异性遗

传学异常。一些患者有llq23染色体异常,

也曾报道过有invo

急性粒单和单核细胞白血病这型患者

和llq23异常有很强的联系。这些病例包括

有再现性染色体异常的AML。有时急性粒单

白血病和急性单核细胞白血病、成熟分化和

不成熟分化的AML可能表现出相似的异常。

在AML/AMML中也有t异常，并且在大多数

病例中都存在白血病嗜血细胞增多，特别是

嗜血细胞增多和凝血。

急性红血病在这型AML中同样没有发

现特异的染色体异常。最常见的多为结构异

常的复杂核型，而5号和7号染色体最容易

被累及。

急性巨核细胞白血病

除了三体21异常外，一些其他异常也

被发现：最常见的是三体8号，没有发现t

异常。荧光原位杂交显示有前体红系和巨核

细胞的额外异常。

急性嗜碱细胞白血病

没有特异性的染色体被证实。而在某些

有嗜碱细胞增多AML病例没有发现12p或t

异常。一些病例发现了有t(9;22)异常。

伴骨髓纤维化的全髓细胞增生

一旦我们获得足够的标本来进行细胞

遗传学分析，往往会发现异常，其异常通常

是复杂核型异常或涉及到5或(和)7号染色

体的异常。

髓细胞肉瘤

t、inv或t这些异常都能在这型患者中

发现。单核细胞肉瘤还可能发现涉及到

Hq23的易位。

分类不明的AML

双系和双表型的急性白血病有很大可

能性的遗传学改变。大约有1/3的患者有pH

染色体，这些患者还表达CD10阳性的前体B

淋巴细胞的组分。伴有t或其他llq23异常

的单核细胞白血病常同时显示CD10阴性的

前体B淋巴细胞组分。其他T系/髓系双表

型或双系白血病没有上述异常，但是它们可

能有其他复杂的核型异常。

随着新的遗传学方法的出现和应用，染色

体分析变得越来越方便和快速，同时异常的

检出率也越来越高。新的异常不断被发现,

为临床诊断、治疗以及效果的监测起着越来

越重要的作用，并为分子生物学研究提供更

明确的方向，故白血病细胞遗传学的研究是

研究白血病不可缺的手段。

【参考文献】

[1]FrobergMK,BrunningRD,Dovrion

P,LitzCE,Torlakovic

E(1998).Demonstrationofclonalityin

neutrophilisusi