π-铜（Ⅱ）络合物催化剂开拓新的有机合成方法-成功实现难以分离的联烯酰胺的不对称加成反应

前言

不对称《ME化加无需横外催化对

弁好映过扑性•O.r位点选抵性［2+2］环加成

非对映及择性位点环加成

时映选择#构化•a#［4+2］

H

手性的

y•取代-3-丁酸酯

无击俄外催化M

推劝映选柞性•a.y位点出£憎3+2|拜加成

手住的

无NI大案例：

H，0改做化制下性Lcwisftt催化剂计映选择性、①卜位点速择性［2+2］环加成

7%甲FT

咐映选择性、3位点选杼性［3+2］环加戌

在被催化剂存在:b-时映选择件♦40位点出择性［4+2］环加成

H手性路切斯酸催化拓

r未取代3丁械标很敢激活

手性xYu(H)

Leisfltffi化制Lcwisftt催化剂对映选择性、a，位点选样性［2+2）不物或

叶映透择性、3位总抵样性13+2］不加成

HW-t不M林019对映选样性、邛位点选界性H+2）环烈成

图3.3-丁狼酸衍生物的串联不对称反应的历史背景

联烯在有机化学中非常灵活，因其具有两个垂直的71轨道，为多样化的合成

提供了可能。其中，活化联烯的环加成反应是合成碳环和杂环化合物的有效方法。

不对称版本的开发极大地扩展了其应用范围，特别是用于合成生物活性物质。近

年来，人们开始研究3-块酸再旨作为潜在卜取代活化联烯酯进行不对称环加成反应。

V-取代的联烯衍生物本身是手性的，可以通过使用手性碱催化剂对V-取代-3-丁快

酸酯进行不对称异构化来合成（图3）。如果可以通过不对称合成得到V-取代的

联烯酯，其接下来的不对称［2+2］环化加合反应一般发生在其B,v-位点。另一方面，

对于其串联不对称［3+2］环化反应，一般Lewis碱催化剂会对其p位置亲核进攻，

形成手性1,3-偶极体，进而得到ay位置的环化产物。然而，Y•未取代的联烯衍

生物本身是非手性的，几乎没有成功控制随后加合反应的对映选择性的例子。主

要是因为不带V-取代基团的潜在联烯的反应性、对映选择性、立体选择性和位点

选择性很难控制，这是力于它们的不稳定性、多个反应位点和结构简单性造成的。

此外，如果Lewis得以催化异构化合成联烯酯类衍生物，那么同时该联烯就很有

可能被Lewis酸活化，进而实现其串联手性和a,位点选择性的环加成反应。

根据我们之前的研究，Cu(ll)与N-酰基毗哩之间的螯合作用能显著增加锻基

部分a-质子的酸性。根据B3LYP/6-31+G*理论水平的DFT计算结果，N-(3-丁块酰

基)-3,5-二甲基毗喋1的伪-Z构象的MEP值为157.3kJ/mol,相应的pKa为17.0。

这个pKa值远低于丙酮(pKa=26.5)和叔丁基乙酸酯(pKa=20.3)的值(图4)。

基于这些结果，我们推测1和n-Cu(ll)催化剂配位后Ha相对更高的酸性可能导致

1异构化，生成相应联烯酰胺2。此联烯酰胺会被TI-CU(II)催化剂进一步活化，从

而能被亲核试剂直接捕捉而发生反应。此时的Ti-Cu(ll)催化剂起到三个作用：第

一，催化潜在联烯1的原位异构化；第二，活化联烯发生后续串联反应；

第三：创造手性环境。(图5)

y--O.236X♦51299

R2=0.9678

pKa(DMSO)

(pseudo-

(pseudo-Z)

(pseudo-E)

7580659095100105110115120125130135140145150160

MEP(kJ/mol)

图4.1和其相关化合物的MEP及pKa值：ThelinearrelationshipbetweenpKa(DMSO)andMEPvalues.

CalculatedpKavalues:plainnumbers.MeasuredpKavalues:Italicnumbers.Theequation(y=-0.236x+51.299)

wascalculatedbasedonthepKaofknowncompoundsandMEPvaluesofthesecompoundscalculatedbyus.

cat.

CUX2-L

CUX2*L*1relativelyhighacidityCuX2*L*2

图5.CuX..«L-catalyzedaf-Site-andEnantioselectiveCycloadditionReactions

ofIn-situ-generatedN-Allenoyl-3,5-dimethylpyrazole2withNu

Parti：潜在联烯1与偶氮亚胺3的a,出位点/对映选择性［3+2］环加成反应

为了验证我们的猜想，我们以二氯甲烷为溶剂在-40。（：下，对N-（3-丁块酰

基）-3,5-二甲基毗噗1和偶氮甲烷亚胺3a进行了a,p位选择性和对映选择性

的1,3-偶极环加成的研究。我们首先对配体进行了筛选，确定了L6是最佳配

体。有意思的是筛选过程中发现即使是同一构型的手性配体（s）使用不同

的N-取代基却会生成绝对构型相反的产物，比如用小位阻的甲基（Table1）,

生成的产物主要构型是5s,6R（entry1）,而用更大位阻或者Dbs时产物的绝对

构型发生了反转，生成的是5R,6s构型（entry4-8）o这意味着，使用不同的N-

取代基配体，反应过程中手性环境并不相同。为了理解这些结果，首先我们对异

构化产物联烯的构型进行了理论计算，发现其畸变构象的cis-2（约40。）最稳定

（图7,左）。其次当我们使用非芳香的环己烷取代的L8配体，我们发现产物

仍旧有高达93%的ee值(entry8)o鉴于这些并结合之前的研究，我们提出了

以下反应历程：首先，Cu(0Tf)2L・l更倾向于L的氮原子和1的氮原子之间的反

式整合，这是基于对Cu(NTf2)2•⑸-L2・2-乙酰基叱咤的CD分析观察到的正Cotton

效应(见SI)。对于Cu(OTf)2・Ll(图7,右,TS-A1和endo-TS-A2),L1配体的

2-蔡基部分与Cu(ll)之间的TI-CU(II)相互作用会封锁2的的si-面，这将导致偶氮亚

胺3a进攻re-面，从而生成(5S,6R)-4a作为主要产物。但N-R1的位阻增大会

阻止3a接近re-面(entryl-entry5)。在entry4-entry5中，由于N-R1阻止了re-

面，而不是TI-CU(II)相互作用阻止了si一面，因此观察到了相反的对映选择性。对

于Cu(OTf)2・L6而言,此时不是2■蔡基,而是N-Dbs结构中的苯环与Cu(ll)产生了

TI-CU(II)相互作用，封锁2的si-面，形成了与之前相反的手性环境(图7,右，TS-B1

和endo-TS-B2)

Table1.Optimizationof|3+2]CycloadditionConditions*

EntryLigandL(R*,R2)Yield(%)Ee(%)

1LI(Me,2-NapCH2)84-77[SSfiR]

2L2(C-C4H7,2-NapCH2)76-30[5S.6R]

3L3(C-C5H9,2-NapCH2)74-25[5S,6R]

4L4(i-Pr,2-NapCH2)6831[5R,6S]

5L5(c-C6Hn,2-NapCH2)9250[5/?,6S]

95(98»92(98/[5/?,6S]

6L6(Dbs,2-NapCH2)

7L7(Dbs,PhCH2)6485[5/J.6S]

8L8(Dbs,cCHuCHz)9593[5/?,65]

aUnlessotherwisenoted,allreactionswereperformedusing1

(0.3mmol),3a(1.1equiv),CuCNTfzh(10mol%),L(11mol%),

andMS4A(100mg)inCH2CI2(0.25M);Dbs=5-dibenzosuber-

anyl.MS4ArefertozeoliteAtype,alsoknownas*LindeTypeA'

(LTA),withaporediameterof4A,bCu(OTf)2wasusedinsteadof

CufNTfzhareshowninparentheses.

"7一一

图7.左：2的二面角与其相对能量之间的关系；右：提出的

Cu(OTf),-Ll和Cu(OTf)2・L6催化的1与3a的［3+2］环加成反应的过渡态模型

利用L6作为ACu(ll)路易斯酸催化剂的手性配体，我们进一步评估了该串联

不对成［3+2］环加成反应的普适性。苯环上带有吸电子基和供电子基的偶氮亚胺3

都能兼容，且都能以高收率高对映选择性的得到产物(图8)。此外，苯环的对

位或间位取代基(4a-kz4I-O.4s,4t)也均能兼容。然而，含有邻澳取代基的产物

4q的对映选择性略有降低(78%ee)。这可能归因于邻位溪取代基的立体位阻。

含有2.蔡基的偶氮亚胺3r也能被兼容，以90%收率，98%的ee值得到产物4r。

我们发现，反应对含杂环和苯乙烯基的底物也是适用的，均以高产率和高对映选

择性获得所需产物(4u:98%,94%ee；4v:96%,92%ee)

99%yield91%yield96%yield96%yield94%yield

>98%ee97%ee97%ee95%ee93%ee

99%yield91%yield93%yield98%yield92%yield98%yield

图8.潜在联烯1与偶氮亚胺3的a,B-位点/对映选择性［3+2］环加成反应

为展示该串联反应的实用性，我们随即进行了克级反应，且催化剂当量降低

至5%mol,产物能以96%的收率，95%的ee值得到。(图9)此外，配体L6可

以以96%的收率回收，适用于环保的方案。而且，4a的转化提供了增加分子多

样性的机会。例如，双键轻松异构化得到了5a,收率为98%。还原和醇解可分

别得到6a和7a,收率分别为85%和90%。

L6(5.5mol%)

Cu(OTf)2(5mol%)(5f?,6S)-4a

96%yield(1.16g),95%ee

CH2CI2,-40℃96%ofL6wasrecovered.

MS4A,24h

ii)reduction

i)isomerizationiii)alcoholysis

NaBH4(8equiv)

DBU(10mol%)THF/HO(4:1)MeONa(1equiv

CH2cl2,0℃,12h2MeOH,0℃,12

-78℃tor.t.t2h

(S)-5a(5R,6S)-6a(4S,5/7)-7a

98%yield,90%ee85%yield,92%ee90%yield,91%ee

图9.克级反应和产物转化

Part2：异喳咻叶立德8与1进行串联异构化/%出位点和不对称去芳构

化［3+2］环加成反应

近年来，异喳咻叶立德的不对称1,3-偶极环加成反应吸引了科学界的广泛关

注。这源于它们在构建毗咯异喳咻骨架方面的方面的高效性，这些骨架是许多天

然产物和药用活性化合物中至关重要的组成部分。2015年，Waldmann团队首次

报道了使用异噪咻叶立德与联烯酸酯进行区域选择性的去芳构化［3+2］环化反

应。随后，Guo团队进一步扩展了其底物范围至结构相似的瞅嗪叶立德。值得注

意的是，这两种催化方法生成的都是By选择性的产物。但至今尚未开发出有效

的不对称版本，尽管已经做了专门的尝试。因此，我们随后尝试了异喳咻叶立德

8与1进行串联异构化/a,0-位点不对称去芳构化［3+2］环加成反应。反应的最初

优化见SI,sections,我们最终选择了L9作为手性配体。如图10所示，含有不

同取代基的异唾琳叶立德8可以有效地与1发生反应，在大多数情况下都以高产

率和高对映选择性地徨到exo-产物9（对映选择性高达＞99%ee）。值得注意的

是，带有给电子基的也表现良好（：收率，）使用酸嗪叶立

8f9f97%91%eeo

德（X=〃N〃）作为偶极子，反应也能顺利进行，以93%的产率得到对映体纯度高

达＞99%ee的9g。

图10.异哇咻叶立德8与1进行串联异构化/a,出位点和不对■称去芳构化［3+2］环加成反应

Part3：潜在联烯1与共趣二烯10的a用-位/对映选择性Diels-Alder反应

Diels-Alder反应是有机化学中最强大的反应之一，因为它允许在单步反应中

形成两个C-C键并构建多达四个相邻的立体中心，在过去几十年中，对活化烯烧

的催化不对称Diels-Alder反应的研究越来越深入。然而，以活化联烯作为亲双

烯体的报道却非常少，尽管其在天然产物的全合成中具有潜在的实用价值。其中

一个原因可能是很难获得合适的活化联烯(例如，在laurenditerpenol的全合成

中，Corey团队使用三氟乙基联烯酯作为亲双烯体，但此联烯酯的合成需要四步

且总产率仅为2%)。因此，我们接下来调研了原位生成联烯酰胺2的策略用于

串联［4+2］反应的可行性。

如图11所示，以DCM为溶剂，我们首先使用L6(11mol%)Cu(OTf)2(10

mol%)对1与环戊二烯10a进行串联异构化/a,B-位点和手性选择性［4+2］环加成

反应进行了研究尽管以的产率得到，但其选择性和

(entryl)011a42%endo

对映选择性仅为中等。幸运的是，当使用L2代替L6时，11a的产率提高至83%,

且其endo选择性和对映选择性也显著提高至96%endo和98%ee(entry2)

随即我们展开了反应普适性的调查。如表3所示，1与环状二烯(例如取代

环戊二烯，富烯和吠喃)的［4+2］环加成反应能高效进行，以高收率，高endo选

择性和高对映选择性的得到产物11。值得注意的是，即使用立体位阻更大的10b

和10d,该串联反应仍顺利进行，以高收率高、endo选择性和高对映选择的得

到11b和lid(entry3和5)。令我们感到惊喜的是，吠喃10e和10f也可高效

反应（entry6和7）。啖喃最近在［4+2］环加成反应中受到特别关注，因为它们是

至关重要的可再生平台分子，具有更可持续地生产化学建筑基块和材料的巨大潜

力。与此相反，2与非环二烯的反应没有产生所需的环加成产物，可能是因为2

的不稳定性和非环二烯的低反应性。

L(2.2,5.5or11mol%)

Cu(OTf)2(2.0,5.0or10mol%)

一N

CH2CI2,-40℃

MS4A

Product11

TimeYieldEe

No.Diene10L(h)(%)Endo:Exo(%>

lcL63Ila4273/27-17J

2C〜10aL23Ila8396/498

CKb

3L26lib9098/293

4L2811c9898/296

o=<10c

5L28lid9099/193

6L224lie8296/495

c°10e

7fu248895/594

Lz0L2Uf

郃Ai248588/1292

图11.潜在联烯1与共拆二烯10的a,0-位/对映选择性Diels-Alder反应

我们随后对产物11进行了进一步转化，如图12所示。11a的乙醇解可以80%

的收率生成相应的脂12a,其可用于合成天然产物㈠-R-santalene的对映异构体。

使用NaBH4还原Ilf可以以91%的收率得到13f,其是合成生物活性天然产物

(-)-laurenditerpenol对映异构体的中间体。

CU(OT()2

i0.5equiv)

EtOH

CH2CI2

rt,5min(1S,2凡4印-12a,80%yield(+)-p-Santalene

2218

[<x]0=133.1(d.OO,CHCh)

图12.［4+2］产物的转化

值得注意的是，由于其不定性，2无法被分离得到，但通过获得其加成产物，

可以确认2的原位生成。此外，在标准反应下，仅仅使用配体无法得到异构化产

物。但只使用Cu(OTf).不使用配体，［4+2］反应能顺利进行，这些控制实验说明

了Cu(ll)对1的原位异构化是至关重要的。

Part4：潜在联烯1与2,3•二取代吧跺的af.位点/不对成去芳构化1,4.加成

和［2+2］环加成。

为了展示当前对1的催化异构化的更广泛应用，我们测试了2,3-二取代阻跺

和原位生成的联烯酰胺2的亲核加成反应。如图13所示,2.芳基3甲基口引噪14a,

14b与1在标准条件下可以高效的反应，得到含有全碳季碳中心的去芳构化产物

15a(87%,97%ee)和15b(84%,96%ee)。有趣的是，将।卵朵的2号位换成

烷基，后续可在联烯酰胺2的a位发生环化，生成含有三个手性中心，两个全碳

季碳中心的去芳构化［2+2］环化产物I6c-16f（ee：93%・中％）。

L6(10mol%)

Gi(0Tf)2(11moi%)

Ar.

CH2CU-toluene(1:1),-40*C

HMS4A.24h

14a(Ar■Ph)(5)-15a(Ar.Ph)87%yteld,97%ee

14b(Ar=4-BrC6H4)(S)-15b(Ar=4-BrC6H4)84%yield,96%ee

L6(22mol%)

Cu(OTf：2(20mol%)

CH2CI2.-60°C

MS4A.48h

14c(R=Me)(S.S,S)-16a(R=Me)