头痛研究的临床试验、机制探索与生物标志物2026

头痛研究的临床试验、机制探索与生物标志物2026偏头痛（Migraine）的全球性影响凸显了阐明其机制和开发靶向治疗的必要性。2025年发表的重要研究包括临床试验、神经影像学、神经科学研究和多组学报告，为偏头痛的临床实践、外周-中枢机制和生物标志物提供了新见解。人们普遍认为，在偏头痛急性治疗中，越早干预通常越有效。此前的PRODROME试验表明，当患者出现前驱症状时，使用小分子降钙素基因相关肽（CalcitoninGene-RelatedPeptide，CGRP）受体拮抗剂乌布吉泮（ubrogepant），相较于安慰剂，有更高几率预防中重度头痛发生。该试验的一项探索性分析进一步揭示，乌布吉泮能显著减轻畏光、畏声、颈部疼痛、疲劳以及思维与注意力难以集中等常见前驱症状。因此，这种早期治疗方法也可能使受前驱症状困扰的患者受益。吉泮类药物的抗偏头痛机制被认为主要在外周，而前驱症状通常被认为源于中枢神经系统；能够穿透血脑屏障（Blood-BrainBarrier，BBB）的乌布吉泮是通过直接还是间接作用缓解前驱症状，仍有待确定。UNITE试验评估了CGRP单克隆抗体瑞玛奈珠单抗（fremanezumab）对同时患有重度抑郁障碍（MajorDepressiveDisorder，MDD）的偏头痛患者的预防性治疗效果。这种情况在临床实践中很常见，但在关键性偏头痛试验中几乎总是被列为排除标准。在UNITE研究中，抑郁严重程度的变化是次要结局指标之一，结果显示瑞玛奈珠单抗相较于安慰剂，能更显著地降低偏头痛发作频率和抑郁症状。值得注意的是，抑郁症状的改善独立于偏头痛频率的改善。鉴于CGRP单克隆抗体基本无法穿透血脑屏障，它们如何对精神共病发挥这种可能的、减轻抑郁严重程度的中枢效应，仍然是一个未解的问题。一项多模态神经影像学研究，利用扩散张量成像（DiffusionTensorImaging，DTI）、超高场强（7T）功能磁共振成像（functionalMRI，fMRI）以及针对神经炎症标志物¹¹C-PBR28的正电子发射断层扫描（PositronEmissionTomography，PET），对偏头痛患者脑干中的三叉神经根入髓区和三叉神经脊束核进行了探查。与健康对照组相比，患者在三叉神经根入髓区显示出DTI分数各向异性降低，同时伴随着神经炎症增加（表现为更高的¹¹C-PBR28PET信号）。此外，fMRI显示三叉神经脊束核的激活程度降低。作者提出，DTI和PET的发现主要位于右侧，这可能归因于其偏头痛队列中相对常见且严重的右侧头痛症状。这项多模态研究描绘了偏头痛患者三叉神经系统的微结构改变、功能变化和神经炎症特征。越来越多的证据表明，垂体腺苷酸环化酶激活肽（PituitaryAdenylateCyclase-ActivatingPeptide，PACAP）在偏头痛中具有重要作用。2025年的一项啮齿动物研究表明，PACAP-38主要通过外周机制介导头痛，即通过激活和敏化Aδ纤维和C纤维脑膜伤害性感受器。这一发现挑战了先前认为PACAP-38主要作用于位于中枢的PAC1受体的观点。由于PACAP至少拥有四种受体（PAC1、VPCA1、VPCA2和MRGX2）以及多样的细胞内信号通路，仍需要进一步研究来明确其作用机制和部位。然而，在人类中，阻断CGRP并不能预防PACAP-38诱发的偏头痛发作，这提示PACAP-38在偏头痛病理生理学中的作用独立于CGRP。在治疗方面，PACAP似乎是一个有吸引力的偏头痛预防靶点，PACAP中和单克隆抗体（LuAG09222和LY3451838）在1期和2期研究中已显示出前景，尽管这些发现尚待更大规模的临床试验证实。研究者尝试通过复杂的机器学习（MachineLearning，ML）模型，来捕捉偏头痛的非加性和交互性遗传结构，而不仅仅是传统多基因风险评分模型所能解释的加性效应。尽管这种方法可能增进对偏头痛遗传结构的理解，但该模型的性能对于临床应用而言尚不理想。2025年的一项研究探索了与疾病状态和疾病活动度相关的微小核糖核酸（microRNA），并研究了结合微小核糖核酸与遗传信息的复合模型是否有助于实现偏头痛的个体化诊断。这种创新的所谓“液体活检”方法（即分析血液生物标志物以理解疾病生物学，无需对脑组织进行侵入性操作），整合了来自偏头痛相关单核苷酸多态性（Single-NucleotidePolymorphism，SNP）的遗传风险评分以及七个动态表达、与疾病相关的微小核糖核酸的表达水平。该复合模型在一个独立验证队列中显示出超过90%的强大阳性预测值，这为结合多组学数据和详细的临床特征可能是开发偏头痛个体化医疗策略的关键提供