第七版 毒理学基础总结

毒理学基础总结归纳

第一章绪论

一、名词解释

1.毒理学(Toxicology):研究毒物性质与机体或生态系统相互作用规律的学科。(包

括毒性、入侵途径、中毒机理和病理过程)

2、现代毒理学(modemToxicology):研究所有外源因素(如化学、物理

和生物因素)对生物系统(livingsystems)和生态系统(ecosystem)的

损害作用/有害效应(adverse/harmfuleffects)与机制，以及中毒的预防、

诊断和救治的科学。

二、问答题

1.简述毒理学的基本功能以及三大领域：

答：⑴毒理学两个基本功能：

①检测理化因素产生的有害作用的性质(危害性鉴定功能)；

②评价在特殊暴露条件下出现毒性的可能性(危险度评价功能)；

①⑵三大研究领域：

②描述毒理学(descriptivetoxicology)

③机制毒理学(mechanistictoxicology)

③管理毒理学(regulatorytoxicology)

2.毒理学方法：

答：体内试验(整体动物试验)，体外试验，人体试验，流行病学研究

3.3R原贝3

答：替代，减少，优化和改良

第二章毒理学基本概念

一、名词解释

1.外源化学物(Xcnobiotics):是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并

进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质

2.毒性(toxicity):化学物引起有害作用的固有能力，毒性是一种内在的、不变的性

质，取决于物质的化学结构。

3•毒物(toxicsubstance,poison,toxicant):在较低的剂量下可导致机体损伤的物质。

4、损害作用(adverseeffect):指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损

害，或者降低对外界环境应激的反应能力。

5.非损害作用(nomadverseeffect):机体发生的生物学变化应在生物题适应代偿能力

范围之内，生物体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。

6.速发型毒作用(immediatetoxiceffect):某些外源化学物在一次暴露后的短时间内

所引起的毒作用。

7、迟发型毒作用(delayedtoxiceffect):在一次或多次暴露某种外源性化学物后，经

一定时间间隔才出现的毒作用。

8、局部毒性作用(localtoxiceffect):某些外源化学物在生物体暴露部位直接造成的

损害作用。

9、全身毒作用(systemictoxiceffect):外源化学物被机体吸收后并分布至靶器官或全

身后所产生的损害作用。

10、剂量(dose):是决定外源化学物对生物体损害作用的重要因素。

11.暴露剂量：表示个人或人群暴露的物质的量；动物的暴露剂量被称为给予剂量。

12.内剂量：为经吸收到机体血液的外源化学物的量。

13.靶器官剂量：为发生损害作用部位的外源化学物的量，可更好地反映剂量•效应关系,

也称到达剂量和生物有效剂量。

14.靶器官：外源化学物直接发挥毒作用的器官。

15.生物标志(biomarker):外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外

源化学物或其生物学后果的测定指标。通常把生物标志分为暴露标志、效应标志和易

感性标志O

16.暴露生物标志(biomarkerofexposure):是测定组织，体液或排泄物中吸收的外

源化学物其代谢产物或与内源性物质的反应产物作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供

关于暴露于外源化学物的信息。包括内剂量标志和生物效应标志。

17、效应生物标志（biomarkerofeffect）:机体中可测出的生化生理行为和其他改变

的指标，包括反应早期的生物效应结构和功能改变及疾病的三类标志物，提示与不同

靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。

18、易感生物标志（biomarkerofsusceptibility）:是关于个体对外源化学物的生物

易感性的指标，即反应机体先天具有或后天获得的对暴露外源性化学物物质产生反应

能力的指标。

19、毒物兴奋效应（Hormesis）:指毒药在低剂量时有刺激作用，而在高剂量时有抑制

作用。其基本形式是U型，双相剂量.反应曲线。

20、绝对致死剂量或浓度（LD100/LC100）:指引起一组受试动物全部死亡的最低剂

量或浓度。

21.半数致死剂量/浓度（LD50/LC50）:引起半数动物死亡所需的剂量或浓度。通过

统计处理计算得到，常用以表示急性毒性的大小，最敏感。化学物质的急性毒性越大,

其LD50的数值越小。

22.最小致死剂量或浓度（MLD,LD01或MLC）:指一组试验动物中仅引起个别动物

死亡的最小剂量或浓度。

23.最大非致死剂量或浓度（LD0或LC0）:指在一组受试实验动物中，不引起动物死

亡的最大剂量或浓度。

24.观察到有害作用的最低水平（LOAEL）:在规定的暴露条件下，通过实验和观察,

一种物质引起机体（人或实验动物）某种有害作用的最低剂量或浓度。

25.未观察到有害作用的水平（NOAEL）:在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一

种外源化学物不引起机体（人或实验动物）可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。

26.阙值（threshold）:一种物质使机体（人或实验动物）开始发生效应的剂量或浓度,

即低于阈值时效应不发生，而达到闽值时效应将发生。

27、急性毒作用带（acutetoxicefTectzone,Zac）:半数致死剂量与急性阈剂量的比

值，表示为：Zac=LD50/Limac。Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性

死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。

28、慢性毒作用带（chronictoxiceffectzone,Zch）:为急性网剂量与慢性阈剂量的

比值，表示为：Zch=Limac/Limch。Zch值大，说明Limac与Limch之间的剂量范围

大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽

测措施。

3.简述急性毒性求LD50的计算方法：

答：（1）霍恩（Horn）法：

a.要求：①4个剂量组，且各剂量组呈等比排列，组距为2.15倍或3.16倍。

②每组动物数相等，为4一5只，根据动物死亡情况查表求LD50值及其95%可信区

间。

b.优点：简便，使用动物数少。

a.c.缺点：求得的95%可信限范围大，不够精确。

b.（2）改进寇氏法：

a.要求：①各剂量组组距呈等比排列，设6〜8组；②各组动物数相等；③最低剂量组

死亡率V20%,最高剂量组死亡率＞80%。

b.（3）序贯法：

c.方法：先以一个剂量进行试验，如动物死亡，则以下一个小剂量试探，若仍死亡则

以更小剂量试探；如动物存活，则以较大剂量试探，依次类推，最终求出LD50。

d.优点：节省动物，一般12到14只动物即可完成试验。

缺点：只适用于动物快速发生中毒反应及死亡

的化学毒物，凡引起迟发死亡的化学物不适

由。

(4)Bliss法：又称最大似然性法

(maximumlikelihoodmethod),被认为

是最精确的LD50计算方法。我国《新药临床

前毒理学研究指导原则》及《新药(西药)毒

理技术要求规蔻》均推荐此法。Bliss法试验设

计要求不是太严格，但该法计算复杂，现多利

用计算机软件进行运算。

第三章外源化学物在体内的生物转运和生物

转化

一、名词解释

1.生物转运(biotransport):外源化学物穿越生物膜的过程，且其本身的结构和性质

不发生变化。包括吸收，分布，排泄。

2.生物转化(biotransformation):又称代谢转化，化学毒物在细胞内发生一系列化学

结构和理化性质改变而转化为心得衍生物的过程。

3.代谢解毒(metabolicdetoxification):化学毒物经过生物转化后成为低毒或无毒的

代谢物的过程。

4•代谢活化(metabolicactivation)或生物活化(bioactivation):一些化学物质经过

生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变，致癌，致畸作用的

现象。

5.蓄积(accumulation):化学毒物的吸收速度超过排泄速度，以相对较高的浓度富集

于某些组织器官的现象，包括物质蓄积和功能蓄积。其蓄积的部位均可认为是储存

库。

6•肠肝循环(enterohepaticirculatkm):一部分如葡萄糖醛酸结合物可为肠道菌群水

解，脂溶性增强，被肠道重吸收，返回肝脏，形成肠肝循环。毒理学意义：排泄速度减

慢、延长生物半减期、毒作用持续时间延长。

7、脂水分配系数：脂水分配系数二脂相中溶解度/水相中溶解度，当一种物质在脂相和

水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。

8、血气分配系数：气压差为零，吸收不在进行时，某气态物质在血液中的浓度（mg/L）

与在肺泡中的浓度（mg/L）之比。

9、穿透阶段：化学毒物通过被动扩散透过角质层的过程。

10、吸收阶段：化学毒物通过表皮深层（颗粒层，麻层和生发层）和真皮层并经毛细

血管或毛细淋巴管进入体循环多的过程。

11.酶的诱导：许多化学毒物可以引起某些代谢酶的含量增加并伴有活力增强的现象。

12、毒物代谢酶的激活：化学毒物直接作用于酶，使其活性增加，但不涉

及酶蛋白的诱导合成。

13、ADME过程：吸收，分布，代谢，排泄过程。

二、问答题

1.简述经胃肠道、呼吸道和皮肤吸收的主要特点及影响因素：

答：（1）经胃肠道吸收：吸收方式主要通过简单扩散，还可以通过主动转运、滤

过、胞饮或吞噬；吸收部位主要在小肠。

①影响胃肠道吸收的因素：

②化学物的脂溶性和水溶性；

③胃肠道的酸碱度；

③消化道内容物的数量和性质、胃肠的蠕动和排空速度以及肠道菌丛等也可对

吸收产生一定的影响。

（2）经呼吸道吸收：吸收对象气态物质（气体、蒸汽）气溶胶（烟、雾、粉尘）；吸

收的方式——简单扩散；主要的吸收器官——肺：经肺吸收的特点经肺吸收十分迅速,

仅次于静脉注射；不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环而分布全身。

①影响因素：

②主要取决于脂溶性和浓度；

③外源化学物在肺泡气中与肺毛细血管血液中的浓度差；

④血气分配系数；

⑤肺通气量和经肺血流量；

⑥气溶胶颗粒的直径大小。

（3）经皮肤吸收：外源化学物经表皮分为两个阶段，第一阶段为穿透阶段，第二

阶段为吸收阶段。

主要的影响因素：

①化学物溶解性：既有脂溶性，又有水溶性，脂/水分配系数接近于1,易被吸收进入血

液。光有水溶性或光有脂溶性吸收困难；

②皮肤条件表皮损伤可促进外源化学物吸收。皮肤潮湿，促进吸收充血和炎症。

2.简述体内主要的贮存库及分布的毒理学意义：

答：（1）毒物在组织中的贮存：①血浆蛋白作为贮存库（清蛋白）；②肝和肾作为贮

存库；③脂肪组织作为贮存库；④骨骼组织作为贮存库。

（2）意义：外源化学物在体内的贮存具有两重意义，一方面对急性中毒具有保护作用,

可减少靶器官中外源化学物的量，毒效应强度降低；另一方面贮存库是不断释放毒物

的源头，使毒物在机体作用的时间延长，并可能引起毒性反应，故认为贮存库中蓄积

的毒物是慢性毒性作用发生的物质基础。

3.试述几种主要的排泄途径及排泄的主要物质：

答：（1）经肾脏（尿）排泄：分子量V60,000,且未与血浆蛋白结合的外源化学物分

子，机制：肾小球滤过和肾小管排泌。

（2）粪便排泄：①混入食物中的毒物；②随胆汁排出的毒物；③肠道排泄的毒物；④

肠道菌群。

（3）经肺排泄：体温下以气态存在的物质、挥发性液体。

4•简述生物转化的意义、主要类型以及影响生物转化的因素：

答：（1）毒物经过生物转化可以：①多数化学物经生物转化后毒性降低，毒效应减弱,

水溶性增加，易干排泄：②一些化学物经过生物转化后，毒性明显增强，其至产生致

突变、致癌和致畸作用；生物转化是机体对外源化学物处置的重要的环节，是机体维

持稳态的主要机制。

（2）生物转化反应类型：1相反应和II相反应；①I相反应的类型：氧化、还原和水解

反应。②n相反应主要—结合反应。

（3）影响生物转化因素：①代谢酶的诱导和抑制；②代谢酶的种属差异和个体差异;

③遗传与代谢酶的多态性；④代谢饱和状态；⑤其他。

5.简述毒物代谢酶的诱导和阻遏，以及酶诱导的意义：

答：(1)许多外源化学物可引起某些代谢酶的合成增加并伴有活力增强，这种现象称

为酶的诱导(enzymeinduction)

(2)毒物代谢酶的阻遏(enzymerepression)指对某些代谢酶诱导的同时可阻遏另一

些代谢酶的合成。

(3)酶诱导的意义：④经生物转化后毒性降

低的化学物，在诱导物雇用下，毒性作用降低

的速度加速；密生物转化后毒性升高的化学

物，在诱颤作用下，毒性作用增强。

第五章毒作用的影响因素

一、名词解释

1.毒物的联合作用：两种或两种以上的化学物同时或先后作用于生物体所引起的毒作

用0

2,相加作用(additionjointaction):指两种或两种以上化学物，各自以相似的方式和

机制，作用一相同的靶，但他们的毒性彼此互不影响，其对机体产生的度效应等于各

化学物单独对机体产生效应的算术总和，也称为简单的相似作用或剂量相加作用。

3.独立作用(independentaction):两种或两种以上化学物,由于作用的模

式和作用的部位等不同，所引起的生物学效应彼此互不影响，表现出各自

的毒效应,也称为简单的不同作用或反应/效应相加作用。

4、协同作用(synergisticeffect):两种或两种以上的化学物对机体所产

生的联合毒性效应大于各化学物单独对机体的毒性效应总和，即毒性增

强。

5、拮抗作用(antagonisticjointaction):两种或两种以上的化学物对机体

所产生的联合毒性效应低于各个化学物单独毒性效应的总和。有功能性拮

抗，化学性拮抗，配置型拮抗，受体性拮抗。：

二、简答题

1.简述影响毒作用的主要因素：

答：影响毒作用的主要四类因素：

(1)化学物因素：①化学结构(取代基不同毒性不同；异构体和立体构型的影响；

同系物的碳原子数和结构的影响)；②理化性质(脂/水分配系数；大小；挥发性；气

态物质的血/气分配系数；比重；电离度和荷电性)；③不纯物和外源化学物的稳定性。

(2)机体因素：①物种、品系及个体的遗传学差异；②宿主其他因素对于毒性作用敏

感性的影响

(3)环境因素：①气象条件；②季节或昼夜节律；③动物宠养形式；④外源化学物的

接触特征和赋形剂。

(4)联合作用：①非交互作用；②交互作用

2,试述联合作用的类型：

答：(1)非交互作用：

①相加作用：剂量相加作用指化学物对机体产生的毒性效应等于各个外源化学物单

独对机体所产生效应的算术总和。每一化学物以同样的方式，相同的机制，作用于相

同的靶，仅仅它们的效力不同；

②独立作用：各外源化学物不相互影响彼此的毒性效应，作用的模式和作用的部位可

能(但不是必然)不同，各化学物表现出各自的毒性效应。

(2)交互作用：两种或两种以上外源化学物造成比预期的相加作用更强的(协同，增

强)或更弱的(拮抗作用)联合效应，在毒理学中称之为外源化学物对机体的交互作

用(interaction)©

③协同作用：外源化学物对机体所产生的总毒

涟效应大于各个外源化学物单独对机体的毒性

效应总和，即毒性增强。

⑧加强作用：一种化学物对某器官或系统并无

害性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使

其毒性效应增强，称为加强作用。

◎拮抗作用：外源化学物对机体所产生的联合

善性效应低于各个外源化学物单独毒性效应的

总和，即为拮抗作用。

第六章外源化学物的一般毒性作用

一、名词解释

1.急性毒性(acutetoxicity):是指机体(实验动物或人)一次或24小时内接触多次一

定剂量某外源化合物后在短期内所产生的健康损害作用和致死效应(毒性效应。包括

一般行为、外观改变，大体形态变化及死亡效应。)

2.局部毒性作用(localtoxiceffect):亦称局部刺激作用，指机体暴露于化学物后，在

其接触和暴露部位造成的局部毒性损伤，刺激(如眼刺激，皮肤刺激)和(或)变态

反应等。

3.蓄积作用(accumulation):外源化学物连续地、反复地进入机体，而且吸收速度或

总量超过代谢转化排出的速度或总量时，化学物质就有可能在体内逐渐增加并贮留,

这种现象称为化学物质的蓄积作用。

4、物质蓄积(materialaccumulation):当机体反复多次接触化学物后，可以用分析

方法在体内测出该物质的原形或其代谢产物的蓄积，称为物质蓄积。

5.损伤蓄积(damageaccumulatioii):如果在机体内不能测出其原形或代谢产物的蓄

积，却产生了相应的慢性毒性作用，称之为损伤蓄积(功能蓄积)。

6.眼刺激性(eveirritation):指眼球表面接触受试物后产生的可逆性炎症变化。

7、眼腐蚀性(eyecoirosion):指眼球表面接触受试物后引起的不可逆性组织损伤。

8、皮肤刺激性(dermaliiritatkm):是指其皮肤接触或涂敷受试物后，局部产生的可

逆性的炎症变化。

9、皮肤腐蚀性(dermalcoirosion):指其皮肤接触或涂敷受试物后，引起局部不可逆

性组织损伤。

10、亚慢性毒性(subchronictoxicity):指实验动物或人连续较长期(约相当于其生

命周期的1/10)接触外源化学物所产生的中毒效应。

慢性毒性(chronictoxicity):指实验动物或人长期接触外源化学物所引起的毒性

效应。

12、食物利用率：即动物食入100g饲料所增长的体重克数，表示为体重

(g)/饲料(100g)。

13、脏器系数：或称脏器相对重量，指某个脏器的湿重与单位体重的比值,

通常是每100R体重中某脏器所占的质量，表示为脏器质量S)/体重

(100g)。

二、简答题

L试述急性毒性作用概念、目的：

2、答：(1)急性毒性(acutetoxicity)是指机体(实险动物或人)一次或24h内多次

接触一定剂量外源化学物后在短期内所产生的毒性效应，包括一般行为、外观改

变、大体形态变化以及死亡效应。

3、(2)目的：①测试和求出毒物的致死剂量以及其他的急性毒性参数，通常以

LD50为最主要的参数，并根据LD50值进行急性毒性分级。②通过观察动物的中

毒表现、毒作用强度和死亡情况，初步评价毒物对机体的毒效应特征、靶器官、剂

量一反应(效应)关系和对人体产生损害的危险性。③为后续的重复剂量、亚慢

性和慢性毒性试脸研究及及其他毒理试验提供接触剂量和观察指标选择的依据C

④为毒理学机制研究提供线索。

毒理学试验染毒途径有哪些：

答：①经口灌胃染毒：是最常用的染毒途径；

②呼吸道静式吸入染毒、动式吸入染毒；

③皮肤染毒：研究外源化学物经皮肤吸收应当尽量选择皮肤解剖、生理与人类较近似

的动物为对象，目前多选用家兔和豚鼠。但由于研究化学物经皮肤吸收的毒性(求经

皮LD50）所需的实验动物较多，使用家兔、豚鼠不够经济，也常用大鼠代替。

④注射染毒。

3.简述急性毒性试验动物的选择：

答：急性毒性试验动物的选择：大鼠为首选的啮齿类动物，动物要求刚成年，健康，未

曾交配和受孕的，试脸动物的体重与年龄有一定的关系，常用的动物体重范围：大鼠

18（）~22（）g,小鼠18〜25g,兔2〜2.5kg;动物的性别是雌雄各半。

4.简述LD50概念、毒理学意义：

答：（1）LD50:引起一组收拾试验动物半数死亡的剂量或浓度

（2）意义:

①标准化药物毒作用强度，评价药物对机体毒性的大小；②计算药物的治疗指数，药

效剂量和毒性剂量的距离；治疗指数=半数致死量（LD50）/半数有效量（ED50）。③

为后续的重复给药毒理学试脸剂量的选择提供参考；④通过比较不同途径的LD50值,

获得生物利用度的信息；⑤试验结果推测人类的致死剂量以及中毒后的体征，为临床

毒副反应提供监测参考。

5.皮肤致敏试验2阶段：

答：诱导接触和激发接触

6•简述蓄积系数计算、分级:

答：⑴蓄积系数：多次染毒使半数动物出现效应（或死亡）的累积剂量与一次染毒使

半数动物出现相同效应（或死亡）的剂量的比值。K=LD50（n）/LD50（1）;K=ED50

（n）/ED50

⑵蓄积毒性分级：

蓄积级数

数值范围

<1高度蓄积

1〜明显蓄积

3〜中等蓄积

5〜轻度蓄积

7、简述短期重复剂量毒性作用、亚慢性毒性和慢性毒性作用的概念、目的：

答：（1）短期重复剂量毒性：指实验动物或人连续接触外源化学物超过14天〜30天

所产生的中毒效应。（28天短期毒性试验）。

（2）亚慢性毒性：是指实验动物或人连续较长期（1・6月，相当于生命周期的1/10）

接触外源化学物所产生的中毒效应。（90天亚慢性毒性试验）。

（3）慢性毒性：是指实验动物长期染毒外源化学物所引起的毒性效应（6月以上,24个

月慢性毒性试验）。

（4）重复染毒毒性、亚慢性毒性和慢性毒性试验的目的：

①观察长期接触受试物的毒性效应谱、毒作用特点和毒作用靶器官，了解其毒性机

制。②观察长期接触受试物毒性作用的可逆性。③研究重复接触受试物毒性作用的

剂量-反应（效应）关系，从初步了解到确定未观察到有害作用的剂量（NOAEL）和其

观察到有害作用的最低剂量（LOAEL）,为制定人类接触的安全限量提供参考值。④

确定不同动物物种对受试物的毒效应的差异，为将研究结果外推到人提供依据。

8、简述亚慢性毒性试验研究动物的选择（年龄）、剂量选择、染毒期限：

答：（1）实验动物的选择：亚慢性毒性作用研究一般要求选择两种实验动物，一种为

啮齿类，另一种为非啮齿类，如大鼠和狗，以便全面了解受试物的毒性特征。由于亚慢

性毒性试验期较长，所以被选择动物的体重（年龄）应较小，如小鼠应为15g左右大

鼠100g左右。

（2）染毒方式、剂量选择、染毒期限：尽量选择和人类接触途径相似的方式，尽量与

预期进行的慢性毒性作用研究的接触途径相一致。

①经口染毒：灌胃法、喂饲法、胶囊法，大小鼠建议灌胃，犬胶囊法或灌胃法。受试

物掺入饲料的最大量有严格的规定，30天试脸不得超过10g/100g饲料，立慢性90天

试验不得超过8g/100g饲料，慢性试验不得超过5g〃00g饲料，否则会影响动物的营养

状况，从而影响生长发育。亚慢性毒性试脸每日染毒的时间应保持一致，一般在每日

上午进行，给药后喂食；

②呼吸道染毒：通常每日2-6h,工业毒物可以缩短至lh,环境污染物③可延长至8h：

③经皮染毒：每天6h,每周对染毒部位脱毛一次。

④静脉注射染毒：长期操作实施困难，必要时可用腹腔替代。

9、亚慢性和慢性毒性试验有哪些观察指标：

答：观察指标有：①一般观察：观察实验动物的进食量、体重、外观体征知行为活动、

粪便性状等；②实验室检测项目：血液学指标、血液生化学指标、系统尸解和病理组

织学检查、可逆性观察、指标观察时间、特异性指标及其他。

10、简述常用毒性试验的动物种类选择：

答：急性毒性试验（大鼠、小鼠、狗）亚慢性、慢性毒性试验（大鼠、

狗）

皮肤刺激试验和致敏试验（兔、豚鼠）眼刺激试验（兔）

遗传毒理学试脸（小鼠）致畸试脸（大鼠、小鼠和兔）

致癌试验（大鼠和小鼠）迟发性神经毒性试验（母鸡）

简述静式吸入染毒与动式吸入染毒法的优缺点：

答：(1)静式吸入染毒法：实验动物置于一个

有一定4积的密闭容器内，加入定量的易挥发

的液态化合物或一定体积的气态化合物，在容

器内形成所需要的受试化合物浓度的空气环

境。染毒柜体积、动物数、时间，依据实验动

物最低需气量计算。④优点：设备简单、操作

方便、经济.受试物浦脑少，适合于小鼠方②

缺点：氧气减少，浓度不稳定，经皮吸收，不造

合稍大动物

)动式吸入染毒方法：即采用机械通风为动

连续不断地将含有已知浓度受试物的新鲜

空气送入染毒柜内，并排出等量的污染气体,

使染毒浓度保持相对稳定。动式吸入染毒装置

的组成：染毒柜、机械通风系统、配气系统。①

优点：受试物浓度和氧分压比较稳定，特别适

于｛氐浓度、长时间的慢性吸入染毒及大动物急

性吸入染毒。②缺点：设备要求高，消耗受试

物量很大，操温匕较复杂，费时费工，易于污

染操作室环境。

第七章外源化学物致突变作用

一、名词解释

1,突变(mutation):遗传结构本身的变化及引起的变异称为突变，是一种可遗传的变

异，分为自发突变(spontaneousmutation)和诱发突变(inducedmutation)。

2.致突变作用或诱变作用(mutagenesis):外来因素引起细胞核中的遗传物质发生改

变的能力，而且此种改变可随同细胞分裂过程而传递。

3.致突变物(mutagen):能够引起突变的物质。

4.基因突变(genemutation):基因中DNA序列的变化，因基因突变限制在一特定的

部位，也称为点突变（pointmutation）。DNA中发生碱基对的缺失、增添或改变而

引起基因结构的改变。

5、染色体畸变（chromosomeabeiratioii）:指染色体的结构改变，是遗传物质大的

改变，一般可用光学显微镜检查细胞有丝分裂中期的染色体来发现。

6.S9混合液：经多氯联苯处理后制备的肝匀浆，再经9000匕离心分离所得上清液，加

上适的缓冲液和辅助因子。主要含有混合功能氧化酶（MFO）,是国内常规应用于体

外致突变试验的代谢活化系统。

7、遗传负荷Seneticload）:指一种物种的群体中每个个体所携带的可遗传给下一

代的有害基因的平均水平。

8、遗传毒性（genetictoxicity）：指对基因组的损害能力，包括对基因组毒

性作用引起的致突变性及其他各种不同效应。

二、简答题

1.简述遗传学损伤（致突变作用）的类型及其后果：

答：

①（1）基因突变，包括碱基置换（转换、颠换）、移码突变（插入或缺失）和大段损

为。

②碱基置换后果：

③错义突变：突变后引起氮基酸序列改变；

④无义突变：突变成终止密码子，使肽链合成提前终止；

同义突变：突变后不引起氮基酸序列改变。

B.移码突变的后果：较易形成致死性突变。

（2）染色体畸变，包括染色单体型畸变、染色体型畸变。

A.染色体结构异常的类型：①缺失（末端缺失、中间缺失）：②重复；③倒位（臂内倒

位、臂间倒位）；④易位。

B.后果：产生稳定的畸变或不稳定的畸变。

（3）染色体数目改变（基因组突变）。

后果：对于人类，多倍体大多不能存活。

2.简述化学毒物引起突变的分子机制：

不以DNA为比

答：化学毒物引起突变的分子机制，如下

表：

直接以DNA为靶

对细胞分裂过程影响（纺锤体抑制，秋水仙碱）

碱层烧化（常见烷化剂）

平面大分子嵌入（叫淀染料）对DNA合成酶系统影响

碱基类似物取代（5」臭脱氧尿喀嚏）对修聂功蜕的影响

碱基的化学结构改变或破坏（亚硝酸盐和自由基）

二聚体的形成（环丁烷喀咤二聚体,TT）

DNA加合物形成（共价结合）

DNA-蛋白质交联物（共价结合，核蛋白）

3•简述生殖细胞突变和体细胞突变的后果：

（1）答：突变的后果取决于化学毒物所作用的靶细胞。

（2）生殖细胞：①致死性突变（显性致死：杂合子就引起胚胎死亡；隐性致死：需纯

合子或半合子才引起胚胎死亡）；②非致死性突变（显性遗传：杂合子就出现疾

病；隐性遗传：纯合子或半合子才出现疾病）。

体细胞：①癌变（体细胞突变是细胞癌变的重要基础）；②致畸胎；③其他不良后果。

简述化学致突变作用的模式以及常见的DNA损伤修复机制：

答：（1）化学致突变作用的模式为损伤.修复.突变。只有修复功能饱和或能力不

足时才会引起突变，修复成功，损伤不发生，修复失败，发生突变。

（2）常见修复机制：

①I.直接修复：依赖光聚合陶•的光复活以及依赖烷基转移陶•的“适应性”反应。

②II.切除修复：

核甘酸切除修复：DNA内切酶、DNA聚合酶、DNA连接酶，是所有生物体内最

常见的修复机制。

碱基切除修复：DNA糖基酶、AP内切酶、聚合酶、连接酶。

III.错配修复：识别并除去错配的碱基对。

IV.双链断裂修复。

V.交联修复。

遗传毒理学试验的主要遗传学终点有哪些：

答：基因突变、染色体畸变、染色体组畸变和DNA原始损伤。

简述遗传毒理学试验成组应用的原则：

(1)答：成组试脸原则：

(2)一组可靠的试验系统应包括每一类型的遗传学终点。

(3)通常的实验材料有病毒、细菌、真菌、培养的哺乳动物、植物、昆虫记哺乳动

物等。包括进化程度不同的物种，至少应包括真核和原核两个系统。

(4)体内试验和体外试验配合。

简述Ames试验、微核试验的基本原理：

答：(1)Ames试验，又称为细菌回复突变实

验，是利用突变体的测试菌株，观察受试动物

能否纠正或补偿突变体携带的突变改变，判断

其致突变性。

(2J微核试验，是观察受试动物能否产生微核

的送验，主要可检出DNA断裂剂和非整倍体

诱变剂。

第八章外源化学物致癌作用

一、名词解释

L化学致癌物(chemicalcarcinogen):是指具有化学致癌作用的化学物质。大多数是

亲电子活性产物。

2.化学致癌作用(chemicalcarcinogenesis):是指化学物质引起或诱导正常细胞发生

恶性转化并发展成为肿瘤的过程。

3、直接致癌物(directcarcinogens):本身直接具有致癌作用，在体内不需要经过代

谢活化即可致癌。

4.间接致癌物(indirectcarcinogens):本身并不直接致癌，必须在体内经代谢转化，其

所形成的代谢产物才具致癌作用。

5.终致癌物（ultimatecarcinogen）:近致癌物进一步代谢活化生成的产物。

6、促长剂：本身无致癌性，在给以遗传毒性致癌物之后再给以促长剂可增

强致癌作用，也可促进“自发性”转化细胞发展成癌。

7、微核：是由于外界损害因素使染色体发生断裂，细胞进入下一次分裂

时，染色体不能随有丝分裂进入子细胞，而导致染色体丢失或断裂，从而

形成一个或数个小核。

二、问答题

L简述化学致癌的三个

过程及主要特征：促长阶段进展阶段

引发阶段

1、不可逆性1、可逆性1、不可逆性

2、存在自发引发作用2、致突变物需要持续、反2、伴随生长和侵袭性增

3、引发作用必须发生在促复暴露加，出现核型异常

长作用之前3、促长细胞群的存在取决3、在早期，已改变的细胞

4、引发的“干细胞”在形于促长剂的持续时间对环境因子敏感

态学上无法识别4、内源促长剂可起“自发”4、可以观察到良、恶性肿

5、需经细胞分裂“固定突促长作用瘤

变”5、对衰老、饮食、激素因5、进展剂使已促长细胞进

6、对外源和其他化学物敏子敏感入此期

感6、剂量-反应关系显示有

7、剂量-反应关系良好，可测闷值和最大作用

但没有可测定的最大反7、以能否有效扩大引发细

应胞群来确定促长剂的相

8、引发剂的强度经一定的对强度

促长阶段后发生癌前病

变来定量

2.简述化学致癌物的分类。

答：根据化学致癌物引起癌变的机制和模式分类：（1）遗传毒性致癌物：⑵表观遗传毒

性致癌物；（3）未分类：二恶烷、美舍毗伦等。（4）IARC对化学致癌物的分类：组1,对

人类是致癌物。对人类致癌性证据充分者属于本组。组2又分两组：组2A,对人类很

可能是致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分;组2B,对人类

是可能致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分。组3,现

有的证据不能对人类致癌性进行分类。组4,人类可能非致癌物。

①3.简述啮齿类动物致癌试验在动物选接「动物数量、剂量选择“观察期F艮及观察指

标选择的特点(化学致癌试验的要点)：

②答：(1)动物选择：

③物种和品系：可选用两种啮齿类动物，如大、小鼠。在选择物种和品系时，应考虑

自发肿瘤率；

④性别：雌雄各半；

年龄：使用刚断乳的动物，以保证有足够长的染毒和发生癌症的时间，而且幼年动物

解毒酶及免疫系统尚未完善，对致癌作用比较敏感。

(2)动物数量：每组雌雄至少50只，共10()只

①(3)剂量选择：一般设3个染毒剂量组和1个对照组。

②高剂量：发生肿瘤剂量组，最大耐受剂量MTD;

中剂量：阈剂量组，高剂量1/2或1/3(按等比级数下推)；

低剂量：无作用剂量组，中剂量的1/2或1/3

(4)试验期限与染毒时间：原则上试验期限要

求长期或终身。一般情况下小鼠最少1.5年，

大鼠2年

第九章发育毒性与致畸作用

一、名词解释

1.畸形(malformation):指出生前因素引起发育生物体的严重的解剖学上形态结构

的缺陷(异常)。

2.畸胎(terate):具有畸形的胚胎或胎仔。

3.致畸性(teratogenicity)和致畸作用(teratogeniceffect):均指在妊娠期(出生前)

接触外源性理化因素引起后代结构畸形的特性或作用。(致畸作用所表现的形态结构

异常，在出生后立即可被发现)

4、致畸物或致畸原(teratogen):凡在一定剂量下，能通过母体对胚胎或胎儿正常发

育过程造成干扰，使子代出生后具有畸形的化学物。

5.胚胎毒性(embryotoxicity):通常是指外源性因素造成的孕体着床前后直到器官形

成期结束的所有的毒性。表现为：胚胎期染毒而出现畸胎、生长迟缓、着床数减少和

吸收胎，也偶有晚死胎。

6.发育毒理学(developmentaltoxicology):研究出生前暴露于环境有害因子导致的

异常发育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等。

7、发育毒性(developmentaltoxicity):出生前后接触有害因素、子代个体发育为成

体之前诱发的任何有害影响。

8、致畸作用敏感期：器官形成期的胚胎对致畸物最为敏感，一般称为危险期

(criticalperiod)或致畸敏感期。

9、致畸指数：致畸指数=母体LD50/胎体最小致畸作用剂量。

二、简答题

1.发育毒性有哪些主要表现：

答：发育毒性的主要表现有：

(1)发育生物体死亡：受精卵未发育即死亡或胚泡未着床即死亡，或着床后发育到某

一阶段死亡。

(2)生长改变：生长迟缓，胎儿生长发育指标低于正常对照均值2个标准差。

(3)结构异常：胎儿形态结构异常，即畸开久

(4)功能缺陷：生理、生化、免疫、行为、智力等方面的异常。

2.试述发育各阶段每作用特点(主要表现)：

答：(1)着床前期：一般认为，此时很少发生特异的致畸效应，易发生胚泡死亡，称为

着床前丢失。

(2)器官形成期：着床后孕体即进入器官形成期，直到硬腭闭合。发育毒性的表现以

结构畸形最为突出，也可以有胚胎死亡和生长迟缓。该期是发生结构畸形的关键期,

也称致畸敏感期C

(3)胎儿期：胎儿期外源化学物的不良作用主要表现为生长迟缓、特异的功能障碍、

经胎盘致癌和偶见死胎。

(4)围生期：和出生后的发育期围生期是一生中对致癌物最敏感的时期。研究较多的

是发育免疫毒性、神经行为发育异常和儿童期肿瘤。

3.简述发育毒性作用的特点：

答：致畸作用敏感期是器官发生期、剂量反应关系复杂、典型致畸作用的剂量■反应曲

线的斜率比较大、发育毒性尤其是致畸作用存在明显的物种差异。

4•简述传统致畸试验要点：

①答：传统常规致畸试验是评定外源化学物是否具有致畸作用的标准方法，动物

首选大鼠（