CN116157391B 包含egfr抑制剂的药物组合物及其制备方法 （上海海雁医药科技有限公司）

2023.03.17PCT/CN2021/1299462021.11.11WO2022/100641ZH2022.05.19WO2017016463A1,2017.02.02WO2019218958A1,2019.11.21包含EGFR抑制剂的药物组合物及其制备方法1基)5(5氟4(1甲基1H吡唑4基)嘧啶2基氨基)4甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸2填充剂组分，占药物组合物重量的80%至90%；其中所述填充剂组分基1H吡唑4基)嘧啶2基氨基)4甲氧基苯基)丙烯酰胺马来3基1H吡唑4基)嘧啶2基氨基)4甲氧基苯基)丙烯酰胺马来16.权利要求14任一项所述的药物组合物或权利要求510任一项所述的单位剂型的4和5[0003]目前市面上已有多种针对T790M突变的第三代EGFR抑制剂。也有多篇文献报道了哌啶1基)5(5氟4(1甲基1H吡唑4基)嘧啶2基氨基)4甲氧基苯基)丙烯酰含N(2(4(二甲基氨基)哌啶1基)5(5氟4(1甲基1H吡唑4基)嘧啶2基氨[0006]填充剂组分，占药物组合物重量的约75％至约92其中所述的填充剂组分选自酸钠。6及其混合物。在一些优选实施方案中，所述的纤维素乳糖复合物是纤维素乳糖复合物cellactose80。在一些优选实施方案中，所述的填充剂组分为纤维素乳糖复合物的填充剂组分A和填充剂组分B的重量之和占药物组合物重量的约75％至约92其中：填充剂组分A，占药物组合物重量的约35％至约55填充剂组分B，占药物组合物重量的约75％至约92b)崩解剂组分，占药物组合物重量的约1％至约8和c)润滑药物组合物重量的约80％至约90b)崩解剂组分，占药物组合物重量的约1％至约5和些实施方案中，药物组合物含有粘合剂组分，粘合剂组分占药物组合物重量的约1％至约7组分占药物组合物重量的约3％至约8％或更少，例如3％至约7％、3％至约6％或3％至约述的崩解剂组分为交联聚维酮PVPPX[0022]本发明中，乳糖可以选自适用药学领域的可市购的乳糖，包括Flowlac100、粉(又称改性淀粉)可以选自适用药学领域的可市购的预胶化淀粉，包括Starch1500、PC10。硅化微晶纤维素可以选自适用药学领域的可市购的硅化微晶纤维素，包括SMCC50、8SMCC90。甘露醇可以选自适用药学领域的可市购的甘露醇，包括甘露醇300DC、甘露醇聚维酮K30、聚维酮K90。聚乙二醇可以选自适用药学领域的可市购的聚乙二醇，包括(5氟4(1甲基1H吡唑4基)嘧啶2基氨基)4甲氧基苯基)丙烯酰胺的摩尔比为9氨基)4甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸盐以本发明的药物组合物重量的约0.01％至约20%药物组合物重量的约1％至约15％。在一些实施方案中，活性成分占药物组合物重量的约实施方案中，该单位剂型或药物组合物中可以包括约1mg至约100mg，约5mg至约80mg，约组合物或单位剂型中包含约61mg至约75mg基)嘧啶2基氨基)4甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸盐；约408mg至约772mg的纤维素乳糖678mg或约772mg的纤维素乳糖复合物(4甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸盐；约408mg的纤维素乳糖复合物(如纤维素乳糖复合物4甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸盐；约490mg的纤维素乳糖复合物(如纤维素乳糖复合物4甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸盐；约584mg的纤维素乳糖复合物(如纤维素乳糖复合物4甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸盐；约631mg的纤维素乳糖复合物(如纤维素乳糖复合物约7.5mg的滑石粉和约15mg的硬脂酸4甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸盐；约678mg的纤维素乳糖复合物(如纤维素乳糖复合物4甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸盐；约772mg的纤维素乳糖复合物(如纤维素乳糖复合物(4(二甲基氨基)哌啶1基)5(5氟4(1甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸盐的直接混合制剂并且不需要使活性成分与水接触。当需要使4甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸盐在制剂或组合物中所产生的杂质减少到最少，这类非水啶1基)5(5氟4(1甲基1H吡唑4基)嘧啶2基氨基)4甲氧基苯基)丙烯酰胺啶1基)5(5氟4(1甲基1H吡唑4基)嘧啶2基氨基)4甲氧基苯基)丙烯酰胺提供填充有所述混合物的胶囊剂。提供填充有所述混合物的胶囊剂。衣及其应用方法是本领域已知的，包括在Remington′sPharmaceuti选的崩解剂组分、润滑剂组分所提出的重量百分数是各组分占最终药物组合物的百分数，[0068]本文提出的材料方法和实例意欲是说明性的而非意欲限制本发明的范围[0070]图1为晶型C_1的X射线粉末衍射(XRPD)图谱(使用Cu_Kα辐射，横坐标为角度2θ[0083]活性成分N(2(4(二甲基氨基)哌啶1基)5(5氟4(1甲基1H吡唑4基)嘧啶一2基氨基)4甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸盐或其多晶型物C1可参考基)5(5氟4(1甲基1H吡唑4基)嘧啶2基氨基)4甲氧基苯基)丙烯酰胺(5.50g，11.1mmol)溶于乙醇(16.5mL)中，升温至70℃,搅拌下加入马来酸(1.55g，[0101]DF16的制备：将晶型C_1和滑石粉过筛混合均匀。加入除硬脂酸镁以外的所有辅[0114]使用湿法制粒的方法制备含有晶型C_1的下列片剂处方WF1至WF4，各片剂组成于目筛后备用。称量处方量的原辅料(硬脂酸镁除外)，30目筛过5遍后，于混合机中混合目筛后备用。称量处方量的原辅料(硬脂酸镁除外)，30目筛过5遍后，于混合机中混合目筛后备用。称量处方量的原辅料(硬脂酸镁除外)，30目筛过5遍后，于混合机中混合目筛后备用。称量处方量的原辅料(硬脂酸镁除外)，30目筛过5遍后，于混合机中混合[0122]使用干法制粒的方法制备含有晶型C_1的下列片剂处方DF18，片剂组成于表6所[0127]使用粉末直接混合压片的方法制备含有晶型C_1的下列片剂处方D1，片剂组成于[0131]制备例2_4中表1至表6的片剂处方和对比例1的D1片剂处方在压制1000片后的片[0138]将制备的DF12至DF14处方片剂分别放置于40℃/75％RH、60℃,于一定时间点取0.010.26RSD,%00.00591.97.0100.42.2100.91.31