肿瘤免疫治疗相关不良事件的流行病学特征、发生机制和防治策略

肿瘤免疫治疗相关不良事件的流行病学特征、发生机制和防治策略【摘要】免疫治疗通过增强自身的免疫系统以攻击癌细胞，已成为肿瘤治疗领域的里程碑。然而，随着免疫治疗的广泛应用，免疫相关不良事件（irAEs）的发生率显著升高。irAEs可累及皮肤、心脏、消化系统、内分泌系统等多个器官和系统，严重时可危及生命，显著影响患者生活质量和预后。通常对于轻中度的irAEs，停药即可缓解症状，糖皮质激素仍是重度irAEs一线治疗药物，而抗TNF-α药物对激素难治性病例有效。尽管目前研究揭示了遗传因素、肠道菌群及细胞因子水平与irAEs风险的关联性，但其精确预测和诊断仍面临挑战。本文将系统综述irAEs流行病学特征、潜在机制、预测和治疗进展，以期为临床实践提供参考。【关键词】免疫治疗；免疫检查点抑制剂；免疫相关不良事件；流行病学免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitor,ICI）通过调节免疫检查点，彻底改变了癌症的治疗格局。免疫检查点如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4，CTLA-4）、PD-1及其主要配体PD-L1，是人体免疫系统的关键调节因子，它们维持免疫反应的平衡，防止免疫系统过度激活导致的自身免疫反应[1]。肿瘤通过激活免疫检查点抑制机体免疫功能，从而逃避免疫监视和清除。ICI阻断这些靶点，恢复免疫系统抗肿瘤免疫活性，逆转肿瘤的免疫逃逸。然而，这一过程中活化的T细胞也可能攻击正常组织，引发自身免疫炎症反应，导致一系列ICI治疗相关的不良事件[2]。免疫相关不良事件（immune-relatedadverseevents，irAEs）是患者接受免疫治疗药物治疗后出现的一系列与传统化疗和放疗等治疗手段不同的不良反应。irAEs一般在免疫治疗后的2~16周发生，可以影响患者的任何器官系统，表现为皮疹、关节炎、内分泌病、肠病和肺炎等自身免疫性疾病[3,4]。然而有研究发现，在ICI开始使用后的几天到治疗结束后一年内，都会发生irAEs[5]。目前尚无有效预测irAEs的发生和严重程度手段，糖皮质激素仍然是治疗irAEs的首选药物。本文将系统综述irAEs流行病学特征、潜在机制、预测和治疗进展，以期为临床实践提供参考。一、irAEs流行病学特征伊匹木单抗（ipilimumab）是首个获批的靶向CTLA-4的ICI药物。随后，纳武利尤单抗（nivolumab）与阿替利珠单抗（atezolizumab）等PD-1/PD-L1抑制剂迅速发展，成为恶性肿瘤治疗的新武器。然而，ICI药物引发的irAEs严重影响患者生存质量。irAEs的发生率取决于药物种类与剂量。具体而言，PD-1/PD-L1抑制剂的irAEs发生率相对较低，PD-1抑制剂纳武利尤单抗单药治疗的irAEs发生率为38%~96%，其中3级以上的irAEs发生率为7%~48%[6,7]。在单药PD-L1抑制剂阿替利珠单抗治疗尿路上皮癌和肺癌中的irAEs发生率为57%~64%，3级以上的irAEs发生率为15%~16%[8,9]。与抗PD-1/PD-L1的治疗相比，CTLA-4抑制剂的不良反应发生率更高。CTLA-4抑制剂伊匹木单抗单药治疗的irAEs发生率为56%~98.8%，3级以上的irAEs发生率为21%~56.7%[10,11]。此外，CTLA-4抑制剂的不良反应与剂量相关，当伊匹木单抗给药剂量从3mg/kg增至10mg/kg时，irAEs从64%增加到79%[12]，而PD-1/PD-L1抑制剂的药物相关不良反应与剂量无明显关联[7]。irAEs可以影响任何器官与系统，常见的为皮肤毒性、胃肠道毒性、肝脏毒性等。不同ICI药物引发的常见irAEs有所不同，一项系统评价显示，伊匹木单抗最常见的irAEs是皮肤毒性、胃肠道和肾脏毒性，纳武利尤单抗则以内分泌毒性为主，而阿替利珠单抗常导致甲状腺功能减退[13]。另一项系统评价指出，PD-1抑制剂常见不良事件为肺炎、甲状腺功能减退、关节痛和白癜风等，而CTLA-4抑制剂常见结肠炎、垂体炎和皮疹[14]。此外，不同肿瘤的irAEs发生率也有所不同，黑色素瘤患者的胃肠道和皮肤毒性发生率较高，而非小细胞肺癌患者则更易发生肺炎[15]。二、irAEs发生的机制免疫检查点维持机体正常的免疫耐受，阻断免疫检查点会造成机体免疫耐受失衡，导致大量自身免疫反应。irAEs与身体自身免疫系统功能的变化紧密相连。在细胞层面，适应性免疫细胞和先天性免疫细胞都可以通过自我识别错误或免疫反应失控导致正常组织器官造成损伤。在免疫系统水平上，ICI治疗导致各类促炎细胞因子的增加和相关信号通路的激活从而形成促炎环境。在机体水平上，各类环境因素（如肠道菌群）也会影响机体的适应性和先天性免疫反应。这些多层次的相互作用揭示了irAEs复杂的病理生理机制，强调了在ICI治疗中对这些因素进行综合管理的重要性。1.自身反应性T细胞：免疫系统的平衡通过免疫激活与免疫耐受之间的精细调控来维持。在正常的免疫激活过程中，抗原呈递细胞（antigenpresentingcell，APC）通过其表面的主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex，MHC）分子展示抗原，形成MHC-抗原复合物，这些复合物迁移至APC表面，激活T细胞受体（Tcellreceptor，TCR），产生活化信号，T细胞识别并结合MHC-抗原复合物，同时产生共刺激信号，在双信号刺激下，T细胞迅速增殖分化消灭抗原。调节性T细胞（regulatoryTcells，Treg）通过表达并激活免疫检查点，下调共刺激信号，维持外周器官和组织中的T细胞免疫耐受。ICI通过抑制免疫检查点分子以防止肿瘤细胞的免疫逃逸，但这一机制也破坏了外周T细胞的耐受性，导致毒性T细胞的快速扩增，既增强了抗肿瘤免疫反应，也可能引起过度的炎症反应和自身免疫。因此，那些高度依赖外周T细胞耐受性来维持免疫平衡的器官，如皮肤和结肠，更常见且更早出现皮疹、结肠炎等不良事件[16,17]。抗原表位扩展是T细胞过度激活导致irAEs的另一种机制。T细胞介导的肿瘤免疫杀伤会释放大量新抗原及肿瘤相关抗原，这些抗原部分表达于人体正常组织细胞中或与正常组织抗原具有相似性，APC细胞识别这些抗原并引发更加广泛的T细胞增殖，这些多样化T细胞不仅可以攻击肿瘤细胞，还可以攻击正常组织，从而导致irAEs[18,19]。例如黑色素瘤接受ICI治疗后常见irAEs为白癜风，这是因为肿瘤细胞同时破坏了黑色素瘤细胞与正常黑色素细胞，导致皮肤缺乏黑色素[20]。这种肿瘤与正常组织的交叉识别称为抗原表位扩展假说。2.自身反应性B细胞与自身抗体：B细胞在机体免疫反应中扮演着关键角色，它们既能直接通过产生抗体参与免疫反应，也能间接通过与APC结合来发挥作用。有研究发现，接受ICI治疗后的肾细胞癌CD21loB细胞的比例增加[21]。另一项研究发现，接受ICI治疗后的心肌炎患者血清中检测到多种自身抗体[22]。这些研究证实ICI除了引起T细胞过度活化以外，还会引起B细胞的过度活化与自身抗体的产生，这些因素直接或间接地促进irAEs的发生。除此以外，一些irAEs出现与自身免疫性疾病中相似的自身抗体。例如，ICI相关重症肌无力中的抗乙酰胆碱受体抗体，并且既往存在重症肌无力的患者在接受ICI治疗后更有可能出现重症肌无力恶化[23]。此外，由于B细胞本身表达PD-1和PD-L1受体，B细胞也以不依赖T细胞的方式被ICI直接激活，所以需要进一步的研究来全面阐明B细胞在irAEs发病机制中的作用。这些研究对于理解ICI治疗的复杂性以及开发新的治疗策略具有重要意义。3.细胞因子：细胞因子作为免疫系统的通讯工具，在许多生物反应中发挥关键作用并塑造免疫反应[24]。细胞因子反映了免疫环境整体的变化，包括抗炎细胞因子（如IL-10、TGF-β）、促炎先天免疫细胞因子（如IL-1、IL-6）和促炎适应性免疫细胞因子（如IFN-γ、IL-17）。ICI的治疗会导致促炎的细胞因子水平的增加。研究表明，接受PD-1治疗后IL-17明显增加，并与免疫相关的心功能不全有关[25]。尽管细胞因子的多样性以及irAEs的复杂性给临床治疗反应的评估带来了挑战，但部分研究表明特定的irAEs可能与特定细胞因子的变化相关。例如，皮肤毒性与IL-6和IL-10水平的升高有关，炎性关节炎与IL-6和TNF-α水平的升高相关，而甲状腺毒性则与IL-1β、IL-2和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactor，GM-CSF）水平的升高以及IL-8、粒细胞集落刺激因子（granulocytecolonystimulatingfactor，G-CSF）和单核细胞趋化蛋白（monocytechemoattractantprotein，MCP）-1水平的降低有关[26-28]。这些发现为理解irAEs的发病机制提供了重要线索，有助于开发预测和治疗irAEs的新策略。4.微生物：机体与外部环境相通的器官富含共生微生物，例如肠道菌群，这些微生物在调节免疫系统的功能和影响这些器官特异性自身免疫性疾病的易感性方面发挥着重要作用[29,30]。研究发现肠道微生物与irAEs的发生率存在关联，在接受CTLA-4和PD-1联合免疫检查点阻断治疗的患者中，出现高级别irAEs患者肠道中的拟杆菌属（P=0.009）和巴氏肠杆菌属（P=0.009）的丰度显著升高[31]。此外，肠道菌群的组成与ICI治疗后的预后密切相关。一项系统评价发现，与良好预后相关的肠道菌群包括普拉梭菌、副血链球菌、粪拟杆菌和普雷沃氏菌，而与不良预后相关的菌群则包括毛螺菌和卵形拟杆菌[32]。尽管目前对于哪些具体微生物群落对减轻患者不良事件以及治疗效果有益尚无一致结论，但多样化以及足够比例的保护性微生物对ICI的治疗以及相关不良反应的治疗均有积极结果。有研究表明，粪便微生物移植不仅能克服黑色素瘤患者对PD-1抑制剂的耐药性，还能改善类固醇难治性ICI相关结肠炎[33,34]。这些发现强调了肠道微生物在免疫治疗反应中的重要性，并为开发新的治疗策略提供了潜在的途径。三、预测irAEs高危患者严重的irAEs影响患者的生活质量，因此早期预测irAEs的发生十分必要。尽管目前缺乏高灵敏度和特异度的生物标志物，但已有研究指出患者某些基线特征可能与irAEs的高发风险相关。特别是具有自身免疫性疾病史的患者，由于其免疫稳态已遭破坏，在接受ICI治疗时可能面临更高的irAEs风险。有研究对102例接受ICI治疗的潜在炎症性肠病（inflammatoryboweldisease，IBD）患者进行的回顾性多中心分析发现，41%的患者发生胃肠道不良事件，无IBD病史患者的发生率为11%[35]。然而，自身免疫性疾病与irAEs间的关联还存在争议。有研究表明，ICI在患有自身免疫性疾病的非小细胞肺癌中是安全可耐受的，只有少数患者的自身免疫性疾病出现恶化[36]。因此，对于症状较轻或处于静息期的自身免疫性疾病患者，是否可以考虑使用ICI治疗仍需更多、更高级别的证据。患者的遗传背景与irAEs的发生可能有相关性。人类白细胞抗原（humanleukocyteantigen，HLA）的种系遗传特征如DRB1共享表位等位基因是类风湿性关节炎发展的已知危险因素，且与ICI相关的关节炎有关[37]。HLA-DR4等位基因与ICI诱导的1型糖尿病相关[38]。此外，细胞因子IL-17与接受新辅助伊匹木单抗治疗的黑色素瘤患者3级结肠炎的发生相关[39]。与男性相比，女性发生严重（3级或更高）不良事件的风险高34%[40]。严重irAEs对患者生活质量的负面影响不容忽视，因此早期预测其发生至关重要。虽然目前生物标志物的灵敏度和特异度尚待提高，但已有研究揭示了自身免疫性疾病史、特定遗传背景等基线特征与irAEs高风险的关联。未来需要更多高质量研究来进一步明确这些关联，并探索更多有效的预测指标。四、irAEs目前的治疗手段糖皮质激素在肿瘤患者的全流程管理中发挥着重要作用，不仅可用于缓解癌症相关的疼痛，减轻脑转移患者的水肿，而且能治疗或预防药物的过敏反应，以及替代肾上腺功能，因此仍然是irAEs的一线治疗药物[41,42]。尽管如此，糖皮质激素的使用仍存在争议。有研究发现，在ICI治疗初期给予类固醇治疗可能会导致总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）降低[43]。一项Meta分析显示，对于接受类固醇进行支持性治疗的患者，死亡风险增加，而用于缓解irAEs的类固醇似乎并未对OS产生负面影响[44]。因此，需要进一步的大规模临床试验来探究类固醇对ICI疗效的影响。对于类固醇激素难治性irAEs，则需要使用二线疗法，主要为免疫抑制剂吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、他克莫司等。免疫球蛋白注射与血浆置换主要用于神经系统与血液系统不良事件的二线治疗手段。单克隆抗体英夫利西单抗用于治疗严重、难治的ICI相关结肠炎或炎症性关节炎。然而，有研究表明，与单独接受类固醇的患者相比，接受类固醇加二线免疫抑制剂的患者具有更高的死亡和进展风险，接受类固醇加抗TNF-α药物（如英夫利昔单抗）的患者进展或死亡风险并不高[45]。因此，对于irAEs可能需要器官特异性的治疗方法。总之，irAEs发生可能存在多种机制，需要更精细化的分类和防治策略。五、展望免疫治疗在近年来飞速发展，重塑了肿瘤治疗的格局。然而，免疫治疗伴随的irAEs严重影响患者的生存质量。不同种类ICI的irAEs发生率不同，单药CTLA-4抑制剂irAEs的发生率高于PD-1/PD-L1抑制剂，免疫联合治疗的irAEs发生率高于单药治疗。目前发现的irAEs的机制主要为T细胞与B细胞过度激活，自身抗体的产生和细胞因子及下游信号通路激活导致的免疫耐受失衡，微生物在irAEs的发生中也扮演着重要角色。虽然重症irAEs的发生率不高，但它们仍然对患者的生命安全构成了重大威胁。因此通过相关生物标志物早期预测及诊断irAEs，及时采取有效的治疗措施，对患者的生活质量和预后具有重要意义。目前，irAEs领域仍面临诸多挑战，例如机制和生物标志物不明确，如何早期识别irAEs，以及如何为irAEs开发更精细的个体化药物治疗。相信随着免疫治疗相关研究的进一步深入，以上问题能够逐渐得到解决，从而使更多的患者能够从免疫治疗中获益。参考文献[1]RimassaL,FinnRS,SangroB.Combinationimmunotherapyforhepatocellularcarcinoma[J].JHepatol,2023,79(2):506-515.DOI:10.1016/j.jhep.2023.03.003.[2]SullivanRJ,WeberJS.Immune-relatedtoxicitiesofcheckpointinhibitors:mechanismsandmitigationstrategies[J].NatRevDrugDiscov,2022,21(7):495-508.DOI:10.1038/s41573-021-00259-5.[3]SunY,ZhangZ,JiaK,etal.Autoimmune-relatedadverseeventsinducedbyimmunecheckpointinhibitors[J].CurrOpinImmunol,2025,94:102556.DOI:10.1016/j.coi.2025.102556.[4]AdashekJJ,MoranJA,LeDT,etal.Lessonslearnedfromadecadeofimmunecheckpointinhibition:thegood,thebad,andtheugly[J].CancerMetastasisRev,2025,44(2):43.DOI:10.1007/s10555-025-10260-8.[5]WeberJS,HodiFS,WolchokJD,etal.Safetyprofileofnivolumabmonotherapy:apooledanalysisofpatientswithadvancedmelanoma[J].JClinOncol,2017,35(7):785-792.DOI:10.1200/JCO.2015.66.1389.[6]El-KhoueiryAB,SangroB,YauT,etal.Nivolumabinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma(CheckMate040):anopen-label,non-comparative,phase1/2doseescalationandexpansiontrial[J].Lancet,2017,389(10088):2492-2502.DOI:10.1016/S0140-6736(17)31046-2.[7]AllafME,KimSE,MasterV,etal.Perioperativenivolumabversusobservationinpatientswithrenalcellcarcinomaundergoingnephrectomy(PROSPERECOG-ACRINEA8143):anopen-label,randomised,phase3study[J].LancetOncol,2024,25(8):1038-1052.DOI:10.1016/S1470-2045(24)00211-0.[8]LeeSM,SchulzC,PrabhashK,etal.First-lineatezolizumabmonotherapyversussingle-agentchemotherapyinpatientswithnon-small-celllungcancerineligiblefortreatmentwithaplatinum-containingregimen(IPSOS):aphase3,global,multicentre,open-label,randomisedcontrolledstudy[J].Lancet,2023,402(10400):451-463.DOI:10.1016/S0140-6736(23)00774-2.[9]GalskyMD,ArijaJÁA,BamiasA,etal.Atezolizumabwithorwithoutchemotherapyinmetastaticurothelialcancer(IMvigor130):amulticentre,randomised,placebo-controlledphase3trial[J].Lancet,2020,395(10236):1547-1557.DOI:10.1016/S0140-6736(20)30230-0.[10]HodiFS,O’DaySJ,McDermottDF,etal.Improvedsurvivalwithipilimumabinpatientswithmetastaticmelanoma[J].NEnglJMed,2010,363(8):711-723.DOI:10.1056/NEJMoa1003466.[11]AamdalE,JacobsenKD,StraumeO,etal.Ipilimumabinareal-worldpopulation:aprospectivePhaseⅣtrialwithlong-termfollow-up[J].IntJCancer,2022,150(1):100-111.DOI:10.1002/ijc.33768.[12]AsciertoPA,DelVecchioM,MackiewiczA,etal.Overallsurvivalat5yearsoffollow-upinaphaseⅢtrialcomparingipilimumab10mg/kgwith3mg/kginpatientswithadvancedmelanoma[J].JImmunotherCancer,2020,8(1):e000391.DOI:10.1136/jitc-2019-000391.[13]LeeE,JangJY,YangJ.Uncommonadverseeventsofimmunecheckpointinhibitorsinsmallcelllungcancer:asystematicreviewofcasereports[J].Cancers,2024,16(10):1896.DOI:10.3390/cancers16101896.[14]LiuC,LiM,LiuX,etal.EvaluatingtheefficacyandsafetyofdifferentneoadjuvantimmunotherapycombinationsinlocallyadvancedHNSCC:asystematicreviewandmeta-analysis[J].FrontImmunol,2024,15:1467306.DOI:10.3389/fimmu.2024.1467306.[15]AmorosoV,GalloF,AlbertiA,etal.Immune-relatedadverseeventsaspotentialsurrogatesofimmunecheckpointinhibitors'efficacy:asystematicreviewandmeta-analysisofrandomizedstudies[J].ESMOOpen,2023,8(2):100787.DOI:10.1016/j.esmoop.2023.100787.[16]AbeH,EndoK,KurodaH,etal.Immunecheckpointinhibitor-associatedcolitisinunresectablehepatocellularcarcinoma:twocasesofearlyonsetaftertreatmentwithdurvalumabplustremelimumab[J].ClinJGastroenterol,2024,17(2):307-310.DOI:10.1007/s12328-023-01901-y.[17]KimballK,EladV,HamadEJ,etal.Adult-onsetT-cellacutelymphoblasticlymphoma-leukemiapresentingwithpetechialrash:acasereport[J].Cureus,2024,16(8):e67744.DOI:10.7759/cureus.67744.[18]KogaH,TsutsumiM,TeyeK,etal.Epitopespreadinginimmunecheckpointinhibitor-associatedbullouspemphigoid[J].JAMADermatol,2025,161(5):557-559.DOI:10.1001/jamadermatol.2024.6665.[19]YangY,YuQ,ZhangH,etal.Restoringtumorantigenicityactivatesthe“bystander”Tcellimmunecycle[J].JControlRelease,2025,380:256-268.DOI:10.1016/j.jconrel.2025.01.094.[20]LoJA,KawakuboM,JunejaVR,etal.Epitopespreadingtowardwild-typemelanocyte-lineageantigensrescuessuboptimalimmunecheckpointblockaderesponses[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